從分子生物學(xué)角度對(duì)成釉細(xì)胞瘤診斷及治療的考量

錢穎 龔佳幸 俞夢(mèng)飛 劉宇 魏棟 朱子羽 陸科杰 王慧明

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔種植中心 浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院浙江省口腔生物醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 杭州 310006；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科 杭州 310006

成釉細(xì)胞瘤是一種生長緩慢，具有局部侵襲性，不具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的牙源性腫瘤，多發(fā)生于成年人。盡管有許多關(guān)于成釉細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制的假說，但目前病因尚未完全明確?；虮磉_(dá)譜分析顯示：成釉細(xì)胞瘤受有絲分裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信號(hào)通路[1-2]、Sonic Hedgehog（SHH）信號(hào)通路[3]和經(jīng)典WNT/β-catenin信號(hào)通路[4]的調(diào)控。還有研究[5]發(fā)現(xiàn)：成釉細(xì)胞瘤的許多分子標(biāo)志物具有不同的生物學(xué)作用，可能與分類、治療及預(yù)后相關(guān)。目前，成釉細(xì)胞瘤常規(guī)的治療方法是手術(shù)切除，若切除不充分或行保守治療，該病極易復(fù)發(fā)。故治療該病的標(biāo)準(zhǔn)方法為腫瘤邊緣至少5 mm切除[6]。然而，成釉細(xì)胞瘤因生長緩慢，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤體積通常較大，行切除術(shù)后往往會(huì)導(dǎo)致面部畸形，造成口腔頜面部功能損害，進(jìn)而影響患者身心健康[1,7]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及尋找到新型治療方法顯得尤為重要。

近來，部分學(xué)者關(guān)注并發(fā)現(xiàn)了成釉細(xì)胞瘤分子層面的一些特征，有研究[3,8-9]報(bào)道：成釉細(xì)胞瘤中鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， BRAF）激活突變的頻率高達(dá)50%~60%，對(duì)于多次復(fù)發(fā)或不適合手術(shù)治療的患者，針對(duì)這種突變的靶向治療已經(jīng)成為一種替代治療。有研究者[10]發(fā)現(xiàn)：成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與突變狀態(tài)有關(guān)，且靶向治療作為輔助或新輔助治療，可以改善預(yù)后。新輔助治療是指在手術(shù)治療前給予的治療措施，包括化學(xué)治療、放射治療及放射和化學(xué)治療。

本文就成釉細(xì)胞瘤的分類、分子水平標(biāo)志物、發(fā)病機(jī)制、靶向治療及預(yù)后進(jìn)行綜述，從而更好地了解這一腫瘤的生物學(xué)行為，旨在為臨床治療提供一定依據(jù)，并提高臨床治愈率。

1 成釉細(xì)胞瘤的分類

根據(jù)成釉細(xì)胞瘤臨床和影像學(xué)特征，2005年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)[11]將其分為實(shí)性/多囊型、外周型、促結(jié)締組織增生型和單囊型，其中以實(shí)性/多囊型最為常見。

2017年，WHO[12]依據(jù)成釉細(xì)胞瘤的臨床特點(diǎn)進(jìn)一步簡化分為3型，即經(jīng)典型、外周型和單囊型。實(shí)性/多囊型以及促結(jié)締組織增生型因臨床表現(xiàn)、治療方案和預(yù)后相似而被統(tǒng)稱為經(jīng)典型成釉細(xì)胞瘤。

大量研究[3,9-10]顯示：成釉細(xì)胞瘤的突變基因型與組織學(xué)分型相關(guān)。

不同突變基因型的成釉細(xì)胞瘤具有不同的組織學(xué)特征、腫瘤學(xué)行為和臨床特征，對(duì)相對(duì)應(yīng)的分子靶向治療有特定反應(yīng)。如：實(shí)性/多囊型成釉細(xì)胞瘤中BRAF和Smoothened（SMO）基因突變可同時(shí)出現(xiàn)；外周型成釉細(xì)胞瘤中出現(xiàn)BRAF或SMO突變；而單囊型成釉細(xì)胞瘤中可見BRAF突變，但沒有SMO突變[3]。并且多基因突變僅存在于實(shí)性/多囊型成釉細(xì)胞瘤中。成釉細(xì)胞瘤患者的組織學(xué)亞型以濾泡和叢狀亞型較為多見，有研究[3,9]顯示：大多數(shù)濾泡亞型顯示BRAF或多基因突變，而大多數(shù)叢狀亞型則含有SMO、大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）突變。因此，筆者認(rèn)為突變狀態(tài)可能與組織學(xué)亞型有關(guān)。

2 成釉細(xì)胞瘤的標(biāo)志物

已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)成釉細(xì)胞瘤有許多特異性或非特異性分子標(biāo)志物，可能與分類、治療及預(yù)后相關(guān)。

目前，成釉細(xì)胞瘤的標(biāo)志物可分為4類[13-26]：第1類主要用于跟蹤和鑒定細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的變化，包括細(xì)胞外基質(zhì)降解、黏附、遷移、分化、自噬和凋亡等生物學(xué)行為；第2類用于檢測(cè)成釉細(xì)胞瘤的增殖特性；第3類用于檢測(cè)成釉細(xì)胞瘤內(nèi)有無血管生成；第4類用于識(shí)別成釉細(xì)胞瘤的致癌作用。這4類成釉細(xì)胞瘤標(biāo)志物的分類及其具體特點(diǎn)詳見表1[13-26]。

表1 成釉細(xì)胞瘤標(biāo)志物的分類及特點(diǎn)Tab 1 Classification and characteristics of ameloblastoma markers

3 成釉細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制

目前，成釉細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制尚未得到統(tǒng)一論斷，近幾年有關(guān)成釉細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道愈發(fā)增多，對(duì)其分子和遺傳方面的研究也愈發(fā)透徹。成釉細(xì)胞瘤與MAPK信號(hào)通路[1-2]、SHH信號(hào)通路[3]和WNT/β-catenin信號(hào)通路[4]相關(guān)的多個(gè)基因的失調(diào)密切相關(guān)。這些信號(hào)通路中往往有高度重復(fù)的體細(xì)胞基因突變，而這些基因突變將導(dǎo)致信號(hào)分子結(jié)構(gòu)性激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的存活、凋亡和增殖[2-3,9]。

MAPK信號(hào)通路相關(guān)的基因突變是其中一種復(fù)雜的致病因素。成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2） 和上皮細(xì)胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通過激活下游的RAS、RAF、MEK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinases，ERK），從而激活該級(jí)聯(lián)反應(yīng)，然后誘導(dǎo)部分上皮細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和分化等細(xì)胞過程[8,27]。MAPK途徑中最常見的體細(xì)胞突變是BRAF基因突變。BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與細(xì)胞代謝和增殖。BRAF基因突變中最常見的是BRAF 密碼子600 處的纈氨酸被谷氨酸（V600E）取代[1,10]，導(dǎo)致MEK/ERK信號(hào)的結(jié)構(gòu)性激活，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活[28-29]。該突變參與成釉細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展，也可參與其他組織的腫瘤發(fā)生，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌等[30]。MAPK通路中的其他突變也可導(dǎo)致成釉細(xì)胞瘤的發(fā)生，包括RAS突變和FGFR2突變，但發(fā)生率較低。RAS是一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，通過介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)，參與許多重要的細(xì)胞過程，如細(xì)胞增殖、分化和存活等[31]。RAS基因包括Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 （Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RAS vrial oncogene homolog，NRAS）和Harvey大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog，HRAS），是人類腫瘤常見的突變基因，其中以KRAS突變最為常見。有研究[32-33]顯示：KRAS突變與復(fù)發(fā)相關(guān)，相較于其他RAS基因突變死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，故檢測(cè)KRAS突變對(duì)多種腫瘤的預(yù)后和治療具有重要的臨床意義，可用于評(píng)估患者預(yù)后及指導(dǎo)輔助治療方案。FGFR2則是激活RAS的受體之一。FGFR2突變?cè)诔捎约?xì)胞瘤中的發(fā)生率為6%~18%[9,28]，常出現(xiàn)在受體的跨膜或激酶結(jié)構(gòu)域處。RAS和FGFR2突變都將導(dǎo)致MAPK途徑激活并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等。因而，以上每一種突變都通過MAPK信號(hào)通路在成釉細(xì)胞瘤發(fā)病的過程中發(fā)揮作用。

SHH信號(hào)通路在人類組織的形成中起著重要作用，如神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肺和牙齒等，其主要功能是通過激活參與細(xì)胞增殖和凋亡的基因轉(zhuǎn)錄，以協(xié)調(diào)胚胎組織和間充質(zhì)的生長。研究[3,18,28,33-34]顯示：SHH信號(hào)通路的異常激活與成釉細(xì)胞瘤的發(fā)生有關(guān)。在發(fā)育的牙胚中，SHH在上皮成分中表達(dá)，并調(diào)節(jié)成釉細(xì)胞的增殖和分化，該通路的紊亂被認(rèn)為是成釉細(xì)胞瘤發(fā)病的潛在因素。SHH是Hedgehog基因編碼的一種分泌性蛋白，它能激活由Patched 1（PTCH1）和SMO形成的膜受體復(fù)合物[14,33]。SMO蛋白是一種非經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體，是SHH信號(hào)通路必需的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分。在靜息狀態(tài)下SMO被PTCH1抑制，進(jìn)而抑制下游基因的表達(dá)。當(dāng)有SHH信號(hào)時(shí)，SMO蛋白不再被PTCH1抑制，而與Hedgehog配體結(jié)合并激活膠質(zhì)瘤（glioma，GLI）轉(zhuǎn)錄因子家族，包括GLI1、GLI2和GLI3，觸發(fā)SHH通路[14,34-35]。GLI蛋白介導(dǎo)SHH信號(hào)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，并作為轉(zhuǎn)錄因子激活Hedgehog依賴的靶基因。有研究[8,10]顯示：SMO突變?cè)诔捎约?xì)胞瘤中的發(fā)生率僅次于BRAF突變，其突變可導(dǎo)致SHH信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)性激活，有利于細(xì)胞的存活和增殖，并且往往與BRAF突變相互排斥。SMO的上調(diào)激活多種惡性腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路，可能引起牙源性上皮的癌變和侵襲。

WNT信號(hào)通路分β-catenin依賴的經(jīng)典WNT/βcatenin和非經(jīng)典通路（與β-catenin無關(guān)）。有研究[36]顯示：在成釉細(xì)胞瘤中經(jīng)典WNT配體蛋白表達(dá)增加，非經(jīng)典WNT配體蛋白極少表達(dá)，提示W(wǎng)NT/β-catenin信號(hào)通路是成釉細(xì)胞瘤發(fā)生的主要通路。WNT/β-catenin信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等多種細(xì)胞過程的調(diào)控具有重要作用，從而影響成釉細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為。在各種經(jīng)典WNT配體中，以WNT-1最為常見，其是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附的信號(hào)分子，通過發(fā)揮抗凋亡作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生，可能是成釉細(xì)胞瘤進(jìn)展和預(yù)后的潛在指標(biāo)。CTNNB1基因編碼的β-catenin是WNT/βcatenin信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵因子，起轉(zhuǎn)錄激活作用。WNT/β-catenin信號(hào)通路由WNT配體與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LRP）-5/6和Frizzled受體結(jié)合而觸發(fā)，這抑制糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的活性，從而使β-catenin無法磷酸化并使其在細(xì)胞核中聚積，激活WNT靶基因表達(dá)[20,36-37]（圖1）。

圖1 成釉細(xì)胞瘤相關(guān)信號(hào)通路及靶向治療藥物Fig 1 Signal pathways and targeted therapeutic drugs associated with ameloblastoma

綜上所述，MAPK信號(hào)通路、SHH信號(hào)通路和WNT/β-catenin信號(hào)通路在成釉細(xì)胞瘤的發(fā)生中具有重要作用。其中，MAPK信號(hào)通路的FGFR2-RAS-BRAF突變和SHH信號(hào)通路中的SMO突變是大多數(shù)成釉細(xì)胞瘤發(fā)病的關(guān)鍵突變。在不含成釉細(xì)胞上皮的牙源性腫瘤中，沒有發(fā)現(xiàn)最常見的BRAF V600E突變，這表明BRAF V600E可能是成釉細(xì)胞瘤的一個(gè)診斷標(biāo)志物[28]。成釉細(xì)胞瘤的分子特征與組織學(xué)評(píng)估、臨床特征及預(yù)后有關(guān)。攜帶BRAF突變的成釉細(xì)胞瘤多見于下頜骨和年輕患者，而SMO突變更多地發(fā)生在老年患者的上頜成釉細(xì)胞瘤中，并表現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，但關(guān)于BRAF及SMO突變與腫瘤位置及發(fā)病年齡之間的關(guān)系，尚待進(jìn)一步的研究證明[2-3,8-10,26]。

4 成釉細(xì)胞瘤的靶向治療

成釉細(xì)胞瘤的治療方法雖然在一定程度上結(jié)合了腫瘤類型、臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特征等相關(guān)因素，但方式仍然較為單一，主要是外科治療，包括根治性手術(shù)和保守治療。根治性手術(shù)[6,38-39]是指腫瘤邊緣至少5 mm的切除術(shù)或病變的節(jié)段切除術(shù)，對(duì)于較大的成釉細(xì)胞瘤同期重建恢復(fù)連續(xù)性。根治性手術(shù)的復(fù)發(fā)率低，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的治療方案。然而，不同類型成釉細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為不同，故切除范圍也有較大爭議。但切除手術(shù)均會(huì)影響患者顏面部的美觀與功能，因此在選擇手術(shù)方案時(shí)，應(yīng)考慮患者的身體狀況、腫瘤的大小和位置、可能的并發(fā)癥、功能恢復(fù)和美觀程度、術(shù)后生活質(zhì)量、術(shù)后復(fù)發(fā)率、病死率，根據(jù)具體情況制定最適合該患者的個(gè)性化診療方案。此外，兒童作為特殊患者，需更謹(jǐn)慎并以發(fā)展的眼光考慮手術(shù)對(duì)生長發(fā)育及心理情況的影響。經(jīng)過多年的臨床治療發(fā)現(xiàn)，成釉細(xì)胞瘤惡變情況甚少，故有學(xué)者主張采用保守治療。保守治療[1,38-39]包括去核、剜除、燒灼、刮除以及開窗減壓等，因其保留了患者的正常組織，最大限度地減少了面部畸形，降低了頜骨骨折概率，故患者術(shù)后生活質(zhì)量較高，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高。隨著對(duì)成釉細(xì)胞瘤分子生物學(xué)層面作用機(jī)制研究的愈發(fā)透徹，靶向治療已經(jīng)成為成釉細(xì)胞瘤的新型治療方案。

成釉細(xì)胞瘤靶向治療的發(fā)展與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)的分子信號(hào)通路的新進(jìn)展相關(guān)。目前，已有研究[3,8-9]分析發(fā)現(xiàn)：成釉細(xì)胞瘤患者中80%~90%發(fā)生了體細(xì)胞基因突變，其中，50%~60%發(fā)生BRAF V600E突變，其次是SMO突變（15%~30%）。這一發(fā)現(xiàn)提示了對(duì)成釉細(xì)胞瘤患者進(jìn)行靶向治療的可能性。前文已經(jīng)敘述成釉細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制主要是激活了MAPK信號(hào)通路、SHH信號(hào)通路和WNT/β-catenin信號(hào)通路，故選擇合適的干擾腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的靶向藥顯得尤為重要。通過測(cè)序識(shí)別腫瘤基因突變來確定分子亞型，可為指導(dǎo)成釉細(xì)胞瘤的分子靶向治療提供依據(jù)。

BRAF突變、RAS突變和FGFR2突變均可激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而這種作用可被BRAF抑制劑、MEK抑制劑以及FGFR2抑制劑所阻斷（圖1）。美國食品和藥物管理局[9]批準(zhǔn)了3種抑制MAPK信號(hào)通路的分子靶向藥，即抑制BRAF突變的維羅非尼和達(dá)拉非尼，抑制MEK突變的曲美替尼。而對(duì)抑制FGFR2突變的靶向藥，如普納替尼的研究尚不足。

Fernandes等[8]報(bào)告了1例29歲女性復(fù)發(fā)性成釉細(xì)胞瘤，她在20年多的時(shí)間里因反復(fù)復(fù)發(fā)，接受了多次外科手術(shù)，并發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變。接受維羅非尼治療11個(gè)月后，腫瘤體積縮小，患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)。Tan等[40]報(bào)道了1例85歲的成釉細(xì)胞瘤患者，他在發(fā)現(xiàn)下頜骨病變4個(gè)月后出現(xiàn)病區(qū)的病理性骨折。經(jīng)遺傳分析顯示存在BRAF基因突變，他選擇用達(dá)拉非尼進(jìn)行治療。治療10周后，影像學(xué)提示腫瘤體積變化輕微；在16周后，腫瘤體積減少了90%。相比于其他惡性腫瘤，成釉細(xì)胞瘤對(duì)靶向治療的突變反應(yīng)較低。這種異常的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可能與成釉細(xì)胞瘤的2個(gè)特點(diǎn)有關(guān)，包括成釉細(xì)胞瘤的增殖能力相對(duì)較弱及該腫瘤基因的突變概率較普通癌癥低。BRAF抑制劑對(duì)成釉細(xì)胞瘤的持續(xù)抑制作用反映了成釉細(xì)胞瘤基因組的均一性以及較低的其他突變，使腫瘤細(xì)胞無法逃避BRAF抑制劑的影響。因此，單一BRAF抑制劑可顯著減小復(fù)發(fā)性成釉細(xì)胞瘤的體積，從而改善面部畸形。

雖然已有靶向治療成釉細(xì)胞瘤成功的病例報(bào)道，但仍存在許多挑戰(zhàn)，如在靶向治療的過程中往往會(huì)獲得耐藥性并產(chǎn)生一定程度不良反應(yīng)[2]，甚至某些單獨(dú)使用BRAF抑制劑治療的患者竟發(fā)展成為鱗狀細(xì)胞癌[41]。有研究[2,42]顯示：聯(lián)合使用BRAF抑制劑和MEK抑制劑治療成釉細(xì)胞瘤可以克服以上問題。Brunet等[42]報(bào)告了1例26歲女性轉(zhuǎn)移性成釉細(xì)胞瘤的病例。腫瘤的分子篩查顯示BRAF V600E突變?；颊唛_始用達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療，治療30周后仍有持續(xù)腫瘤縮小反應(yīng)，表明聯(lián)合BRAF抑制劑和MEK抑制劑可解決單一應(yīng)用BRAF抑制劑的局限性，顯著延遲耐藥性出現(xiàn)的時(shí)間。此外，聯(lián)合治療的藥物毒性較低，最常見的不良反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、虛弱、頭痛、惡心和關(guān)節(jié)痛[43]。

目前，SHH信號(hào)通路的抑制劑研發(fā)也是成釉細(xì)胞瘤靶向治療的新興領(lǐng)域。其中，SMO抑制劑較為多見，包括環(huán)胺、維莫德吉和伊曲康唑等（圖1）。環(huán)胺是一種植物源性生物堿，通過抑制SMO，阻斷SHH信號(hào)通路反應(yīng)性激活和細(xì)胞異常生長，從而有效地降低癌細(xì)胞的生存能力。有研究[19,44]顯示：環(huán)胺對(duì)乳腺癌、胰腺癌、髓母細(xì)胞瘤和口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞有一定抑制作用。然而，環(huán)胺在抑制成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，也抑制成骨細(xì)胞增殖和分化[1]，這可能不利于成釉細(xì)胞瘤患者的術(shù)后恢復(fù)[45]。維莫德吉是一種直接與SMO結(jié)合的SMO抑制劑，已被批準(zhǔn)用于基底細(xì)胞癌的治療[35,37]，但使用SMO抑制劑進(jìn)行成釉細(xì)胞瘤靶向治療會(huì)產(chǎn)生耐藥性SMO突變體[46]。伊曲康唑和三氧化二砷是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的SHH通路抑制劑，三氧化二砷可通過抑制GLI蛋白抑制SHH信號(hào)。伊曲康唑雖也是SMO抑制劑，但其作用部位不同于環(huán)胺類藥物。故單一或聯(lián)合使用伊曲康唑和三氧化二砷對(duì)出現(xiàn)耐藥性SMO突變體的腫瘤具有一定抑制作用[46]。此外，伊曲康唑和三氧化二砷聯(lián)合治療可在維持甚至提高抗腫瘤療效的同時(shí)降低藥物使用劑量，并降低不良反應(yīng)[19,44]。SHH抑制劑還包括KAAD環(huán)胺、Robotnikinin、介芬胺、IPI-926、JK184和GANT61等，這些藥物在成釉細(xì)胞瘤靶向治療中的作用尚需進(jìn)一步研究，以期降低手術(shù)發(fā)病率，改善預(yù)后。

目前，有關(guān)WNT/β-catenin信號(hào)通路抑制劑在成釉細(xì)胞瘤中應(yīng)用的報(bào)道極少，有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，MAPK和SHH信號(hào)通路相關(guān)的抑制劑治療成釉細(xì)胞瘤的應(yīng)用前景較好，盡管目前尚沒有大量的臨床試驗(yàn)顯示成釉細(xì)胞瘤靶向治療的成功，但其可被用作輔助或新輔助治療，以改善治療結(jié)果，增加功能活動(dòng)性，并改善患者顏面部美觀。

5 成釉細(xì)胞瘤的預(yù)后及復(fù)發(fā)

成釉細(xì)胞瘤相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率受分子病因類型、治療方法和患者就診的早期程度影響。成釉細(xì)胞瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)除與表型相關(guān)，也可能與預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步闡明成釉細(xì)胞瘤發(fā)病和復(fù)發(fā)相關(guān)的分子因素，有望為成釉細(xì)胞瘤的診斷和靶向藥物治療提供新的依據(jù)。有學(xué)者[28]認(rèn)為BRAF和其他非SMO基因突變的患者預(yù)后可能更好。SMO基因突變的成釉細(xì)胞瘤患者多發(fā)生于老年患者的上頜骨[3]，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往累及上頜竇、眼眶等重要結(jié)構(gòu)，且處于腫瘤后期，故預(yù)后較差。根據(jù)成釉細(xì)胞瘤的分子亞型，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與突變狀態(tài)之間有明顯的相關(guān)性。多基因突變的成釉細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率最高，SMO基因突變的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)次之，BRAF基因突變的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[2-3,9]。當(dāng)然，治療方式也與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)。與保守治療方法相比，根治術(shù)后成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。實(shí)性/多囊型與單囊型成釉細(xì)胞瘤相比，無論是保守治療還是根治手術(shù)，其合并復(fù)發(fā)率均較高[47]。這可能表明實(shí)性/多囊型成釉細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為比單囊型更具侵略性。因此，成釉細(xì)胞瘤的治療，特別是實(shí)性/多囊型的治療，應(yīng)包括有足夠邊緣的節(jié)段切除。

6 總結(jié)和展望

由于成釉細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種信號(hào)通路之間存在重疊和干擾，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。對(duì)成釉細(xì)胞瘤的一系列研究表明：成釉細(xì)胞瘤的分子特點(diǎn)與類型、靶向治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系，其中，MAPK、SHH和WNT/β-catenin信號(hào)通路在預(yù)防、診斷或治療成釉細(xì)胞瘤中起到至關(guān)重要的作用。根治性手術(shù)能最大限度地減少復(fù)發(fā)，是治療實(shí)性/多囊型成釉細(xì)胞瘤的最佳選擇。而對(duì)于管腔型單囊型成釉細(xì)胞瘤來說，可采用保守治療，以減少手術(shù)創(chuàng)傷。

近年來，隨著對(duì)成釉細(xì)胞瘤分子發(fā)病機(jī)制研究的愈發(fā)透徹，靶向治療的發(fā)展有了較大的突破，但它們也具有一定的局限性，如產(chǎn)生了耐藥性和一些不良反應(yīng)。為了獲得更好的臨床效果，有必要研究新的靶向藥用于替代或聯(lián)合使用。目前，有關(guān)BRAF和MEK抑制劑對(duì)明確突變基因型的成釉細(xì)胞瘤患者療效顯著且不良反應(yīng)較小，具有較好的臨床應(yīng)用前景。然而，目前BRAF和MEK抑制劑的種類較少，給藥方式也較為單一。因此，未來的研究更需要集中在藥物研發(fā)、替代給藥策略、組合療法及新輔助治療方式的研發(fā)上。若能破解上述難題，未來幾年有關(guān)成釉細(xì)胞瘤的靶向治療有望取得重大的研究進(jìn)展。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。