我院婦科尖吻蝮蛇血凝酶的臨床應(yīng)用及合理性評價

包春榮，余自成，徐 卿，于佳竹

（1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院藥劑科，上海 201805；2.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院藥學(xué)部，上海200090；3.保山市第二人民醫(yī)院藥劑科，云南 寶山 678000）

尖吻蝮蛇血凝酶（haemocoagulase agkistrodon，HCA）與其它傳統(tǒng)同系物如巴曲酶和血凝酶不同，只含有單一的凝血酶樣成分，不含活性因子X（FXa），可以降低血栓形成的風(fēng)險；通過血管內(nèi)作用產(chǎn)生更高濃度的可溶性纖維蛋白，從而加速傷口處的止血；但不會通過纖維蛋白分子之間的重新交聯(lián)而導(dǎo)致不溶性纖維蛋白復(fù)合物的聚集，避免了正常血管內(nèi)壁血栓形成的潛在隱患[1]，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床。HCA用量較大且價格昂貴，被列入《醫(yī)院重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》。2018年2月發(fā)布的《血凝酶在急性出血性疾病中應(yīng)用的專家共識》[2]，對該藥的適應(yīng)證、用法用量及療程進(jìn)行了限制。目前已發(fā)表的關(guān)于HCA合理應(yīng)用評價的文獻(xiàn)[3-5]，其評價標(biāo)準(zhǔn)基本上是依據(jù)藥品說明書而定，具有一定局限性。同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院是一所三級綜合醫(yī)院，婦產(chǎn)科為上海市醫(yī)學(xué)重點?？?，每年微創(chuàng)手術(shù)達(dá)到2500余臺。該科室HCA用量一直名列前茅。本文通過對該科室HCA使用情況進(jìn)行調(diào)查、分析與評價，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS） 檢索我院婦科2019年1月1日- 2020年10月31日使用HCA（北京康辰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 U）的出院患者信息，共計1263例。

1.2 評價依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》、《新編藥物學(xué)》（第18版）、相關(guān)臨床應(yīng)用專家共識[2]以及HCA說明書等資料，確定合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

表1 合理性評價標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria of rationality

1.3 方法

回顧性分析患者病歷資料，提取患者病歷號、年齡、住院天數(shù)、臨床診斷、手術(shù)方式、給藥時機(jī)等信息。查閱患者HCA的用法用量（包括單次給藥劑量、頻次及給藥途徑）、總用量、溶媒、療程、連續(xù)使用> 5 d者是否監(jiān)測纖維蛋白原水平及病程中是否有相關(guān)不良反應(yīng)記錄等，綜合評價HCA使用的合理性。應(yīng)用Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

1263例出院患者，年齡范圍16 ～ 91歲，平均年齡（49.42±13.92）歲。60歲及以下者971例（76.88%）；60歲以上者292例（23.12%），可見使用HCA止血治療的患者主要為中青年女性，這可能與婦科患病的主要人群為中青年人群有關(guān)。

2.2 原患疾病及手術(shù)方式

1263例患者原患疾病以子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增厚及卵巢囊腫破裂/卵巢黃體破裂為主（見表2），其中手術(shù)病歷1234例（97.70%），非手術(shù)病歷29例（2.30%）。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，82.66%手術(shù)病例的手術(shù)方式為腹腔鏡、宮腔鏡及腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡（見表3）。29例非手術(shù)病例中，子宮異常出血者13例，卵巢黃體破裂者11例，外陰血腫者3例，后穹窿撕裂傷2例。這些患者入院后均給予抗感染、止血治療，且取得較滿意的治療效果。藥物治療為HCA單藥或聯(lián)合氨甲環(huán)酸、麥角新堿。

表2 婦科住院患者的原患疾病Tab 2 Primary diseases of gynecological inpatients

表3 婦科住院患者的手術(shù)方式Tab 3 Operation methods of gynecological inpatients

2.3 藥物使用情況

1263例患者均采用靜脈注射給藥，共使用HCA 6326 U，人均使用5.01 U。本項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，連續(xù)用藥超過5 d的47例患者在院期間均進(jìn)行了纖維蛋白原水平監(jiān)測，且未出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥。在適應(yīng)證及用藥療程方面，合理率分別為100.00%和97.62%，而在用法用量及溶媒選擇方面合理率較低（1090/1263，86.30%）。在給藥頻次方面，以僅用一次及1次·d-1者多見；療程最長者10 d，最短者1 d，連續(xù)用藥時間3 d及以下者占主要部分；溶媒主要選用滅菌注射用水，詳見表4。

表4 婦科住院患者HCA使用情況Tab 4 Usage of HCA in gynecological inpatients

2.4 不合理用藥問題

1263例患者中，203例存在不合理用藥問題。其中給藥頻次不當(dāng)者146例（71.92%），用藥療程過長（>7 d）者30例（14.78%），溶媒量不當(dāng)者19例（9.36%），溶媒種類不當(dāng)者8例（3.94%）。

3 討論

3.1 適應(yīng)證

HCA藥品說明書的適應(yīng)證是用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血，因此HCA可用于婦科手術(shù)圍手術(shù)期，故本次調(diào)查的手術(shù)病歷均具有適應(yīng)證。另外，本次還抽查了29例非手術(shù)病歷，HCA主要是用于異常子宮出血、卵巢黃體破裂等出血性疾病的保守治療。卵巢黃體破裂是一種自限性疾病，破裂口大多可自愈。對于生命體征平穩(wěn)的患者，可予抗炎止血保守治療。相關(guān)共識[6]及文獻(xiàn)[7]指出：對于異常子宮出血及卵巢黃體破裂出血采用保守治療的患者，推薦使用抗纖溶類止血藥物氨甲環(huán)酸。HCA可用于非創(chuàng)傷性出血性疾病早期止血的治療[2]，且本次調(diào)研的非手術(shù)病例經(jīng)HCA單藥治療或與其它止血藥物聯(lián)用，均取得較滿意的治療效果，故29例非手術(shù)病歷也視為具有適應(yīng)證。

3.2 用法用量

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有患者的給藥途徑及單次給藥劑量均符合藥品說明書的規(guī)定。HCA的半衰期為2.5 h，在超過7個半衰期后藥物無蓄積作用，根據(jù)患者的實際情況也可再次使用。HCA經(jīng)靜脈注射后起效快，止血作用時間長，給藥1次止血作用時間可達(dá)24 h[2]。由此可見，每天1次給藥較為合理。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，11.56%的患者存在用藥頻次不當(dāng)（2次·d-1），主要由于臨床醫(yī)師對HCA的藥代動力學(xué)特征不甚了解。對于這類問題，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，對臨床醫(yī)師進(jìn)行HCA合理用藥的專項培訓(xùn)；加強(qiáng)該藥物的醫(yī)囑審核，及時與臨床醫(yī)師溝通相關(guān)問題；開展該類藥物的專項點評，進(jìn)一步規(guī)范其臨床應(yīng)用。

溶媒選擇不當(dāng)常導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，因此選擇溶媒時建議嚴(yán)格按照說明書規(guī)定。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)醫(yī)師溶媒量使用不規(guī)范，用5 mL、10 mL或20 mL溶媒溶解2 U HCA；也有個別臨床醫(yī)師使用0.9%氯化鈉注射液溶解該藥。分析其原因，可能是臨床醫(yī)師對溶媒選擇的認(rèn)知度不高，因此在選擇溶媒時具有一定隨意性。建議臨床藥師應(yīng)就藥物溶媒問題進(jìn)行專題講座，或?qū)⒈驹盒栌锰囟ㄈ苊饺芙獾乃幬镏贫ǔ蓛?，分發(fā)給臨床醫(yī)師。本研究采用回顧性分析方法，也存在一定的局限性，如調(diào)查的病歷中未見HCA相關(guān)不良反應(yīng)的記錄，不排除HCA相關(guān)不良反應(yīng)漏報現(xiàn)象。

3.3 用藥療程

療程過短則達(dá)不到藥物應(yīng)有的治療效果；療程過長既增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，又增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。HCA藥品說明書指出，該藥為蛋白類物質(zhì)，沒有進(jìn)行過重復(fù)給藥的安全有效性研究。因此，該藥不存在療程過短現(xiàn)象，而存在療程過長現(xiàn)象。HCA通過水解纖維蛋白原而增強(qiáng)機(jī)體凝血功能，較長時間（> 7 d）全身應(yīng)用HCA可能引起血漿纖維蛋白原水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。國內(nèi)相關(guān)共識[2]及文獻(xiàn)[9]指出，不推薦較長時間使用血凝酶，應(yīng)注意患者凝血功能，需監(jiān)測纖維蛋白原水平，故將連續(xù)用藥時間> 7 d視為療程過長。本項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30例患者存在超療程用藥問題。連續(xù)使用> 5 d的47例患者在院期間均進(jìn)行了纖維蛋白原水平監(jiān)測，未見異常。文獻(xiàn)[10]報道，隨著療程的增加，患者發(fā)生皮膚損害的風(fēng)險將增加，每增加1 d，患者出現(xiàn)皮膚損害的風(fēng)險增加26.60%。因此，臨床用藥應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥療程。

3.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

當(dāng)前國家醫(yī)?？傎M用緊張，對于醫(yī)療費用尤其是藥占比把控日趨嚴(yán)格，國內(nèi)學(xué)者開始關(guān)注血凝酶類止血藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)[11]。血凝酶類止血藥包括HCA、注射用矛頭蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶注射液等，但HCA單價是其它血凝酶的2 ～3倍，進(jìn)而導(dǎo)致每人均次藥費高于使用其它血凝酶。文獻(xiàn)[12]報道，HCA應(yīng)用于普外科和泌尿外科的每人均次藥費（元）明顯高于注射用矛頭蝮蛇血凝酶（巴曲亭）（336.71 vs 155.59）。臨床藥師可以從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，協(xié)助臨床醫(yī)師制定最佳治療方案，既可達(dá)到預(yù)期治療效果，又有利于醫(yī)?？刭M，還能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本文回顧性分析了我院婦科HCA的使用情況，發(fā)現(xiàn)藥品使用過程中仍存在超療程、溶媒不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幥闆r，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度上來看，藥品選擇不利于醫(yī)?？刭M和減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提示臨床藥師可通過對病區(qū)醫(yī)囑進(jìn)行實時審核，及時與醫(yī)師溝通相關(guān)問題，協(xié)助遴選治療用藥品種；對于藥學(xué)專業(yè)性問題，可利用早交班、業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)時間對醫(yī)師進(jìn)行專題培訓(xùn)，從而促進(jìn)藥品合理使用。