曲妥珠單抗致女性乳腺癌患者心臟毒性風(fēng)險Meta分析*

魏 華，張永俊，鄭詠池，藕順龍，顏曉燕，蔣 倩△

（1.四川省都江堰市人民醫(yī)院，四川 成都 611830；2.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500；3.四川省腫瘤醫(yī)院·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041）

乳腺癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤首位［1］，預(yù)計到2035年，我國乳腺癌的發(fā)病例數(shù)將超25萬例，較2012年增加34.4%［2－3］。20%～30%乳腺癌患者的人表皮生長因子受體2（HER2）呈過表達（簡稱HER2陽性乳腺癌），其侵襲性強，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，化學(xué)治療（簡稱化療）緩解期短，預(yù)后生存期差［4］。曲妥珠單抗為HER2陽性乳腺癌的一線治療藥物，含曲妥珠單抗的治療方案可顯著延緩疾病的進展時間，延長無疾病生存時間及總生存時間［5－6］，但長期用藥可能會導(dǎo)致遠期心臟毒性，以無癥狀性左室射血分數(shù)（LVEF）降低、心動過速、胸痛及充血性心力衰竭（CHF）等為主要臨床表現(xiàn)的心臟毒性事件在臨床常見［7］。目前，受納入研究的局限性和隨訪時間［5－6］、年齡的限制［8］，可能無法對曲妥珠單抗誘導(dǎo)心臟毒性事件的結(jié)果作全面、明確地判定，證據(jù)適用性不足。本研究中系統(tǒng)評價了曲妥珠單抗上市20年來的心臟毒性事件風(fēng)險?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：隨機對照試驗（RCT）、隊列研究、病例－對照研究；HER2陽性乳腺癌；年齡不限；干預(yù)措施為試驗組患者予曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合其他常規(guī)治療，對照組患者除不采用曲妥珠單抗治療外，其他方案與試驗組相同；結(jié)局指標(biāo)為心臟毒性事件的發(fā)生率及風(fēng)險，LVEF下降的發(fā)生率及風(fēng)險，心力衰竭（簡稱心衰）的發(fā)生率及風(fēng)險。

排除標(biāo)準：曲妥珠單抗使用療程不同；缺乏對照措施；不能提取相關(guān)心臟毒性事件的結(jié)局數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表文獻；無法獲取全文；非中、英文文獻；如遇同一研究發(fā)布多次隨訪結(jié)果，保留最新隨訪結(jié)果。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，Web of Science，CBM及臨床試驗注冊平臺數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，以及美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議摘要中相關(guān)的RCT和觀察性研究，檢索時間自建庫起至2020年2月，并于統(tǒng)計前再次補充檢索。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索，中文檢索詞為“曲妥珠單抗”“赫賽汀”（主題詞）及“乳腺癌”“乳腺腫瘤”（自 由 詞），英文檢索詞為“Breast Neoplasms”“Trastuzumab”（主題詞）及“Breast Cancer”“Breast Tumor”“Herceptin”“clinical trial”“random”“cohort studies”“case－control studies”（自由詞）。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧則通過討論或咨詢第三方協(xié)助解決。閱讀文題和摘要初篩文獻，排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步下載并閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如文題、作者、雜志、國家等；②研究對象的基線特征，如樣本量、患者年齡、干預(yù)措施、研究設(shè)計、隨訪時間、基線LVEF、無癥狀LVEF下降的定義等；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，如總心臟事件發(fā)生數(shù)量、LVEF下降的人數(shù)、心衰的發(fā)生人數(shù)等。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者獨立進行偏倚風(fēng)險評價。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險評價工具評價納入RCT的偏倚風(fēng)險，采用紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）評價納入觀察性研究的偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用STATA 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行Meta分析。心臟毒性事件以相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，若研究結(jié)局事件為稀有數(shù)據(jù)，以比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各估計值以點估計和95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α＝0.1），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性影響后采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析，或只進行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分別對曲妥珠單抗聯(lián)合不同治療方案，每3周給藥1次和隨訪時間在5年及5年以上的患者進行亞組分析。采用倒漏斗圖和Egger檢驗判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初篩共檢索到相關(guān)文獻33 898篇，最終納入文獻27篇，包括17項RCT，10項隊列研究，分別有19 137例和78 198例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。表1中。A為多柔比星，C為環(huán)磷酰胺，（non）－H為（非）曲妥珠單抗，D為多西他賽，T為紫杉醇，F(xiàn)為氟尿嘧啶，E為表阿霉素，C為環(huán)磷酰胺，E為鹽酸表柔比星，L為拉帕替尼，V為長春瑞濱，Neo CT為新輔助化療；4→2為負荷劑量4 mg/kg，以后每周2 mg/kg。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 The flow chart of literature screening

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入RCT偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表2 納入RCT偏倚風(fēng)險評價結(jié)果Tab.2 Bias risk assessment in the included RCTs

2.3 Meta分析結(jié)果

總心臟事件風(fēng)險：納入17項RCT［9－25］，10項隊列研 究［26－35］。其 中，17項RCT［9－25］共19 137例 患 者 的Meta分析結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療患者總心臟事件的發(fā)生率為10.3%［95%CI（7.7%，12.9%）］，曲妥珠單抗組較對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險顯著增加［RR＝1.92，95%CI（1.40，2.64），P＜0.01］。10項隊列研究［26－35］共78 198例患者的Meta分析結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療患者總心臟事件的發(fā)生率為13.6%［95%CI（7.6%，19.6%）］，曲妥珠單抗組較對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險顯著增加［RR＝2.45，95%CI（1.81，3.32），P＜0.01］。詳見圖2。

圖2 曲妥珠單抗組與對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險的Meta分析森林圖Fig.2 Meta－analysis forest plot：Comparison of the overall risk of cardiac events between the trastuzumab group and the control group

LVEF下降風(fēng)險：納入14項RCT［10－13，15－21，23－25］共17 171例患者。Meta分析結(jié)果顯示，10 958例接受曲妥珠單抗治療患者LVEF下降總發(fā)生率為8.4%［95%CI（5.9%，10.9%）］，曲妥珠單抗組較對照組LVEF下降發(fā)生風(fēng)險顯著增加［RR＝1.66，95%CI（1.24，2.24），P＜0.01］。詳見圖3。

圖3 曲妥珠單抗組與對照組LVEF下降發(fā)生風(fēng)險的Meta分析森林圖Fig.3 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of LVEF reduction between the trastuzumab group and the control group

CHF風(fēng)險：納入15項RCT［9－12，15－25］共18 972例患者。12 036例接受曲妥珠單抗治療患者CHF的總發(fā)生率為1.5%［95%CI（1.2%，1.8%）］，固定 效應(yīng)模型Peto法Meta分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組較對照組CHF發(fā)生風(fēng)險顯著增加［OR＝2.05，95%CI（1.63，2.59），P＜0.01］。詳見圖4。

圖4 曲妥珠單抗組與對照組CHF發(fā)生風(fēng)險的Meta分析森林圖Fig.4 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of CHF between the trastuzumab group and the control group

Ⅲ級或Ⅳ級嚴重CHF風(fēng)險：納入6項RCT［9，15，19，21，24－25］共11 769例患者。固定效應(yīng)模型Peto法Meta分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組較對照組Ⅲ級或Ⅳ級嚴重CHF發(fā) 生風(fēng)險顯著增加［OR＝3.52，95%CI（2.35，5.26），P＜0.01］。詳見圖5。

圖5 曲妥珠單抗組與對照組Ⅲ級或Ⅳ級嚴重CHF發(fā)生風(fēng)險的Meta分析森林圖Fig.5 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of gradeⅢorⅣsevere CHF between the trastuzumab group and the control group

亞組分析：LVEF下降亞組分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物化療、每周給藥1次及隨訪時間≥5年的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。CHF亞組分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物化療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合蒽環(huán)類藥物L(fēng)VEF下降和CHF發(fā)生風(fēng)險比較的亞組分析Tab.3 Subgroup analysis：Comparison of the risk of LVEF reduction and CHF between the trastuzumab group and the control group combined with anthracycline

2.5 敏感性分析

采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型進行敏感性分析，結(jié)果兩者的效應(yīng)量相差不大，提示本研究結(jié)果穩(wěn)健性良好。詳見表4。

表4 隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計算結(jié)果比較Tab.4 Comparison of calculation results between the random－effects model and the fixed－effects model

2.6 發(fā)表偏倚

基于LVEF下降和CHF進行的發(fā)表偏倚評價倒漏斗圖結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)分布基本對稱，Egger檢驗結(jié)果提示，發(fā)表偏倚不存在顯著性（P＝0.999 5，0.104 0）。詳見圖6。

3 討論

1項接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療患者的回顧性分析中，癥狀性心衰的發(fā)生率約為9%［36］。BRIA等［37］的Meta分析結(jié)果表明，接受曲妥珠單抗治療1年的患者發(fā)生Ⅲ級或Ⅳ級CHF的風(fēng)險均顯著增加，絕對差值（AD）為1.61%（P＜0.000 01）；無癥狀LVEF下降的風(fēng)險也顯著增加，AD為7.20%（P＜0.000 01）。但該研究可能受限于RCT的嚴格納入、排除標(biāo)準和隨訪時間等，證據(jù)的適用性可能不足。隊列、病例對照等觀察性研究是更接近真實世界的臨床實踐，是不良反應(yīng)重要的證據(jù)來源。LEUNG等［8］的Meta分析結(jié)果表明，中位年齡67.5歲患者的CHF和CHF/心衰/心肌病的總發(fā)生率在2項RCT和5項隊列研究中分別為6.4%（4.1%，9.4%）和16.4%（16.19%，16.61%），同樣該研究受到年齡的限制，可能無法作全面評價。

本研究中分別納入17項RCT和10項隊列研究共97 335例早期和晚期乳腺癌患者，含曲妥珠單抗治療患者的總心臟事件發(fā)生率分別為10.3%和13.6%；LVEF下降和CHF的發(fā)生率分別為8.4%和1.5%。與對照組比較，曲妥珠單抗顯著增加了患者總心臟事件、LVEF下降、CHF發(fā)生風(fēng)險。本研究中納入了真實世界研究數(shù)據(jù)，量化了曲妥珠單抗用于早期新輔助和晚期患者的心臟風(fēng)險，其結(jié)果與之前報道的臨床試驗基本一致，但與JOENSUU等［12］報道結(jié)果相反，而該研究納入患者數(shù)量有限。BUZDAR等［13］的隨機前瞻性研究報道了曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物在新輔助化療環(huán)境中的聯(lián)合使用情況，未報道CHF事件，LVFE無癥狀下降的發(fā)生率與未接受曲妥珠單抗治療的對應(yīng)者相當(dāng)。值得注意的是，該試驗中曲妥珠單抗的暴露時間為24周。針對心臟毒性發(fā)生的中位時間仍無明確報道，本研究結(jié)果表明，CHF在治療后數(shù)年內(nèi)仍存在較高風(fēng)險。

本研究中存在的局限性：1）對于心臟毒性的判定標(biāo)準不一，LVEF的基線及其下降水平的標(biāo)準各異，如美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分類評估CHF為主觀判定，其結(jié)果可能存在潛在偏倚；2）總心臟毒性發(fā)生風(fēng)險合成結(jié)果異質(zhì)性較大，可能源于臨床異質(zhì)性；3）該Meta分析基于研究水平進行，患者水平的危險因素等混雜因素?zé)o法被評估；4）真實世界數(shù)據(jù)資料的LVEF下降和CHF報告有限，不足以評估長期心臟毒性，可能需長時間的隨訪及更多真實世界研究數(shù)據(jù)來進一步補充曲妥珠單抗的心臟毒性。

A.LVEF下降風(fēng)險 B.CHF發(fā)生風(fēng)險圖6 發(fā)生偏倚評價倒漏斗圖A.Risk of LVEF reduction B.Risk of CHFFig.6 Inverted funnel plot of bias assessment

綜上所述，曲妥珠單抗可顯著增加HER2陽性乳腺癌患者LVEF下降和CHF的發(fā)生風(fēng)險，建議患者特別是高危人群在使用曲妥珠單抗治療的數(shù)年內(nèi)定期監(jiān)測心臟病學(xué)相關(guān)指標(biāo)。