利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經痛臨床療效*

姜 媛 陳文琦 徐雨婷 潘 敏 張曉榮 戴 潔△

（1南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）皮膚科，南京 210006；2 南京市職業(yè)病防治院，南京 210009）

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起，其典型的臨床表現(xiàn)為神經病理性疼痛且沿神經單側帶狀分布的簇集性紅斑水皰。而該病最常見的并發(fā)癥就是帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia,PHN)[1]。PHN是在帶狀皰疹皮損好轉消退1個月后仍有疼痛，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。在中國人群中，有29.8%的帶狀皰疹病人可能會出現(xiàn)帶狀皰疹后神經痛[2]，國外有研究報道帶狀皰疹發(fā)生PHN的平均概率為10%～20%[3]。PHN不僅會使病人遭受巨大的痛苦，生活質量下降，且需要更多的社會關懷[3]。

目前，針對該病指南推薦對病人采用分級治療，一線藥物為鈣離子通道阻滯劑（加巴噴丁和普瑞巴林）、三環(huán)類抗抑郁藥（去甲替林、阿米替林或去西帕明）、局部利多卡因貼劑[4]。長期系統(tǒng)用藥會帶來一系列不良反應，例如鈣通道阻滯劑會引起嗜睡、共濟失調、眼球震顫、出血性胰腺炎、外周水腫等不良反應；三環(huán)類抗抑郁藥可導致抗膽堿能、心血管事件等不良反應[5]。5%利多卡因凝膠貼膏是一種新型的局部治療藥物，也是治療PHN的一線選擇[6]，特別適合用于老年PHN病人群體。其可能的藥理機制是：利多卡因通過阻斷電壓門控鈉通道產生鎮(zhèn)痛作用，而鈉通道被阻塞后會導致異位放電減少，進而抑制外周敏化[7]。另外，利多卡因可抑制損傷神經纖維的異位放電、抑制交感神經活動、抑制脊髓C纖維的活性，進而預防中樞敏化[8]。普瑞巴林是通過拮抗結合到電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基上，阻斷神經遞質如去甲腎上腺素、谷氨酸和P物質的釋放而發(fā)揮抑制中樞敏化作用[9]。兩者聯(lián)合治療可同時有效減輕PHN的外周和中樞敏化，減少系統(tǒng)用藥使用量及不良反應。劉奎玲等[10]報道5%利多卡因凝膠聯(lián)合加巴噴丁治療PHN，該文獻中采用視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分評估PHN。本研究采用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN，且采用了專家共識[11]推薦使用的PHN評估工具McGill 疼痛問卷簡表 (Shortform McGill pain questionnaire, SF-MPQ)，該評估方法具有良好的信度和效度，主要用于評估 PHN 治療后疼痛程度的變化或疼痛性質，可對疼痛進行多維度的測量[12]。

方 法

1.一般資料

本研究經南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）倫理委員會批準(KY20181102-02)，選擇2019年1月至2021年3月我科門診符合納入標準的PHN病人104例，按治療方案分為聯(lián)合治療組（5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林）和對照組（單用普瑞巴林），聯(lián)合治療組54人，其中男性22人，女性32人，年齡51～87歲，平均年齡(64.5±9.4) 歲。對照組50人，其中男性15人，女性35人，年齡54～84歲，平均年齡 (65.0±8.3) 歲，兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。治療前所有病人均簽署知情同意書。

表1 兩組病人一般資料比較

納入標準：①符合PHN診斷標準[11]，在皮損消退后仍疼痛＞ 1個月；②數字評分法 (numerical rating scal, NRS) 評分＞ 4；③年齡＞ 50歲且能接受正常隨訪，所有病人均觀察8周。

排除標準：①既往病史對利多卡因或酰胺類過敏；②PHN部位仍有皰疹或皮炎；③已采用神經阻滯或神經外科干預來控制疼痛；④具有以下疾?。夯加衅渌麌乐靥弁醇膊?、有肝腎疾病、正在使用免疫抑制劑、HIV病人或癌癥病人。

2. 治療方法

聯(lián)合治療組采用5%利多卡因凝膠貼膏（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20180007）聯(lián)合普瑞巴林膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字 J20100102）治療，5%利多卡因凝膠貼膏用法如下：貼膏剪塊，貼于疼痛最劇烈部位（單次同時最多使用3貼），24 h內累計貼敷時間不超過12 h，共貼4周。普瑞巴林膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20100102）用法如下：在治療的第1周每日150 mg，治療的第2周每日300 mg，每日2次，口服。治療期間，疼痛好轉且NRS評分＜ 3，以此劑量維持。如疼痛不緩解且NRS評分＞ 4，逐漸增加劑量，直至增加到最大劑量每日600 mg。在加量過程中，若病人疼痛緩解可耐受，則采用此劑量維持。根據病人疼痛緩解及耐受情況調整普瑞巴林使用劑量。

對照組只單純采用普瑞巴林治療，使用方法同上。兩組病人在治療前、治療后4周、8周均做肝腎功能和血常規(guī)檢查，結果均正常。

在治療觀察期間，可臨時加用氨酚曲馬多用于疼痛緩解不佳的病人，使用1周，如果不能緩解，將被剔除本研究，建議病人到疼痛科進行神經介入或其他治療。

3. 臨床評估和療效觀察

分別于治療前、1周、2周、3周、4周、8周評估病人NRS評分和皮膚病生活質量評分 (dermatology life quality index, DLQI)，于治療前、8周采用McGill疼痛問卷簡表 (Short-form McGill pain question-naire, SF-MPQ)[12]進行評估。NRS評分評估病人疼痛程度：無痛：0分，輕度疼痛：1～3分，中度疼痛：4～6分，重度疼痛：7～9，劇烈疼痛：10分，病人通過選擇一個數字來描述當前的疼痛程度[13]。DLQI評分[14]包括癥狀、社交體育、日常生活、工作學習、個人生活、治療感受等6個維度10個條目，采用Linkert 4級評分法，每個條目0分、1分、2分、3分，分別表示無、少許、嚴重、非常嚴重，該評分值越高說明該病人的疾病對生活質量影響越高，生活質量越差。SF-MPQ 評分[15]是由MPO簡化而來，包括由11個詞或項的感覺分量表和4個詞或項的情感分量表組成PPI、當前疼痛強度 (present pain intensity, PRI) 和視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分，PRI在強度表上分為0（無）、1（輕度）、2（中度）、3（重度）。當前疼痛強度的評分范圍為0～5，VAS評分范圍為0～10（0為無痛，10為劇痛），總得分是三者之和。

安全性評價包括實驗室檢查（肝腎功能，血常規(guī)）、生命體征、藥物相關不良反應。

4.統(tǒng)計學分析

采用graphpad prism 8.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布，用均數±標準差(±SD)表示。組間比較采用獨立樣本的t檢驗，組內比較采用重復測量的方差分析。計數資料使用X2檢驗，檢驗水準α = 0.05，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。對于臨時加用氨酚曲馬多或被剔除的病人，均采用意向性分析方法分析數據。

結 果

1. 兩組病人NRS評分比較

兩組病人NRS評分比較發(fā)現(xiàn)，基線水平兩者評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)，在1～8周聯(lián)合治療組評分明顯低于對照組(P＜ 0.05)，兩組病人組內不同隨訪時間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表2）。

表2 兩組病人NRS評分比較

2. 兩組病人DLQI評分比較

兩組病人DLQI評分比較發(fā)現(xiàn)，治療前1周及治療后1周兩組病人相差不大(P＞ 0.05)，＞ 1周后兩組病人DLQI評分聯(lián)合治療組評分低于對照組(P＞ 0.05)，兩組病人組內不同隨訪時間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表3）。

表3 兩組病人DLQI評分比較

3.兩組病人SF-MPQ評分比較

聯(lián)合治療組SF-MPQ、PPI和VAS評分及感覺情感評分在隨訪終點8周與基線差值絕對值均大于對照組，隨訪終點8周與基線的差值比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表4）。

表4 兩組病人簡化McGill 疼痛評分比較

4.兩組病人普瑞巴林使用量比較

聯(lián)合治療組在3～8周普瑞巴林使用量明顯少于對照組（P＜ 0.05，見表5）。

表5 兩組病人普瑞巴林使用量情況(mg/d,±SD)

表5 兩組病人普瑞巴林使用量情況(mg/d,±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前相比

組別1周2周3周4周8周對照組(n = 50)141.2±24.9277.9±63.7*421.9±63.7*476.5±137.6*204.4±173.7*聯(lián)合治療組(n = 54)138.8±27.5277.5±49.3*371.3±92.6*285.0±115.7*97.5±88.1*t 0.30.02,14.62.4 P 0.7820.9810.040＜ 0.00010.021

5.安全性評價

聯(lián)合治療組病人在5%利多卡因凝膠貼膏貼處出現(xiàn)皮膚刺激1例(1.8%)和紅斑癥狀2例(3.7%)，總不良反應發(fā)生率為5.5%。上述不良反應均為輕度且均在去除貼膏后緩解；出現(xiàn)頭暈、嗜睡癥狀3例(5.56%)。對照組出現(xiàn)頭暈、嗜睡癥狀7例(14%)、嘔吐2例(4%)、便秘癥狀1例(2%)，總不良反應發(fā)生率為20%。對兩組病人使用普瑞巴林不良反應進行統(tǒng)計學分析，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表6）。使用5%利多卡因凝膠貼膏上述不良反應均為輕微不良反應，未發(fā)生其他嚴重不良反應，未經特殊處理自行緩解。

表6 兩組病人系統(tǒng)用藥不良反應情況

整個觀察過程中尚未發(fā)現(xiàn)使用5%利多卡因凝膠貼膏治療對實驗室參數或生命體征有影響，兩組病人肝腎功能血常規(guī)檢測未見異常。

6. 對臨時加用氨酚曲馬多或剔除病人分析

對臨時加用氨酚曲馬多或剔除病人，所有數據均采用意向性分析方法分析，對不能緩解的病人將被剔除出本研究，剔除者年齡＞ 75歲，且有基礎疾病，初診時NRS評分＞ 7，經過敏感性分析發(fā)現(xiàn)與主要分析結果相一致，說明以上分析結論穩(wěn)健。

討 論

帶狀皰疹后神經痛 (PHN) 是由帶狀皰疹引起的神經病理性疼痛，是一種持續(xù)的疼痛狀態(tài)，通常表現(xiàn)為持續(xù)數月或數年的深度疼痛或灼痛、陣發(fā)性刺痛、痛覺過敏（疼痛刺激比預期更痛）、異位性疼痛[16]。該疼痛會產生生理、社會和心理負擔，疼痛經常會干擾睡眠和認知。由于疼痛難忍，甚至有些病人會與社會脫節(jié)，產生抑郁和焦慮情緒[17]。

PHN發(fā)病機制目前尚不明確，可能是由中樞和外周神經系統(tǒng)的紊亂引起。在帶狀皰疹病毒復蘇后，會導致周圍神經發(fā)生炎癥反應和受損。外周神經損傷后引起炎癥介質釋放（包括花生四烯酸、脂質代謝物、緩激肽等），進而激活鈉通道，導致神經興奮性增加。另外，外周神經損傷時背根神經節(jié)(dorsal root ganglion, DRG) 神經元鈉通道也發(fā)生改變，參與痛覺過敏，導致外周敏化。外周敏化可導致神經末端釋放炎癥介質增加進而導致脊髓節(jié)段及脊髓上的中樞敏化。而在痛覺敏化中Na+通道可同時作用于中樞和外周，具體機制如下：電壓門控鈉離子通道表達上調有關，導致對刺激感受的敏感性增強（包括閾值降低和鈉離子過度流入）從而導致外周敏化；神經結構和功能的改變發(fā)生于脊髓及脊髓以上水平，從而導致電壓門控鈉離子通道鈣離子通道失調，以上病理和生理改變導致了中樞敏化[7,18]。

對于治療PHN的一線治療藥物有鈣離子通道調節(jié)劑（加巴噴丁和普瑞巴林）、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林）和5%利多卡因貼劑[4]。通常系統(tǒng)治療病人可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、便秘、鎮(zhèn)靜和認知功能障礙等不良反應；而PHN病人通常多為老年人，往往伴隨基礎疾病。老年PHN病人更需要聯(lián)合用藥降低系統(tǒng)用藥的不良反應[19,20]。本研究中聯(lián)合治療組不良反應明顯少于對照組，可見聯(lián)合用藥可明顯降低系統(tǒng)用藥的不良反應。本研究采用5%利多卡因貼劑聯(lián)合普瑞巴林方法對PHN進行治療，減少了系統(tǒng)用藥的使用總量，從而減少了全身用藥不良反應。

劉奎玲等[10]報道利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁治療PHN發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用利多卡因凝膠貼膏14天聯(lián)合加巴噴丁，聯(lián)合治療組病人在30天前VAS評分有統(tǒng)計學差異(P＜ 0.05)，在30～60天病人疼痛緩解程度無明顯差異。這與本研究的NRS評分并不一致。這可能與本研究中5%利多卡因凝膠貼膏使用時間長，能更持久抑制外周敏化進而抑制中樞敏化有關，由此可見5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林可明顯改善PHN病人疼痛。

本研究中，聯(lián)合治療組簡化McGill 疼痛評分、PPI和VAS評分及感覺情感評分在治療終點與治療前差值進行比較具有明顯的統(tǒng)計學差異，表明5%利多卡因凝膠貼劑聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可明顯改善病人疼痛及緩解病人心理負擔。這也提示我們不僅要關注PHN的疼痛，還要關注病人心理健康。

本研究兩組病人的生活質量評分顯示兩組在2～8周差異具有明顯統(tǒng)計學意義，由此可見外用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可更明顯改善病人的生活質量。聯(lián)合治療組在3～8周普瑞巴林使用量與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義，由此可見外用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN可減少系統(tǒng)用藥的總量。這與Rehm 等[21]的報道結果一致。本研究中，兩組病人的不良反應均為輕中度且均能緩解。皮膚不良反應均為輕微癥狀。觀察過程中未出現(xiàn)使用5%利多卡因凝膠貼膏治療對實驗室檢查或生命體征的影響，由此可見5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林的治療是安全的，無明顯嚴重不良反應。

綜上所述，5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林治療PHN鎮(zhèn)痛效果更好，不良反應少，未見明顯嚴重不良反應，可以減少系統(tǒng)用藥使用總量，增加病人治療信心，改善病人的生活質量，是一種治療PHN安全而有效的新方法。但本研究存在樣本量較小，隨訪時間較短等不足，有待進一步完善，以期為臨床PHN治療提供新的治療方案。