高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定肌肉組織中6 種噻嗪類利尿劑

鄭慷 尋知慶 何霜 汪晨霞 郭燕華 吳楚森 黃金鳳 郭新東

摘 要：利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜和固相萃取技術，建立一種簡單、快速測定肌肉組織中6 種噻嗪類利尿劑（氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、氯噻酮、芐氟噻嗪）的分析方法。樣品經(jīng)乙腈-水溶液（30∶70，V/V）提取，PRiME HLB固相色譜柱凈化，反相高效液相色譜分離，三重四極桿質(zhì)譜儀多反應監(jiān)測模式檢測，外標法定量。結(jié)果表明：在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，6 種目標物線性關系良好，相關系數(shù)均大于0.997，方法的定量限為1.0 μg/kg;陰性樣品三水平添加回收實驗結(jié)果表明，6 種噻嗪類利尿劑加標回收率為82.1%～97.2%，6 次測定結(jié)果相對標準偏差為3.8%～9.0%。該方法具有凈化效果好、定量準確、靈敏快速的特點，適用于肌肉組織中噻嗪類利尿劑的檢測確證。

關鍵詞：高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜;固相萃取;噻嗪類利尿劑;肌肉組織

Simultaneous Determination of Six Thiazide-Based Diuretic Residues in Animal Muscle Tissues by

High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry

ZHENG Kang1， XUN Zhiqing1，*， HE Shuang2， WANG Chenxia1， GUO Yanhua1， WU Chusen1， HUANG Jinfeng1， GUO Xindong1

（1.Guangzhou Quality Supervision and Testing Institute， Guangzhou 511447， China;

2.Guangzhou Huaxin Testing Technology Co. Ltd.， Guangzhou 510663， China）

Abstract： By utilizing solid phase extraction （SPE） and high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry （HPLC-MS/MS）， a simple and rapid analytical method was established for the simultaneous determination of six thiazide-based diuretic residues （chlorothiazide， hydrochlorothiazide， cyclopenthiazide， cyclothiazide， chlortalidone， bendroflumethiazide） in animal muscle tissues. The samples were extracted with acetonitrile-water （30：70， V/V）， and the extract was purified with a PRiME HLB solid phase extraction column， separated by reversed-phase high performance liquid chromatography （RP-HPLC）， detected with a quadrupole mass spectrometer in the multiple reaction monitoring mode （MRM）， and quantified by external standard method. The calibration curves for all analytes showed good linearity in the concentration range of 1–50 ?g/L with correlation coefficients higher than 0.997. The limit of quantitation （LOQ） of the method was 1.0 ?g/kg. The mean recoveries at three spiked concentration levels were in the range of 82.1%–97.2% with relative standard deviations （RSDs， n = 6） ranging from 3.8% to 9.0%. This method proved to be accurate， simple and rapid and could be applied to detect thiazide-based diuretic residues in animal muscle tissues.

Keywords： high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry; solid phase extraction; thiazide-based diuretics; muscle tissues

DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101

中圖分類號：TS251.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8123（2021）09-0038-05

引文格式：

鄭慷， 尋知慶， 何霜， 等. 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定肌肉組織中6 種噻嗪類利尿劑[J]. 肉類研究， 2021， 35（9）： 38-42. DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101.? ? http：//www.rlyj.net.cn

ZHENG Kang， XUN Zhiqing， HE Shuang， et al. Simultaneous determination of six thiazide-based diuretic residues in animal muscle tissues by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Meat Research， 2021， 35（9）： 38-42. DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101.? ? http：//www.rlyj.net.cn

噻嗪類利尿劑是一類促進體液從組織中排出的西藥，主要有氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮等，在臨床上作為口服利尿藥和降壓藥廣泛使用。濫用此類利尿劑可影響腎臟代謝，引起低血鉀和缺鉀、脂肪代謝紊亂、糖代謝改變、肌肉血流改變甚至肌肉壞死。在體育運動中，個別運動員會在參賽體質(zhì)量檢查前服用利尿劑，通過快速排尿來快速減輕體質(zhì)量;或在興奮劑檢查前服用利尿劑，用以增加尿液和禁用藥物代謝速度，使藥物隨尿液排出體外，從而逃避藥物檢測。因此，國家體育總局在《2021年興奮劑目錄》中將利尿劑及其他具有相似化學結(jié)構(gòu)和相似生物作用的物質(zhì)歸屬為禁用物質(zhì)。由于運動員在日常飲食中需攝入肉類以提供足夠的能量，若攝入的肉類中存在利尿劑殘留，可能會導致尿檢陽性，從而導致誤檢誤判。因此，檢測運動員膳食肌肉組織中利尿劑的殘留量至關重要。

目前國內(nèi)外對噻嗪類利尿劑的檢測研究主要集中在人尿液[1-3]、血液[4]、飼料[5]及減肥類保健食品[6-9]等方面，檢測方法主要為高效液相色譜法[10-11]、氣相色譜-質(zhì)

譜法[12]、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法[13-16]和高分辨質(zhì)譜篩查方法[17-18]，對于肌肉中噻嗪類利尿劑的測定報道還很少[19]，因此研究運動員膳食肌肉組織中噻嗪類利尿劑的檢測技術十分必要。由于利尿劑類藥物經(jīng)動物吸收、代謝后含量很低，肌肉組織中殘留量通常在萬分之一甚至百萬分之一范圍，這不僅要求樣品提取和凈化方法要具有普適性和高效性，還要求檢測方法具有良好的選擇性和高靈敏度。

鑒于此，本研究利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術建立豬、雞和牛肌肉組織中氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮共6 種噻嗪類利尿劑的檢測方法，對檢測方法的線性范圍、檢出限、回收率、精密度進行評價并應用于實際樣品檢測。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

30 個樣品（10 個豬肉樣品、8 個牛肉樣品和12 個雞肉樣品）隨機購自廣州各市場。

乙腈、甲醇（均為色譜純） 德國Merck公司;甲酸（色譜純） 上海安譜實驗科技股份有限公司;實驗用水為經(jīng)Milli-Q凈化系統(tǒng)制備的超純水;其他試劑均為分析純，購于廣州化學試劑廠。

標準品：氯噻嗪（純度>99.0%）、氫氯噻嗪（純度>98.0%）、環(huán)戊噻嗪（純度>99.0%）、環(huán)噻嗪（純度>99.2%）、芐氟噻嗪（純度>99.0%）、氯噻酮（純度>98.5%） 德國Dr. Ehrenstorfer公司。

1.2 儀器與設備

LC-20高效液相色譜儀-Triple Quad 4500三重四極桿質(zhì)譜儀 美國AB Sciex公司;MS3 basic漩渦混合器 德國IKA公司;TurboVap LV氮吹儀 瑞典Biotage公司;KQ-500D數(shù)控超聲波清洗器 昆山超聲儀器有限公司;3K15離心機 德國Sigma公司;Milli-Q純水器 美國Millipore公司;KDC 1044低速離心機 中科中佳有限公司;Oasis PRiME HLB固相萃取柱（200 mg，6 mL） 美國Waters公司。

1.3 方法

1.3.1 標準溶液配制

分別準確稱取適量6 種噻嗪類利尿劑標準物質(zhì)（精確至0.1 mg），用乙腈配制成質(zhì)量濃度為100 mg/L的單標儲備液，-18 ℃冰箱保存。準確移取各單標儲備液0.20 mL，置于10 mL棕色容量瓶中，用乙腈定容，制得混合標準中間溶液（質(zhì)量濃度均為2.0 mg/L，現(xiàn)用現(xiàn)配）。分別吸取混合標準中間溶液5、10、25、50、100、250 μL，用乙腈稀釋至10 mL，得到6 種噻嗪類利尿劑質(zhì)量濃度梯度均為1、2、5、10、20、50 ?g/L的系列混合標準工作溶液（現(xiàn)用現(xiàn)配）。

1.3.2 樣品處理

1.3.2.1 樣品制備及貯存

取適量新鮮或解凍的肌肉組織，絞碎并均質(zhì)，于-20 ℃以下保存。

1.3.2.2 提取

準確稱取5 g（精確至0.01 g）均質(zhì)樣品于50 mL離心管內(nèi)，加入10 mL乙腈-水溶液（30∶70，V/V），渦旋1 min，超聲提取10 min，4 000 r/min離心3 min，移取上清液至25 mL比色管中，使用10 mL乙腈-水溶液（30∶70，V/V）重復提取1 次;合并2 次上清液并定容至25.0 mL，待凈化。

1.3.2.3 凈化

準確移取5.0 mL待凈化提取液通過Oasis PRiME HLB固相萃取柱，待樣液完全流出后，用5 mL 水淋洗，棄去流出液。減壓抽干PRiME HLB固相萃取柱，用10 mL乙腈-水溶液（95∶5，V/V）洗脫至15 mL離心管中，將洗脫液于50 ℃下氮吹濃縮至干，再用1.0 mL初始流動相溶解殘渣，過0.22 μm濾膜，用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定。

1.3.3 實驗條件

1.3.3.1 色譜條件

色譜柱：Waters Acquity UPLC BEH C18液相色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）;流速0.3 mL/min;柱溫30 ℃;進樣量5 μL;流動相：乙腈（A）和5 mmol/L乙酸銨溶液（B），梯度洗脫程序：0～3 min，80%流動相B;3～6 min，80%～20%流動相B;6～9 min，20%流動相B;9～9.5 min，20%～80%流動相B;9.5～12.0 min，80%流動相B。

1.3.3.2 質(zhì)譜條件

質(zhì)譜條件：電噴霧離子源（electron spray ionization，ESI）;掃描方式：負離子掃描;噴霧電壓4 500 V;離子源溫度450 ℃;霧化氣壓力276 kPa;輔助氣壓力414 kPa;氣簾氣壓力276 kPa;檢測方式：多反應監(jiān)測模式;碰撞室出口電壓10 V;母離子、子離子、去簇電壓、碰撞電壓及保留時間見表1。

1.4 數(shù)據(jù)處理

使用AB Sciex Analyst 1.6.2數(shù)據(jù)工作站軟件進行數(shù)據(jù)采集、分析及計算，擬合線性回歸曲線。

2 結(jié)果與分析

2.1 樣品的提取和凈化條件優(yōu)化

動物肌肉組織中內(nèi)源性物質(zhì)較多，且大多數(shù)為脂溶性物質(zhì)，在使用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測時，這些干擾物質(zhì)會產(chǎn)生嚴重的基質(zhì)效應，因此需要選擇合適的提取溶劑和凈化方式。

2.1.1 提取溶劑的選擇

由于噻嗪類利尿劑分子中含有苯并噻嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在有機溶劑中溶解度良好，可以使用有機溶劑-水混合溶劑進行提取。比較乙腈、甲醇、水等單一溶劑或二元溶劑對6 種目標物的提取效果。結(jié)果表明，采用乙腈或甲醇的單一有機溶劑體系，對6 種目標物的提取回收率均在83%以上，而單一水體系對6 種目標物的提取回收率均在25%以下，效率較低。使用有機溶劑-水二元體系提取時，有機相使用乙腈或甲醇時提取效果差別不大;但不同有機相比例會影響凈化過程。有機相比例太低時（<10%），目標物提取效率全部低于60%;而有機相比例太高（>30%），雖然提取回收率滿足了實驗要求，但提取液同時提取了較多脂溶性雜質(zhì)干擾物，影響固相萃取凈化效果。此外，有機相比例較高的提取液還會導致固相萃取柱凈化上樣過程中目標物隨有機相洗脫損失。綜合比較，選取乙腈-水溶液（30∶70，V/V）進行提取，此時6 種目標物提取回收率均達到80%以上。

2.1.2 PRiME固相萃取凈化條件的選擇

PRiME固相萃取技術利用水可浸潤性填料，無需常規(guī)固相萃取小柱的活化步驟，直接對提取液進行凈化，可以有效去除雜質(zhì)，減少基質(zhì)干擾，近年來在食品中獸藥殘留[20-23]、農(nóng)藥殘留[24-25]、真菌毒素[26-27]及污染物[28-30]等化合物的檢測方法開發(fā)方面得到廣泛應用。本研究利用PRiME HLB固相萃取小柱對上述提取液進行凈化，并對洗脫液進行優(yōu)化。分別使用10 mL體積分數(shù)95%、80%、50%、20%的乙腈-水溶液洗脫待測物，結(jié)果顯示，采用20%、50%乙腈-水溶液作為洗脫液時，部分目標物仍未被洗脫，6 種目標物的回收率僅50%左右;當乙腈體積分數(shù)增加至80%以上時，6 種目標物洗脫回收率可達80%以上，滿足檢測要求?？紤]到水在氮吹過程較難除去，因此，選擇10 mL 95%乙腈-水溶液進行洗脫。

2.2 色譜條件優(yōu)化

噻嗪類利尿劑分子中含有苯并噻嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其在C18、苯基、PFP色譜柱上會保留，綜合考慮色譜柱經(jīng)濟性，首先考察實驗室常用的C18色譜柱。選取Waters Acquity UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）、CNW Athena C18-WP（100 mm×2.1 mm，3 μm）和

Shim-pack XR ODS（100 mm×2.0 mm，2.2 ?m）色譜柱對6 種分析物進行分離。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 種C18色譜柱均可以實現(xiàn)6 種噻嗪利尿劑的分離，且峰形良好。

使用Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）進行分離，6 種分析物的提取離子色譜圖如圖1所示。

2.3 質(zhì)譜條件優(yōu)化

在多反應監(jiān)測模式下，對6 種噻嗪類利尿劑的質(zhì)譜條件進行優(yōu)化。將6 種目標物的單標溶液（1.0 mg/L）在ESI+和ESI- 2 種模式下進行掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目標物易在ESI-模式下得到[M-H]-準分子離子峰，質(zhì)譜信號響應較強。選擇該特征準分子離子峰為母離子進行二級質(zhì)譜分析，以響應值最大的碎片離子為定量離子，次級響應的碎片離子為定性離子，優(yōu)化質(zhì)譜參數(shù)。

2.4 線性方程和定量限

在優(yōu)化的實驗條件下，分別對系列混合標準工作溶液進行測定，質(zhì)量濃度為1～50 ?g/L。以各化合物的定量離子對色譜峰面積（y）和其質(zhì)量濃度（x，?g/L）進行線性回歸擬合，得到6 種噻嗪類利尿劑在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)的線性方程。

以陰性牛肉樣品進行添加回收實驗，定量添加混合標準工作溶液，以信噪比（RS/N）=10確定方法定量限（limit of quantitation，LOQ）。

由表2可知，6 種目標物在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關系良好，R2大于0.997，說明6 種化合物在其限定的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)的響應是線性的。6 種目標物的LOQ均為1.0 ?g/kg，表明本方法靈敏，適用于6 種噻嗪類利尿劑化合物的定量分析。

2.5 回收率、精密度實驗

在最優(yōu)實驗條件下，選取豬肉、牛肉和雞肉陰性樣品，分別添加不同質(zhì)量濃度的混合標準工作液，使目標物加標量分別為1.0、2.0、10.0 ?g/kg，每個加標水平平行測定6 次，計算方法回收率和相對標準偏差（relative standard deviation，RSD）。

由表3可知，6 種噻嗪類利尿劑在3 個加標水平下，平均回收率為82.1%～97.2%，RSD為3.8%～9.0%，表明方法具有良好的回收率和精密度，能夠滿足肌肉組織中6 種噻嗪類利尿劑化合物的檢測要求。

2.6 實際樣品測定

對從本地市場隨機購買的30 個肌肉樣品（包括10 個豬肉樣品、8 個牛肉樣品和12 個雞肉樣品）應用本研究建立的方法進行檢測，所有樣品均未發(fā)現(xiàn)有上述6 種噻嗪類利尿劑檢出。

3 結(jié) 論

利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜和PRiME固相萃取技術建立肌肉組織中氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮6 種噻嗪類利尿劑的檢測方法。該方法具有簡便、快速、靈敏度高及重復性好等特點，其方法LOQ、回收率及精密度等指標能夠滿足肌肉中噻嗪類利尿劑檢測的有關要求，該方法適用于肌肉組織中噻嗪類利尿劑檢測的定性與定量。

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