肌炎抗體在炎性肌病中的表達(dá)及意義

李 然, 左 婷, 王璐瑤, 陸帶果, 左正才, 王貴紅

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 安徽 安慶, 246000)

特發(fā)性炎性肌病(IIM)是一類病因未明的易累及骨骼肌和皮膚的結(jié)締組織病，患者多伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肺間質(zhì)病變(ILD)甚至惡性腫瘤[1]。IIM有多發(fā)性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎和重疊性肌炎(含抗合成酶綜合征)等多種亞型，臨床上以PM和DM最為常見，其中無或僅有輕微肌損害的DM被稱為無肌病皮肌炎(ADM)。不同亞型IIM的臨床特征和預(yù)后差異極大，起初其診斷和分型主要采用1975年Bohan和Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而近年來發(fā)現(xiàn)多種自身抗體對IIM的診斷、分型和預(yù)后判斷具有重要意義，這些抗體被稱為肌炎抗體，包括肌炎特異性抗體(MSAs)和肌炎相關(guān)性抗體(MAAs)[2]。本研究回顧性分析2018年8月—2021年4月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院住院的IIM患者的臨床特征、實驗室指標(biāo)和預(yù)后情況，分析肌炎抗體在IIM患者中的表達(dá)意義，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

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1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月—2021年4月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院住院的49例行肌炎抗體檢測的IIM患者，均符合2017年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 臨床特征

肌炎類型、性別、年齡、病程(發(fā)病至行肌炎抗體檢測的時間)、發(fā)熱、向陽性皮疹、“V”字征、披肩征、Gottron征、技工手、肌痛、肌無力、關(guān)節(jié)痛、吞咽困難、雷諾現(xiàn)象、是否合并ILD(通過胸部高分辨率CT判斷)、腫瘤及預(yù)后。

據(jù)煙葉烘烤試驗，在相同的鮮煙產(chǎn)量下，同一規(guī)格烤房中，每爐按干煙500 kg測算，所需生物質(zhì)顆粒燃料約為1 350元，煤炭約為980元，木柴約為810元，生物質(zhì)燃料的成本比木柴高540元。但是，從工人的身體健康和長遠(yuǎn)發(fā)展來看，實行商品化烘烤，一個人可以管理10座以上烤房，按工人工資80元/天折算，每爐烤8 d，10座烤房的人工成本為8×80×10=6 400元，而商品化烘烤的人工成本為8×80×1=640元，與各戶自己烘烤投勞相比可以節(jié)約5 760元。

1.3 實驗室指標(biāo)

本研究中發(fā)熱11例，向陽性皮疹27例, “V”字征16例，披肩征11例，Gottron征29例，技工手8例，肌痛26例，肌無力33例，關(guān)節(jié)痛18例，吞咽困難6例，雷諾現(xiàn)象4例, ILD 34例，腫瘤4例。將上述臨床特征及性別、年齡、病程等共16項臨床特征與各肌炎抗體進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)與陰性者相比，抗ARS抗體陽性者較少出現(xiàn)向陽性皮疹、“V”字征、披肩征、Gottron征，易出現(xiàn)技工手、肌痛、ILD; 與陰性者相比，抗Jo-1抗體陽性者年齡較小，易出現(xiàn)技工手; 抗EJ抗體陽性者易出現(xiàn)Gottron征; 抗SSA/Ro抗體陽性者易出現(xiàn)ILD; 抗Mi-2抗體陽性者病程較長，易出現(xiàn)吞咽困難; 抗TIF1γ抗體陽性者易合并腫瘤; 抗MDA5抗體陽性者較陰性者病程較短，易出現(xiàn)發(fā)熱、向陽性皮疹、披肩征、Gottron征、關(guān)節(jié)痛、ILD, 較少出現(xiàn)肌痛、肌無力; 抗SAE抗體陽性者與陰性者相比年齡較輕。見表2-1、2-2。

1.4 肌炎抗體檢測

近年來國內(nèi)外多數(shù)研究中抗ARS抗體均有較高的陽性率，其中又以抗Jo-1抗體最為常見。此類抗體陽性患者常出現(xiàn)發(fā)熱、技工手、肌炎、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、ILD，較少出現(xiàn)皮疹，被稱為抗合成酶抗體綜合征[6-10]。本研究中抗ARS抗體陽性率高達(dá)32.7%, 其中抗Jo-1抗體占比56.25%?？ǚ綑z驗和Fisher精確檢驗發(fā)現(xiàn)抗ARS抗體陽性者較少出現(xiàn)向陽性皮疹、“V”字征、披肩征、Gottron征等皮肌炎典型皮疹，易出現(xiàn)技工手、肌痛、ILD, Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)抗ARS抗體是“V”字征、Gottron征的保護(hù)因素，抗Jo-1抗體是技工手的獨立危險因素，與國內(nèi)外研究基本一致。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究49例IIM患者均隨訪至2021年4月，共7例患者死亡，單因素分析各肌炎抗體與患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抗SSA/Ro抗體陽性者和抗MDA5抗體陽性者病死率較高，其他抗體與患者預(yù)后無相關(guān)性，見表4。進(jìn)一步行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽性是IIM患者死亡的獨立危險因素(P=0.010), 其死亡風(fēng)險是抗MDA5抗體陰性者的16.023倍(HR=16.023, 95%CI為1.944～135.066)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

有研究[11]報道IIM患者中抗Mi-2抗體的陽性率為5.2%～15.5%, 陽性者多見于DM，常發(fā)生皮肌炎典型皮疹、骨骼肌受累及吞咽困難，高滴度抗Mi-2抗體與血清CK>10 000 IU/L呈正相關(guān)，肌肉活檢可見明顯束周肌纖維壞死和肌周結(jié)締組織損傷、堿性磷酸酶活性增加及大量免疫復(fù)合物沉積[12-13]。本研究中抗Mi-2抗體陽性率6.1%, 其陽性者易出現(xiàn)吞咽困難, AST、CK、LDH升高，提示此抗體陽性者肌肉受累較為明顯。進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體是吞咽困難的獨立危險因素，與國內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)論基本一致，但未發(fā)現(xiàn)其與肌炎類型、皮肌炎典型皮疹具有相關(guān)性，可能與本研究中抗Mi-2抗體陽性例數(shù)較少有關(guān)。

2.2 各肌炎抗體的陽性率及分布特征

49例IIM患者中，肌炎抗體陽性者37例，其中36例患者出現(xiàn)MSAs陽性(陽性率73.5%), 以抗ARS抗體(16例，陽性率32.7%)和抗MDA5抗體(15例，陽性率30.6%)最為常見，其他MSAs陽性率均較低?？筍SA/Ro抗體這種MAA亦有極高的陽性率(24例，陽性率49.0%), 但其在IIM患者中多與MSAs合并存在, 49例IIM患者中僅有1例DM患者未見MSAs陽性，單獨出現(xiàn)抗SSA/Ro抗體陽性。通過Fisher精確檢驗分析各肌炎抗體與PM、DM、ADM這3種肌炎類型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體均分布在DM和ADM患者中(P=0.005), 其余肌炎抗體在3種肌炎類型患者中的分布無差異。進(jìn)一步比較抗MDA5抗體在DM和ADM患者中的分布情況，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.536,P=0.111)。見表1。

表1 各肌炎抗體的陽性率及分布特征

2.3 各肌炎抗體與患者臨床特征的相關(guān)性

實驗室指標(biāo)主要包括外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)(LC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SF)。

表2-1 各肌炎抗體與患者臨床特征的相關(guān)性

表2-2 各肌炎抗體與患者臨床特征的相關(guān)性

進(jìn)一步行多因素非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗ARS抗體是“V”字征(OR=0.194, 95%CI為0.038～0.994,P=0.049)、Gottron征(OR=0.111, 95%CI為0.019～0.636,P=0.014)的保護(hù)因素; 抗Jo-1抗體是技工手的獨立危險因素(OR=15.417, 95%CI為2.641～90.000,P=0.002); 抗Mi-2抗體是吞咽困難的獨立危險因素(OR=21.000, 95%CI為1.544～285.685,P=0.022); 抗TIF1γ抗體是腫瘤的獨立危險因素(OR=44.000, 95%CI為2.709～714.585,P=0.008); 抗MDA5抗體是發(fā)熱(OR=6.563, 95%CI為1.532～28.120,P=0.011)、向陽性皮疹(OR=9.286, 95%CI為1.805～47.769,P=0.008)、關(guān)節(jié)痛(OR=4.167, 95%CI為1.154～15.040,P=0.029)、ILD(OR=14.000, 95%CI為1.200～163.367,P=0.035)的獨立危險因素，是肌痛(OR=0.198, 95%CI為0.052～0.760,P=0.018)、肌無力(OR=0.107, 95%CI為0.027～0.430,P=0.002)的保護(hù)因素。

2.4 各肌炎抗體與患者實驗室指標(biāo)的相關(guān)性

本研究49例IIM患者中MSAs陽性36例(73.5%), 可見MSAs在IIM患者中陽性率較高，具有極高的診斷價值，與國內(nèi)外共識[4-7]基本一致。多項研究[4, 7-9]表明，不同種族IIM患者M(jìn)SAs的分布各不相同。歐洲的一項1 637例大樣本研究中，抗Jo-1抗體(18.7%)和抗TIF1γ抗體(7.0%)陽性率最高，而抗MDA5抗體僅有1.3%的陽性率[7]。一項中日合作的研究中, CHEN Z等[8]發(fā)現(xiàn)中國IIM患者抗MDA5抗體陽性率(36.6%)較日本患者(15.8%)顯著升高，而抗ARS抗體(27.6%)較日本患者(40%)顯著降低，認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素會影響MSAs的分布。本研究MSAs中抗ARS抗體(32.7%)和抗MDA5抗體(30.6%)陽性率最高，其他MSAs陽性率均較低，與中日合作的研究結(jié)果相近，與歐洲的研究結(jié)果差異較大。

按照上述工藝，二里河鉛鋅礦、東塘子鉛鋅礦成功控制了巷道及采場巖爆，文峪金礦、陳耳金礦各成功掘進(jìn)了一條埋深超過1 500 m的盲豎井，并安全實施了深部巷道掘進(jìn)。

表3 各肌炎抗體與患者實驗室指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 各肌炎抗體與患者預(yù)后的關(guān)系

表4 各肌炎抗體與患者預(yù)后的關(guān)系

3 討 論

將LC、ALT、AST、CK、LDH、ESR、CRP、SF等8個指標(biāo)與各肌炎抗體進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)抗ARS抗體陽性者、抗Jo-1抗體陽性者較陰性者淋巴細(xì)胞計數(shù)更高，抗Mi-2抗體陽性者較陰性者AST、CK、LDH更高，抗MDA5抗體陽性者較陰性者淋巴細(xì)胞計數(shù)、CK、LDH更低，見表3。

抽取患者清晨空腹靜脈血送合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗實驗室檢測，分離血清1～2 mL, 采用BLUEDOT公司提供的試劑盒，按照免疫印跡法標(biāo)準(zhǔn)流程檢測，包括抗組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)抗體、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)抗體、抗蘇氨酰tRNA合成酶(PL-7)抗體、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)抗體、抗信號識別(SRP)抗體、抗Mi-2抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)抗體、抗核基質(zhì)蛋白2(NXP2)抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶(SAE)抗體和抗3-羥基-3-甲酰基輔酶A還原酶(HMGCR)抗體等共11種MSAs和1種抗SSA/Ro抗體MAA。本研究中抗Jo-1抗體、抗EJ抗體、抗PL-7抗體及抗PL-12抗體統(tǒng)稱抗氨基酰t-RNA合成酶(ARS)抗體。

49例IIM患者中PM 10例, DM 30例, ADM 9例; 男16例，女33例; 年齡35～77歲，平均年齡(56.7±10.7)歲; 病程1 d～13年，中位病程2(1, 12)個月; 并發(fā)ILD 34例，腫瘤4例，死亡7例。

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IIM患者常伴發(fā)實體腫瘤，近年來學(xué)術(shù)界對抗TIF1γ抗體與腫瘤的密切相關(guān)性已達(dá)成共識[4-10, 14-16]。本研究中Fisher精確檢驗發(fā)現(xiàn)抗TIF1γ抗體陽性者易合并腫瘤，進(jìn)一步行Logistic回歸分析亦證實該抗體陽性是IIM患者合并腫瘤的獨立危險因素，其合并腫瘤風(fēng)險為陰性者的44倍(OR=44.000, 95%CI為2.709～714.585,P=0.008), 與學(xué)術(shù)界共識相符?？筎IF1γ抗體陽性者易出現(xiàn)吞咽困難[10]及難治性皮疹，尤以向陽性皮疹多見[15-17], 但本研究未發(fā)現(xiàn)其與吞咽困難及皮疹相關(guān)，可能與本研究中抗TIF1γ抗體陽性率偏低有關(guān)。

通常思維主要分為分析性思維、創(chuàng)造性思維和實用性思維３種類型．思維教學(xué)的目的是提高思維能力，自1980年以來思維教學(xué)日益受到重視，教育理論研究者們主要圍繞思維教學(xué)的原則、目標(biāo)和方法與策略等問題開展了一系列研究[1]．創(chuàng)新型人才是具有較好的思維能力和較深創(chuàng)造潛能的智慧人才，思維能力的培養(yǎng)一直是學(xué)校教育強(qiáng)調(diào)的教學(xué)目標(biāo)，高等教育在學(xué)校教育中起著不可替代的重要作用．因此，高等教育階段是培養(yǎng)具有高質(zhì)量、高效率思維能力的創(chuàng)新型人才的重要階段[2]．

近年來國內(nèi)外大量研究[4-12, 15-16, 18-19]表明抗MDA5抗體陽性多見于DM尤其是ADM, 此類患者易出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、ILD, 肌肉受累往往較輕，常出現(xiàn)快速進(jìn)展型ILD, 預(yù)后較差。本研究中抗MDA5抗體均為DM和ADM患者，陽性者易出現(xiàn)發(fā)熱、向陽性皮疹、披肩征、Gottron征、關(guān)節(jié)痛、ILD, 病死率高，較少出現(xiàn)肌痛、肌無力，淋巴細(xì)胞計數(shù)、CK、LDH較陰性者為低。進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體是發(fā)熱、向陽性皮疹、關(guān)節(jié)痛、ILD的獨立危險因素，是肌痛、肌無力的保護(hù)因素, Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽性是IIM患者死亡的獨立危險因素，其死亡風(fēng)險是該抗體陰性者的16.023倍(HR=16.023, 95%CI為1.944～135.066,P=0.010), 與近年來國內(nèi)外研究結(jié)論基本一致。近期數(shù)項研究[15, 20]均發(fā)現(xiàn)MAAs中抗SSA/Ro52抗體陽性率最高，多與MSAs合并出現(xiàn)，當(dāng)其合并抗MDA5抗體陽性時，其預(yù)后較單獨抗MDA5抗體陽性者更差。本研究中抗SSA/Ro抗體陽性率49.0%, 除1例患者外均與MSAs合并存在，且該抗體陽性者易出現(xiàn)ILD, 病死率高，與GAN Y Z等[15]及XU A等[20]研究結(jié)論相符。這提示對抗MDA5抗體陽性尤其是合并抗SSA/Ro抗體陽性者，需早期積極篩查胸部HRCT, 一旦發(fā)現(xiàn)ILD應(yīng)盡早干預(yù)以改善預(yù)后。

綜上所述，本研究通過分析安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院所有進(jìn)行過肌炎抗體檢測患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)肌炎抗體在IIM患者中有較高的陽性率，其亞型與患者的臨床特征、實驗室指標(biāo)及預(yù)后密切相關(guān)，驗證了國內(nèi)外最新研究的主要結(jié)論。同時，在肌炎抗體的分布、抗Mi-2及抗TIF1γ等抗體的表達(dá)意義方面得出了不同結(jié)論，亦提出了抗SSA/Ro抗體這種MAA也與患者預(yù)后密切相關(guān)的新穎觀點，對炎性肌病的診療和預(yù)后判斷有著重要的指導(dǎo)意義。因炎性肌病并非多發(fā)常見病，而肌炎抗體檢測作為近年來剛開展的新興項目，國內(nèi)研究較為缺乏，本院開展肌炎抗體檢測的時間亦相對較晚，樣本量相對不足，故部分抗體的深層意義還需在后續(xù)臨床工作中采集更大的樣本量以進(jìn)行更為長期的隨訪研究。