吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效及血清VEGF的影響

王龍，王健，佟發(fā)春，翟成喜，劉昀瓚，鄧仁強，王彬

膀胱癌是泌尿外科常見的腫瘤之一，國內(nèi)發(fā)病率為5.80/10萬，其中較常見的是移行細胞癌［1］。據(jù)報道，約70%～80%的膀胱癌患者是淺表腫瘤，僅局限于粘膜及黏膜下層，不侵及肌層［2］。目前TURBt是NMIBC的首選手術(shù)方式，但術(shù)后仍存在40%～80%的病人腫瘤復發(fā)，20%～30%的病人轉(zhuǎn)變?yōu)檫M展期膀胱癌，需行進一步診療［3］。進展期中高危膀胱癌術(shù)后卡介苗（BCG）膀胱灌注是最常用的治療方法，BCG膀胱內(nèi)治療并非無害，它常與排尿困難、尿頻和系統(tǒng)性肺結(jié)核等毒性反應有關(guān)［4］。因此，仍然需要繼續(xù)研究具有抗腫瘤活性和藥代動力學特征的新的化療方案，以適合區(qū)域治療。GEM是一種新型化療藥物，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性，本研究旨在探討GEM膀胱灌注治療NMIBC的療效及血清VEGF的影響，為臨床治療提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2015年1月-2019年6月在玉溪市人民醫(yī)院接受TURBt治療的132例NMIBC患者為研究對象。其中男91例，女41例；年齡38～86歲，平均（61.36±7.86）歲；Ta期12例；T1期63例；G1期37例，G2期14例，G3期6例。納入標準：①術(shù)后病理證實非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌；②隨訪資料完整；③患者、家屬或委托人知曉本研究并簽署責任同意書。排除標準：①GEM或THP過敏史的患者；②患者存在重要器官嚴重功能障礙；③合并有其他臟器或組織腫瘤的患者。將患者分為GEM組和THP組，每組均為66例，GEM組男48例，女18例，年齡（60.29±8.13）歲；單發(fā)36例，多發(fā)（腫瘤數(shù)≥2處）30例；Ta期5例；T1期33例；G1期19例，G2期9例，G3期2例。THP組男43例，女23例；年齡（59.18±7.6）歲；單發(fā)39例，多發(fā)27例；Ta期7例；T1期30例；G1期18例，G2期5例，G3期4例。兩組在性別、年齡、腫瘤分級及分期等數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者基本情況及腫瘤分期、分級比較

1.2 膀胱灌注方法

兩組病人均行TURBt，GEM組術(shù)后采用1000 mg GEM+50 mL生理鹽水進行治療，THP組術(shù)后采用50 mg THP+50 mL生理鹽水。病人每15 min改變一次體位，在膀胱內(nèi)留存0.5 h后排空。1～8周每周治療1次，后續(xù)每月治療1次，治療時間持續(xù)1年。

1.3 評價標準

術(shù)后分別于膀胱灌注治療后3個月、半年、9個月、1年行膀胱鏡檢確認是否復發(fā)，若存在可疑病灶，則取材活檢以明確其性質(zhì)。隨訪期間內(nèi)記錄患者尿路刺激征、血尿等特殊情形。分別在灌注前、灌注后0.5年及1年抽取4 mL空腹靜脈血，選擇ELISA法檢測GEM組和THP組血清VEGF水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組復發(fā)情況比較

GEM組17例腫瘤復發(fā)，再次手術(shù)病理結(jié)果顯示，12例為NMIBC，5例為MIBC；THP組26例腫瘤復發(fā)，再次手術(shù)病理結(jié)果顯示，20例為NMIBC，6例為MIBC。GEM組復發(fā)時間明顯長于THP組（9.28±1.23）個月vs.（6.53±2.19）個月，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且腫瘤復發(fā)率低于THP組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者不良反應的比較

GEM組灌注12次后出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛的尿路刺激征12例（18.19%），血尿7例（10.60%）；THP組灌注10次后出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛的尿路刺激征14例（21.20%），血尿10例（15.16%）；上述不良反應予以抗感染、止血等對癥處理。兩組不良反應發(fā)生情況對比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療預后情況及不良反應情況比較

2.3 兩組患者血清VEGF比較

灌注 前，GEM組和THP組血清VEGF比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；灌注后0.5、1年，GEM組和THP組血清VEGF較灌注前均減少，灌注后1年GEM組和THP組血清VEGF較灌注后0.5年均明顯降低，且GEM組灌注后0.5、1年血清VEGF均明顯低于THP組（P＜0.05）。

3 討論

膀胱癌是一種常見的尿路上皮癌，其中NMIBC約占80%，浸潤性癌約為20%［5］。目前治療NMIBC主要方法是TURBt，術(shù)后通常以輔助化療或免疫治療降低復發(fā)和進展，但灌注藥物或方案的選擇等問題有待解決。免疫治療通常選擇卡介苗（BCG），它是由牛型結(jié)核桿菌的減毒株制備而成，現(xiàn)已成為治療中高危NMIBC最有效的藥物，能夠有效預防復發(fā)，以及抑制膀胱癌進展［6］。

THP是一種阿霉素的衍生物，屬于半合成類抗生素，由阿霉素和二氫吡喃合成［7］。THP作為新型蒽環(huán)類藥物，大量在癌癥化療的臨床治療中應用，尤其在膀胱癌灌注化療領(lǐng)域［8］。THP與其原型藥物相比，它于阿霉素氨基糖鏈4′位與一個吡喃基團連接，而后抑制DNA聚合酶，從而影響惡性腫瘤細胞DNA合成，并抑制mRNA生成，下調(diào)DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性，在DNA合成前期和合成期產(chǎn)生藥理反應，并在后期控制細胞增殖，使其不能分裂，進一步阻斷癌細胞生長［9，10］。本研究表明，THP組術(shù)后不良反應發(fā)生較少，主要為尿路刺激征、血尿等癥狀，患者一般可耐受，但復發(fā)情況較差，復發(fā)率為39.53%，影響患者預后康復及日常生活。

GEM是一種新型化療藥物，屬嘧啶類抗代謝藥物，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性［11］，此外，GEM對于區(qū)域治療的藥代動力學效果也較理想［12］。其抗腫瘤的機制為：GEM進入細胞后，在其內(nèi)部被迅速磷酸化，產(chǎn)生多種磷酸化合物，其中二磷酸化合物和三磷酸化合物與核苷酸還原酶結(jié)合并影響DNA復制及合成，而三磷酸化合物能抑制DNA聚合酶，使細胞增殖停留在G1期至S期區(qū)間，而后致細胞死亡［13-15］；同時GEM進入RNA中，抑制RNA生成，發(fā)揮雙重細胞毒性作用［14，15］。大多數(shù)患者耐受性好，加之GEM脂溶性好，有助于GEM滲透進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞內(nèi)迅速達到最大有效藥物濃度，具有良好的抗腫瘤作用［16］。GEM屬于大分子物質(zhì)，未病變的黏膜吸取量相對較少，并且自身具有良好的血漿清除率，很快能被機體代謝清除，讓機體內(nèi)藥物濃度保持在相對低的情況，降低了全身毒性風險，安全系數(shù)高［17］。本研究表明，GEM組復發(fā)時間及復發(fā)率優(yōu)于THP組，GEM組治療后0.5年、1年血清VEGF水平均明顯低于THP組，GEM組治療效果更為良好；兩組治療后均有不良反應病例，不過病例數(shù)占比較少，但GEM組不良反應發(fā)生率低于THP組，極大水平提高了病人的預后康復及生活質(zhì)量。

血清VEGF是促進血管新生的重要誘導劑，通過刺激血管內(nèi)皮分泌基質(zhì)與相關(guān)受體結(jié)合，進而促成血管新生。Liu等人表明血清VEGF水平在腫瘤細胞中會顯著升高［18］。因此，血清VEGF水平升高，對監(jiān)測膀胱癌復發(fā)具有一定臨床意義，但膀胱癌復發(fā)因素繁雜，需結(jié)合其他指標共同評估。

綜上所述，GEM膀胱灌注治療在NMIBC病人行TURBt后取得的臨床效果較好，對血清VEGF作用明顯。GEM治療不僅能有效預防并顯著減少患者術(shù)后復發(fā)率，提高無復發(fā)生存率，毒性副作用小且其引起的不良反應情況較THP治療也有所減少，更利于保障患者預后康復，臨床應用價值高，值得在臨床治療中大力研究，爭取廣泛普及應用，為患者提供合適的治療方案。