過敏性休克嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的特點及救治過程分析

劉 琛，褚燕琦，閆素英，趙思邈，趙業(yè)婷

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053；2.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 100024）

嚴(yán)重過敏反應(yīng)是指機(jī)體在接觸過敏原后突發(fā)的、嚴(yán)重的、可危及生命的全身性過敏反應(yīng)，診斷不及時、救治不當(dāng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果?！秶?yán)重過敏反應(yīng)急救指南》[1]推薦，腎上腺素是嚴(yán)重過敏反應(yīng)救治的首選藥物，H1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素均作為嚴(yán)重過敏反應(yīng)救治的二線藥物，H1受體拮抗劑主要用于緩解皮膚黏膜癥狀，糖皮質(zhì)激素可降低雙相反應(yīng)或遲發(fā)相反應(yīng)的風(fēng)險。臨床在過敏性休克搶救中用藥品種較多，存在用藥不規(guī)范問題。本研究通過對北京市藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測中心2004 -2016年收到的過敏性休克嚴(yán)重ADR報告進(jìn)行評價，分析藥物引起過敏性休克的臨床特點，評價搶救藥物使用情況，以期促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

收集北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月1日 - 2016年12月31日收到的發(fā)生過敏性休克的嚴(yán)重ADR報告，因果關(guān)系評價結(jié)果為肯定、很可能、可能。分析ADR報告中患者基本情況，包括性別與年齡分布、過敏史、引起過敏性休克的藥物、過敏性休克發(fā)生時間、搶救過程及救治藥物使用情況、患者轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入141例過敏性休克不良反應(yīng)報告。其中男性60例（42.55%），男女比例1∶1.35。年齡中位數(shù)57（40，67）歲。28例（19.86%）患者有既往ADR史，但此次致過敏性休克藥物與既往藥物均不相同。見表1。

表1 患者基本情況Tab 1 Basic information of patients

2.2 過敏性休克發(fā)生時間

過敏性休克均發(fā)生在給藥當(dāng)天。17例（12.06%）發(fā)生在給藥1 min內(nèi)，113例（80.14%）發(fā)生于給藥30 min內(nèi)，8例（5.67%）發(fā)生于給藥30 min ～ 1 h內(nèi)，3例（2.13%）發(fā)生于給藥1 ～ 24 h內(nèi)。

2.3 引發(fā)過敏性休克的藥品

發(fā)生過敏性休克的141例患者中，135例（95.74%）使用注射劑型，其余為口服劑型（6例，4.26%）。將可疑藥品按照藥理學(xué)分類進(jìn)行整理，排名前幾位的分別是抗感染藥物55例（39.01%）、抗腫瘤藥物25例（17.73%）、造影劑18例（12.77%）、中成藥9例（6.38%）、促凝血藥7例（4.96%）、麻醉用藥7例（4.96%）和血漿代用品5例（3.55%），累計構(gòu)成比達(dá)89.36%。

從可疑藥物的具體品種來看，排名前10位的分別是頭孢呋辛13例（9.22%）、紫杉醇10例（7.09%）、碘佛醇8例（5.67%）、哌拉西林舒巴坦7例（4.96%）、頭孢哌酮舒巴坦6例（4.26%）、培門冬酶6例（4.26%）、奧沙利鉑5例（3.55%）、碘海醇4例（2.84%）、丙泊酚4例（2.84%）、骨瓜提取物4例（2.84%），累計構(gòu)成比達(dá)47.53%。見表2。

表2 引起過敏性休克排名前10位藥品品種分布Tab 2 Distribution of top 10 drug varieties causing anaphylactic shock

2.4 救治用藥

從過敏性休克搶救藥物使用情況來看，76例（53.90%）患者使用腎上腺素。使用二線治療藥物H1受體拮抗劑51例（36.17%），其中苯海拉明37例（26.24%）、異丙嗪12例（8.51%）、氯雷他定3例（2.13%）、西替利嗪2例（1.42%）、氯苯那敏1例（0.71%）。使用二線治療藥物糖皮質(zhì)激素118例（83.69%），其中地塞米松94例（66.67%），甲潑尼龍39例（27.66%）、氫化可的松11例（7.80%），藥品聯(lián)用情況見表3。

表3 過敏性休克患者搶救用藥聯(lián)用情況Tab 3 Combination of rescue drugs in patients with anaphylactic shock

3 討論

3.1 過敏性休克發(fā)生時間及主要致敏藥品

一項三甲醫(yī)院研究[2]顯示，主要的致敏藥物為抗感染藥物、診斷用藥、抗腫瘤藥物。注射劑型占多數(shù)，大部分過敏性休克發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)。另一項研究[3]結(jié)果提示，造影劑、抗感染藥物和化療藥物為主要的致敏藥物。有研究[4]結(jié)果提示，主要的致敏藥物有抗感染藥物、血液系統(tǒng)藥物、診斷用藥，靜脈用藥導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生率最高，70.90%的過敏性休克發(fā)生在用藥中或用藥后的30 min內(nèi)。一項過敏性休克文獻(xiàn)研究報告指出85.46%的過敏性休克發(fā)生在用藥中或用藥后的30min內(nèi)[5]。一項藥源性過敏性休克病例分析報道了63例過敏性休克患者中僅有4例發(fā)生在給藥30min以后[6]。這些研究報告與本研究報告結(jié)果趨于一致。由此看來，藥物引起的過敏性休克多為速發(fā)型，致敏藥物以抗感染藥物和診斷藥物為主。提示在患者用藥時，應(yīng)在用藥30 min內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的生命體征，一旦發(fā)生過敏性休克癥狀，立即給予腎上腺素并對癥治療。對于抗感染藥物，青霉素類藥物口服劑型和注射劑型在使用前均應(yīng)進(jìn)行皮試[2]。對于造影劑而言，碘過敏試驗不能預(yù)測患者使用造影劑后發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性[7]。與此同時，藥物過敏國際共識[8]明確提出H1受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防IgE介導(dǎo)的全身過敏反應(yīng)。因此，詢問患者的過敏史和用藥初期的密切監(jiān)護(hù)非常重要。

3.2 過敏性休克的救治

本研究中，在過敏性休克的搶救過程中，使用糖皮質(zhì)激素的患者118例（83.69%），使用率遠(yuǎn)大于腎上腺素和H1受體拮抗劑。糖皮質(zhì)激素中地塞米松使用率最高，有94例。使用糖皮質(zhì)激素可降低雙相反應(yīng)或遲發(fā)相反應(yīng)的風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素分為短效、中效和長效三大類。其中地塞米松是長效藥物，甲潑尼龍為中效藥物，氫化可的松為短效藥物。在過敏反應(yīng)初期，給予短效藥物可迅速發(fā)揮抗炎作用。之后可給予長效藥物，減少遲發(fā)過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

世界過敏組織、歐洲變應(yīng)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會和英國國家臨床醫(yī)學(xué)研究所相繼發(fā)表了過敏性休克診斷和治療相關(guān)指南[9-11]。中國在2017年由多學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了《嚴(yán)重過敏反應(yīng)急救指南》[1]。美國過敏、哮喘、免疫學(xué)會在2020年對嚴(yán)重過敏反應(yīng)指南進(jìn)行更新[12]。上述相關(guān)指南均推薦對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者，腎上腺素是首選藥物。一項三甲醫(yī)院過敏性休克研究報告提示，25例患者中僅有16例（64.00%）患者首選腎上腺素?fù)尵戎委焄3]，另一三甲醫(yī)院的研究報告指出8例患者中只有4例（50.00%）應(yīng)用腎上腺素?fù)尵萚13]。一項過敏性休克救治藥物評價研究中，腎上腺素的使用率僅占47.83%[14]，可以看出腎上腺素使用比例不高。而本研究發(fā)現(xiàn)，65例（46.10%）患者在搶救過程中未使用腎上腺素治療，僅采取對癥支持治療，存在腎上腺素使用不足的情況。因此，對于藥物引起的過敏性休克，亟需制定搶救的臨床路徑，明確腎上腺素的一線治療地位。對于藥物引起過敏性休克的患者，停藥后首選腎上腺素肌內(nèi)注射，推薦劑量0.01 mg·kg-1。對于已發(fā)生或即將發(fā)生呼吸心跳驟停的患者或已在重癥監(jiān)護(hù)室或手術(shù)期間建立靜脈通路的患者，可以考慮靜脈注射腎上腺素，推薦劑量3 ～ 20 μg·kg-1·h-1。不推薦皮下給予腎上腺素。對于氧氣支持、補(bǔ)液、H1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等治療按需進(jìn)行選擇。

綜上，藥物致過敏性休克多為速發(fā)型，建議臨床需針對該嚴(yán)重ADR的救治制定合理臨床路徑并按要求實施，明確腎上腺素的一線治療地位，改進(jìn)救治過程中腎上腺素使用不足的情況，促進(jìn)救治過程合理用藥。