幻肢痛發(fā)生機制及臨床治療*

薛梅梅 雷 靜 尤浩軍

（延安大學(xué)感覺與運動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安 716000）

幻肢痛 (phantom limb pain) 也被稱為肢幻覺痛，是截肢后最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響病人術(shù)后殘肢功能及康復(fù)?；弥醋钤缬煞▏饪栖娽t(yī)Ambrose Pare提出，是指因外傷或疾病等病因截除相關(guān)肢體后，病人時常主觀感知到已經(jīng)被截除的肢體仍然存在（具體表現(xiàn)為仍能感覺到所截除肢體的形狀、位置及相應(yīng)的冷、熱和觸感，甚至還可以自主嘗試活動并支配其活動），且伴隨不同性質(zhì)和程度的疼痛[1]。幻肢痛在截肢后的發(fā)生率為50%～80%，通常發(fā)生在截肢后的1月或1年之內(nèi)，且多發(fā)生在殘肢的遠(yuǎn)端[2]。其疼痛性質(zhì)通常表現(xiàn)為絞榨樣痛、刀割樣痛或鉆孔樣痛等，屬于慢性神經(jīng)病理性疼痛[3]。另外，幻肢痛不僅發(fā)生于四肢，身體其他部位的切除也可誘發(fā)幻肢痛，例如乳房、牙、舌等[4]。目前，幻肢痛發(fā)病機制尚不清楚，外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心理因素等均發(fā)揮著重要作用[5]。針對幻肢痛的治療，目前以傳統(tǒng)的手術(shù)和藥物療法為主。隨著科技的進(jìn)步，鏡像及虛擬現(xiàn)實 (virtual reality, VR) 技術(shù)等新型治療手段也被用于幻肢痛治療。本文將對幻肢痛的發(fā)生機制及治療進(jìn)行綜述，以期為臨床有針對性地治療幻肢痛提供參考資料。

一、幻肢痛發(fā)病機制

外周機制是病人在截肢后，其受損的周圍神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生一系列異常的解剖和功能變化，包括殘端神經(jīng)瘤體產(chǎn)生、損傷部位異常的傷害性神經(jīng)信號傳入、脊髓背根節(jié)神經(jīng)元及交感神經(jīng)異常放電等。上述周圍神經(jīng)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)與神經(jīng)功能的異常變化可直接誘發(fā)幻肢痛[2,4]。一方面，神經(jīng)纖維損傷后所釋放的致痛物質(zhì)，如P物質(zhì)、組胺、神經(jīng)生長因子和緩激肽等，可直接刺激外周傷害性感受器，導(dǎo)致神經(jīng)沖動頻率顯著增強，誘發(fā)幻肢痛。而鑒于大腦對截肢之前的各種感覺（包括疼痛）保留有記憶，上述記憶可能導(dǎo)致截肢后的殘存外周神經(jīng)所發(fā)放的感覺信號被大腦識別成損傷前的原位感覺，并據(jù)此認(rèn)為失去的肢體依舊存在[6]。另一方面，截肢后殘端神經(jīng)瘤的異常放電也會持續(xù)刺激脊髓背根節(jié)神經(jīng)元，誘導(dǎo)神經(jīng)元去極化，引發(fā)幻肢痛[2,4]。而交感神經(jīng)的異常放電，會導(dǎo)致去甲腎上腺素分泌增加，提高殘端神經(jīng)瘤的電活動水平[2,4]。中樞機制包括脊髓機制、高位中樞機制、心理機制。

1.脊髓機制

脊髓作為初級中樞，在接收外周傷害性傳入信息的同時，會對傳入信息給予初步處理和整合。幻肢痛的脊髓機制主要有外周神經(jīng)損傷后的脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)敏化、突觸重塑及脊髓中樞的去抑制作用減弱等。研究表明，截肢病人行脊髓麻醉可以讓脊髓局部神經(jīng)抑制作用減弱，從而使未出現(xiàn)幻肢痛的病人出現(xiàn)類似幻肢痛癥狀[4]。

另外，幻肢痛的發(fā)生與脊髓解剖學(xué)的改變也有關(guān)系；截肢后的脊髓背角淺層（Laminae II層）中與感受傷害性刺激的神經(jīng)元所形成的突觸數(shù)量減少，而外周神經(jīng)損傷等傷害性傳入信息會導(dǎo)致進(jìn)入脊髓背角III層和IV層的A類纖維發(fā)出回返側(cè)枝進(jìn)入到脊髓背角II層，并與其余的神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，這將導(dǎo)致脊髓背角感受傷害性沖動的神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)敏化，進(jìn)而加重傷害性反應(yīng)[4,5]。

2.高位中樞機制

（1）大腦皮質(zhì)功能重組理論：大腦皮質(zhì)功能重組是目前普遍被接受的幻肢痛高位中樞病理生理機制之一。該理論認(rèn)為大腦某一部位感覺皮質(zhì)區(qū)發(fā)生功能損傷后，鄰近的感覺皮質(zhì)區(qū)能最大限度地代償受損皮質(zhì)區(qū)功能，產(chǎn)生功能重組[2,7]。磁共振成像技術(shù)研究顯示給予臂叢麻醉后，上肢截肢且伴幻肢痛的病人出現(xiàn)大腦中的面與手的代表區(qū)分界線出現(xiàn)明顯移位，疼痛明顯得到緩解[8]。大腦皮質(zhì)的重組程度和幻肢痛的疼痛程度及病程時間緊密相關(guān)；功能重組程度和范圍越大，幻肢痛愈嚴(yán)重[2,4]。另有學(xué)者認(rèn)為，截肢后因為病人的感覺傳入缺失而引起大腦最大限度的皮質(zhì)重組，而持續(xù)性的傷害性信息傳入則會促使大腦皮質(zhì)出現(xiàn)重組[9]。

此外，截除上肢的病人經(jīng)常會出現(xiàn)一種典型的癥狀：即當(dāng)自己或他人觸碰到殘肢或身體的其他部位時，會同時引起幻肢上的觸摸感，就像是被截除的手受到了觸摸。這種雙重感覺既可以發(fā)生在幻肢，也會發(fā)生在殘肢，也被稱為牽涉性幻肢感。有研究認(rèn)為，這種牽涉感覺主要與截肢后大腦軀體感覺皮層的適應(yīng)性重組有關(guān)[10]。

（2）丘腦調(diào)控：丘腦被認(rèn)為是感知嗅覺之外的各種感覺的高位中樞部位。對于痛覺而言，脊髓接受各種外周傷害性信息的傳入，然后將信息上傳至丘腦，經(jīng)丘腦換元后，進(jìn)一步向不同的大腦皮質(zhì)區(qū)域投射。外周傷害性刺激能興奮丘腦中的板內(nèi)核群、中央下核及腹內(nèi)/外側(cè)核等核團(tuán)，還能抑制某些核團(tuán)（如丘腦網(wǎng)狀核）神經(jīng)元的興奮。截肢后，由于在丘腦中代表被截肢區(qū)域的核團(tuán)（如丘腦腹后核）的功能依舊存在，因此刺激這部分核團(tuán)可能會發(fā)生幻肢感覺，包括誘發(fā)幻肢痛[11]。

（3）神經(jīng)可塑性理論：很多證據(jù)表明，截除單側(cè)肢體或傳入神經(jīng)阻滯后會改變軀體感覺及運動皮層的結(jié)構(gòu)和功能，這種改變包括神經(jīng)可塑性的改變。該理論認(rèn)為因各種傷害性刺激，如創(chuàng)傷或者疾病等引起的中樞神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在細(xì)胞及分子水平的可塑性變化，會促進(jìn)大腦皮質(zhì)功能重組，進(jìn)而形成幻肢痛[6]。

（4）機體圖式理論：任何肢體在大腦皮質(zhì)區(qū)都有各自的代表區(qū)域，且始終處于動態(tài)變化之中。即使身體出現(xiàn)截肢等結(jié)構(gòu)上的變化，由于大腦皮質(zhì)功能代表區(qū)仍存在，故大腦仍能感覺到被截除肢體的虛擬存在[6]。

（5）本體感覺記憶假說：基于本體感覺傳入理論，有學(xué)者認(rèn)為截肢病人可能會保留和記憶截肢前最后階段的軀體和四肢本體感覺傳入信息。截肢前，病人因軀體感覺系統(tǒng)的信號對要被截肢的肢體位置存在記憶。因此，截肢后病人所能感知的肢體活動位置實際上應(yīng)是術(shù)前肢體位置，而不是真正存在的位置[12]。

3.心理機制

幻肢痛可能也與病人的心理因素及過去的生活經(jīng)驗有關(guān)。截肢作為一種不可逆的嚴(yán)重身體創(chuàng)傷，給病人帶來了沉重的精神壓力，而其勞動能力的喪失會進(jìn)一步加重個人、家庭及社會負(fù)擔(dān)。病人不僅承受了巨大的身心創(chuàng)傷，而且還可能受到術(shù)后多種并發(fā)癥的困擾和煎熬，這些因素共同影響著病人的日常生活。有研究顯示，20%～60%的截肢病人會表現(xiàn)出抑郁的臨床癥狀，而抑郁也會加劇疼痛的嚴(yán)重程度。其次，當(dāng)病人缺乏應(yīng)對截肢后所面臨各種問題的策略或?qū)μ弁慈菀桩a(chǎn)生恐懼時，也會促使病人產(chǎn)生恐懼不安等情緒，誘發(fā)幻肢痛[5]。目前，尚不完全清楚是幻肢痛誘發(fā)心理改變，還是心理改變誘發(fā)幻肢痛。有研究認(rèn)為，幻肢痛可能是多種機制共同參與的結(jié)果[13]。

二、幻肢痛神經(jīng)系統(tǒng)可塑性變化

幻肢痛神經(jīng)系統(tǒng)可塑性變化包括解剖結(jié)構(gòu)和功能上的改變，也包括生理和代謝水平層面上的改變。

1.神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變

前已述及，應(yīng)激狀態(tài)下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位（尤其是大腦）的結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生可塑性改變[14]。這種可塑性變化在大腦皮質(zhì)運動區(qū)表現(xiàn)尤為凸顯[9]。截肢病人的肢體功能缺失可直接或間接影響相關(guān)腦區(qū)，導(dǎo)致肢體解剖結(jié)構(gòu)與功能的完全或不完全重組，可能是引起幻肢痛的原因之一。MRI結(jié)合彌散張量成像(diffusion tensor image, DTI)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，病人截肢后大腦初級感覺及初級運動區(qū)的活性顯著增強，然而聯(lián)系大腦雙側(cè)感覺運動區(qū)的皮質(zhì)厚度和白質(zhì)纖維束的完整性卻減低，且這種減低趨勢會隨著截肢時間的延長而愈發(fā)明顯，表明截肢后的灰質(zhì)和白質(zhì)均能發(fā)生結(jié)構(gòu)可塑性變化[15]。

2.神經(jīng)結(jié)構(gòu)的代謝水平改變

從神經(jīng)代謝角度，有研究者探索了丘腦和第二軀體感覺區(qū)(secondary somatosensory cortex, SII)在截肢后的可塑性變化，發(fā)現(xiàn)上述區(qū)域是截肢后高位中樞神經(jīng)重塑的重要腦區(qū)，也是引發(fā)殘肢或者幻肢異常感覺的基礎(chǔ)神經(jīng)結(jié)構(gòu)[16]。截肢后主要引起對側(cè)丘腦與SII腦區(qū)的膽堿與N-乙酰天冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid, NAA)濃度下降。另外，外周神經(jīng)損傷后，丘腦膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物肌醇(inositol, InS)濃度升高及神經(jīng)元標(biāo)志物NAA濃度降低；InS濃度升高和NAA濃度降低均與神經(jīng)病理性疼痛的強度有關(guān)[17]。其次，神經(jīng)截斷后還會引起γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)水平降低；GABA濃度降低，導(dǎo)致興奮性突觸之間的連接被激活，進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)突觸重塑。神經(jīng)截斷后還會使膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase, ChAT)濃度降低，乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的合成受到抑制，影響中樞膽堿能系統(tǒng)代謝，GABA的濃度會進(jìn)一步降低，這一現(xiàn)象有可能促進(jìn)幻肢痛[18,19]。

三、幻肢痛治療

由于目前對幻肢痛的發(fā)生機制尚未完全清楚，因此幻肢痛還未得到長期且有效的治療。臨床主要以藥物和手術(shù)治療為主，以及一些物理療法和心理治療等，大部分的治療方案均基于目前對神經(jīng)病理性疼痛的有限理解和認(rèn)知。

1.藥物治療

幻肢痛的藥物治療至今未尋得一個較好的、一勞永逸的藥物，多以阿片類鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥及抗驚厥藥等為主。單獨使用藥效并不理想，常需聯(lián)合使用。

（1）阿片類鎮(zhèn)痛藥：此類藥物產(chǎn)生作用的機制在于它們可以作用于脊髓、延髓、中腦和丘腦等痛覺感知和調(diào)控區(qū)的阿片受體，借此提高機體的痛閾，降低疼痛感知。有研究證實，嗎啡對幻肢痛病人有效[20,21]。但也有研究顯示這類藥物不能用于治療幻肢痛[22]。鑒于嗎啡具有不良反應(yīng)大、耐受性差、且成癮等缺點，故此類藥物不適合長期使用。

（2）抗抑郁藥：此類藥物鎮(zhèn)痛的機制是通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)對各種單胺類物質(zhì)的攝取，常常被用于治療幻肢痛的藥物有阿米替林、米那普倫（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）[23]、度洛西汀和文拉法辛（5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。

（3）抗驚厥藥：通過抑制感覺與運動神經(jīng)元的過度異常放電來緩解或治療幻肢痛。以卡馬西平、普瑞巴林、加巴噴丁、苯妥英鈉和酰胺唑嗪等藥物為主[24,25]。

（4）鈉通道神經(jīng)阻斷劑：其作用機制主要是阻斷神經(jīng)動作電位傳導(dǎo)，使神經(jīng)元所接受支配區(qū)域的感覺傳入暫時消失。通常以局部麻醉鎮(zhèn)痛藥物為主（如利多卡因和羅哌卡因等），對于鎮(zhèn)痛具有較好的療效。Battista 等[26]研究顯示下肢截肢后，0.5%羅哌卡因用于病人外周神經(jīng)阻滯可以較好地緩解截肢后引起的幻肢痛。另外，對于鈉通道的阻滯效果，氨溴索大約是利多卡因的40倍，且與表達(dá)傷害性信息的Nav1.8受體有較高的親和力，通過阻礙表達(dá)致痛因子與Nav1.8受體的結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[27]。研究結(jié)果證明，使用氨溴索乳劑可以有效達(dá)到鎮(zhèn)痛治療目的，較其他口服/注射藥物而言，該藥物更容易被病人接受。

除了以上藥物外，也有研究顯示給病人使用鼻噴降鈣素可以治療幻肢痛[28]。臨床使用肉毒素來緩解疼痛，目前其鎮(zhèn)痛機制尚未清楚，這可能與肉毒素抑制疼痛遞質(zhì)的釋放且降低傷害感受性受體的活性有關(guān)[29]。有資料顯示，抗心律失常的美西律對幻肢痛也有一定治療效果[30]。

2.手術(shù)及介入治療

臨床上對于有幻肢痛病人，若發(fā)現(xiàn)殘端下肢有明顯病變可行下肢瘢痕神經(jīng)組織瘤的切除，切除殘端的下肢神經(jīng)瘤并通過修整等外科手術(shù)來緩解疼痛。另外，對截肢斷端處及殘端的痛性瘤和神經(jīng)組織瘤注射無水乙醇或射頻熱凝毀損亦有效[31]。但上述兩種手術(shù)治療方法均可能存在手術(shù)創(chuàng)傷大、操作較復(fù)雜、復(fù)發(fā)率相對較高、并發(fā)癥多等不良問題，應(yīng)在實施手術(shù)時嚴(yán)格把握。還可使用神經(jīng)阻滯的治療方法，例如對于患有下肢痛癥的病人可以同時行腰交感神經(jīng)節(jié)阻滯。脊髓電刺激、深部腦刺激以及運動區(qū)電刺激等多種神經(jīng)介入療法亦可以達(dá)到有效減輕幻肢痛的目的。也有研究發(fā)現(xiàn)脊髓后根入髓區(qū)毀損術(shù)對幻肢痛具有療效，不僅能消除疼痛，也能去除幻肢感覺[32]。

3.行為心理治療

鏡像視覺治療也被稱為鏡像視覺反饋，屬于一種行為心理治療法，由Ramachandran等[33]最早提出，被用于幻肢痛治療。該療法主要是將病人的健側(cè)和患側(cè)兩個肢體分別同時置于鏡子的兩側(cè)，活動健側(cè)的肢體，讓病人能夠在鏡中清楚地看到健側(cè)肢體活動的影像，利用健側(cè)視錯覺“誘導(dǎo)”大腦活動使其認(rèn)為這是患側(cè)在進(jìn)行相同的運動，病人通過一種視覺上的想象使其感覺所看到的是患側(cè)和健側(cè)在一起進(jìn)行同樣的肢體動作，這種動作可以使患肢對應(yīng)的大腦皮質(zhì)區(qū)發(fā)生功能重塑[34]。該方法的機制可能是借助中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高度可塑性和大腦視覺信息反饋的高度有效性，通過視覺激活大腦中的鏡像神經(jīng)元、易化運動神經(jīng)通路和減輕習(xí)得性廢用(learned non-use)來促進(jìn)殘存肢體的功能康復(fù)。該方法具有簡單有效，安全易操作和低成本等優(yōu)點，但也存在一定局限性，要求病人必須是單側(cè)肢體截肢且有一定的認(rèn)知能力去執(zhí)行口令。該療法同時也是一種行為心理治療法，與病人的心理因素密切相關(guān)。

除此之外，安慰劑、催眠療法以及假肢的使用也都會對幻肢痛有一定治療效果。

4.其他療法

中醫(yī)治療：近年來針刺治療幻肢痛顯示出其獨特的優(yōu)勢[35]。截肢后經(jīng)脈損傷，導(dǎo)致身體氣血運行不暢，淤阻不通而痛?；弥床∪顺１憩F(xiàn)為氣弱貧血，脈道血流不暢及筋肉失養(yǎng)，并常伴心情低落和郁郁寡歡等消極情緒。針刺主要是通過治療經(jīng)脈，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)，通經(jīng)鎮(zhèn)痛之作用。除了針刺，還可通過中藥按摩推拿等方法來緩解幻肢痛。

電痙攣療法：有研究通過電痙攣治療幻肢痛[36]。盡管報道了療效佳且創(chuàng)傷小，但鑒于樣本量偏少，其機制和療效仍需進(jìn)一步探索和確認(rèn)。

VR技術(shù)療法：VR技術(shù)是一種廣泛用于創(chuàng)建和自主體驗虛擬現(xiàn)實世界的新型計算機自動仿真模擬系統(tǒng)，它能夠模擬包括視、聽、觸等多種虛擬感覺。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)使用VR技術(shù)療法，使病人身體沉浸于虛擬世界中，通過增強病人的觸覺感來分散病人的注意力，進(jìn)而減輕在真實環(huán)境中感受到的消極和痛苦感的體驗，達(dá)到降低疼痛的目的[37]。

四、 結(jié)論

綜上所述，幻肢痛作為一種慢性神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響病人的身心健康。幻肢痛的疼痛程度與多種因素顯著相關(guān)，包括外周神經(jīng)損傷、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路上不同層次的病理改變，以及高位中樞的解剖和功能的可塑性變化等。針對幻肢痛治療，目前除了基于傳統(tǒng)的手術(shù)和藥物聯(lián)合的療法外，其他技術(shù)手段（如鏡像治療和VR技術(shù)介入治療）也被用于治療幻肢痛。盡管上述療法可取得一定的療效，但仍建議臨床上采用多方法聯(lián)合緩解頑固性幻肢痛。