子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展

劉俐伶 譚衛(wèi)紅 趙晶

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥;免疫失調(diào);免疫細(xì)胞;細(xì)胞因子

中圖分類號(hào)：R711.71?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.016

子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴的良性婦科疾病，涉及子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)在子宮內(nèi)膜外不同部位的生長，卵巢、輸卵管、膀胱、乙狀結(jié)腸和子宮肌層（即子宮腺肌癥）是最常見的發(fā)病部位[1]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病原因目前尚不明確，但專家們已達(dá)成共識(shí)：認(rèn)為其病理生理基礎(chǔ)是多因素的，而且子宮內(nèi)膜異位癥確實(shí)會(huì)對(duì)全身產(chǎn)生影響，這種影響會(huì)隨著與靶器官的距離而發(fā)生變化。目前，許多研究人員致力于將自身免疫性疾病與子宮內(nèi)膜異位癥聯(lián)系起來，因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥符合自身免疫性疾病的大多數(shù)分類標(biāo)準(zhǔn)，包括多克隆B細(xì)胞激活、T細(xì)胞和B細(xì)胞功能異常、細(xì)胞凋亡增加、組織損傷和多器官受累。免疫應(yīng)答的異常紊亂在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。免疫細(xì)胞包括先天免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、DC細(xì)胞和NK細(xì)胞）和獲得性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞）。異位和在位的子宮內(nèi)膜之間由子宮內(nèi)膜組織、激素和先天（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DC細(xì)胞和NK細(xì)胞）以及適應(yīng)性（T和B細(xì)胞）免疫細(xì)胞所組成的微環(huán)境顯著不同[2]，現(xiàn)總結(jié)免疫細(xì)胞與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的最新研究進(jìn)展。

1 先天免疫細(xì)胞

1.1 NK細(xì)胞

NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，可以在不事先致敏的情況下殺死惡性腫瘤或感染的細(xì)胞。這種殺傷機(jī)制既包括干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生，這是一種調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）功能的分子，也涉及細(xì)胞毒性顆粒成分（如穿孔素）的釋放。子宮內(nèi)膜中包含的免疫細(xì)胞主要有子宮自然殺傷（uNK）細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，其中占主導(dǎo)地位的是uNK細(xì)胞，uNK細(xì)胞在月經(jīng)周期的增殖期數(shù)量減少，而在排卵后增多[3～4]。uNK細(xì)胞是正常人子宮內(nèi)膜中的主要白細(xì)胞。活化的uNK細(xì)胞可產(chǎn)生促血管生成因子：如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素2（ANG2）等，這些因子可促進(jìn)螺旋動(dòng)脈重構(gòu)并分泌細(xì)胞因子：粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、集落刺激因子1（CSF-1））、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白血病抑制因子（LIF）、白介素-2（IL-2）、CXC基序趨化因子配體12（CXCL12）， 并促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲[5～6]。國外學(xué)者報(bào)道，患有或不患有子宮內(nèi)膜異位癥的婦女，其細(xì)胞毒性CD16+uNK細(xì)胞數(shù)量較大和/或NKp46+CD56+細(xì)胞數(shù)量較高，可能更易罹患由炎性環(huán)境引起的不育癥， 后者主要發(fā)生在植入過程中或蛻膜化之后[7]。此研究可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥還具有炎癥表現(xiàn)。然而，沒有進(jìn)一步的證據(jù)明確定義uNK在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用。新的研究證實(shí)周圍血NK（pNK）細(xì)胞具有細(xì)胞毒性表型，并且pNK細(xì)胞表面標(biāo)記物的分析顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中抑制受體域和免疫受體酪氨酸基激活基序（ITAM）殺傷免疫球蛋白樣受體（KIR）的表達(dá)升高[8]。例如，最為人所知的CD158a是一種抑制性KIR，與未患子宮內(nèi)膜異位癥的女性相比，其在女性子宮內(nèi)膜異位癥患者中顯著上調(diào)。對(duì)于腹腔NK細(xì)胞，在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液（PF）中發(fā)現(xiàn)了幾種低水平的趨化因子，提示NK細(xì)胞活性的改變[9]。例如，CXCL12是一種NK細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)劑，在子宮內(nèi)膜異位癥患者的PF和異位內(nèi)膜中顯著升高，這表明NK細(xì)胞可能會(huì)招募到腹膜腔內(nèi)。與此同時(shí)，與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜異位癥婦女的PF已被證明具有更高水平的Fas配體（FasL）。此外，輕度子宮內(nèi)膜異位癥婦女腹膜NK細(xì)胞表達(dá)與FasL結(jié)合的CD95水平顯著升高[10]。子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β1均降低NK細(xì)胞殺傷活性[11]。此外，有學(xué)者報(bào)道，內(nèi)源性和外源性IL-2激活的NK細(xì)胞都能夠追蹤、遷移和浸潤子宮內(nèi)膜異位癥病變[12]。上述研究表明，NK細(xì)胞表面各種激活和抑制受體在子宮內(nèi)膜異位癥病灶、腹腔和外周血中異常表達(dá)。雖然NK細(xì)胞趨化因子的增加和NK細(xì)胞死亡的增加可能會(huì)相互影響，但從總數(shù)上看，子宮內(nèi)膜異位癥中NK細(xì)胞殺傷活性的降低在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。

1.2 樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）

DC細(xì)胞是一種抗原提呈細(xì)胞，通過抗原提呈給幼稚T細(xì)胞，在激活獲得性免疫中起著至關(guān)重要的作用。未成熟的DC細(xì)胞在健康婦女PF中不存在，而在子宮內(nèi)膜異位癥患者的病變及周圍腹膜中可見[13]。子宮內(nèi)膜異位癥患者PF中表達(dá)甘露糖受體的BDCA1+髓系樹突狀細(xì)胞能夠吞噬死亡的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（ESC）碎片。因此，這些可能有助于通過分泌IL-6和IL-1β來觀察到患者的炎癥狀態(tài)[14]。一項(xiàng)研究顯示，浸潤的樹突狀細(xì)胞在小鼠子宮內(nèi)膜異位癥病變中起主導(dǎo)作用，并且在病變血管周圍占優(yōu)勢(shì)[15]。此外，進(jìn)一步過繼轉(zhuǎn)移小鼠骨髓來源的樹突狀細(xì)胞可促進(jìn)病變生長和血管化[16]。但有一些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果是不一致的。有學(xué)者報(bào)道了DC的耗竭導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病變的生長，而另外的學(xué)者則提出了相反的觀點(diǎn)，即DC的耗竭減弱了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[17～18]。由于在缺乏體內(nèi)關(guān)于DC功能的文獻(xiàn)，在體外的結(jié)果也不一致，因此需要進(jìn)一步研究DC是促進(jìn)還是抑制病變的形成，并明確其具體機(jī)制。

1.3 中性粒細(xì)胞

目前針對(duì)中性粒細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的表型和功能的研究較少。一項(xiàng)研究評(píng)估了67名子宮內(nèi)膜異位癥患者和16名健康對(duì)照婦女PF中的中性粒細(xì)胞多肽1、2和3，并將其與腹膜白細(xì)胞亞群（中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）進(jìn)行比較，該研究表明子宮內(nèi)膜異位癥與腹膜中性粒細(xì)胞濃度升高有關(guān)[19]。這可能是子宮內(nèi)膜異位癥患者血漿和PF中存在的強(qiáng)中性粒細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)劑（如IL-8）濃度升高的結(jié)果。有學(xué)者評(píng)估并描述了子宮內(nèi)膜異位癥患者PF中Nets（中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外陷阱）的存在，該研究表明，Nets可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)雜的病理生理過程[20]。另有研究表明雌激素在乳腺退化期支持中性粒細(xì)胞浸潤和中性粒細(xì)胞的介導(dǎo)有利于腫瘤微環(huán)境的建立，為中性粒細(xì)胞與激素的協(xié)同作用開辟了一個(gè)新的思路。

2 獲得性免疫細(xì)胞

2.1 T淋巴細(xì)胞

T細(xì)胞是一種不同的淋巴細(xì)胞群體，有學(xué)者分析了子宮內(nèi)膜異位病變和外周血中CD4+ T淋巴細(xì)胞、Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的比例，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，T淋巴細(xì)胞的分布發(fā)生了改變[21]。 Tregs通常通過轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達(dá)來識(shí)別，Tregs分泌促進(jìn)免疫耐受狀態(tài)的免疫抑制性細(xì)胞因子，與健康對(duì)照組的異位子宮內(nèi)膜相比，異位子宮內(nèi)膜中FoxP3+細(xì)胞的含量更高[22]。有研究表明FoxP3+細(xì)胞和FoxP3mRNA在異位子宮內(nèi)膜中最多。另一項(xiàng)研究則相反，狒狒動(dòng)物模型誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥其子宮內(nèi)膜中FoxP3+細(xì)胞和FoxP3 mRNA均減少[23～24]。此外，其他研究揭示了免疫耐受（Th2/Treg）環(huán)境的建立，這種環(huán)境與子宮內(nèi)膜異位癥反復(fù)妊娠丟失和先兆子癇相關(guān)的炎性Th1/Th17免疫反應(yīng)密切相關(guān)[25]。

2.2 B淋巴細(xì)胞

一項(xiàng)meta分析揭示了B淋巴細(xì)胞和抗體在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用。在22篇研究中，14個(gè)研究證實(shí)B細(xì)胞數(shù)量增加和/或激活，7個(gè)研究發(fā)現(xiàn)沒有差別，2個(gè)研究報(bào)告B細(xì)胞數(shù)量減少。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了B淋巴細(xì)胞的增加和自身抗體的過度產(chǎn)生，但它們?cè)诩膊“l(fā)展中的作用仍不清楚[26]。除了產(chǎn)生抗體，B淋巴細(xì)胞還產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-6、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-17，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的持續(xù)存在[27]。

3 小結(jié)

免疫細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程中起著重要作用，了解子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制有助于開發(fā)更有效和更安全的藥物，以便抑制疾病發(fā)展，減輕疼痛或不孕癥。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-05-04 修回日期：2021-07-16）

（編輯：梁明佩）