• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)展

    2021-10-09 06:21:49黃蘇玥沈銀忠
    上海醫(yī)藥 2021年17期
    關(guān)鍵詞:新型冠狀病毒新型冠狀病毒肺炎疫苗

    黃蘇玥 沈銀忠

    摘 要 由新型冠狀病毒引起的新型冠狀病毒肺炎大流行是嚴(yán)重威脅人類健康的全球重要公共衛(wèi)生問題,而接種新型冠狀病毒疫苗無疑是阻斷該病毒傳播的有效手段。因此,目前各國均在致力于新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)和/或推廣接種。本文就各類新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀和今后研究方向作一概述。

    關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒 新型冠狀病毒肺炎 疫苗

    中圖分類號:R183.3; R186.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2021)17-0016-06

    Research and development progress of SARS-CoV-2 vaccines

    HUANG Suyue, SHEN Yinzhong

    (Department of Infection and Immunity, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China)

    ABSTRACT A coronavirus disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) remains an important global public health problem that seriously threatens human health. Promoting vaccination is undoubtedly an effective way to control the spread of the disease under the ongoing pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Many countries are committed to the development and promotion of SARS-CoV-2 vaccines. This paper summarizes the current status of the research and development and the future directions of SARS-CoV-2 vaccines.

    KEy WORDS SARS-CoV-2; COVID-19; vaccines

    自2019年12月以來,新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)[1]陸續(xù)在全球范圍內(nèi)廣泛流行。目前,COVID-19疫情依舊嚴(yán)峻。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)[2],截至2021年5月21日,全球報(bào)告的COVID-19確診病例數(shù)達(dá)165 069 258例,其中累計(jì)死亡病例數(shù)為3 422 907例;確診病例數(shù)最多的5個(gè)國家依次為美國(32 706 250例)、印度(26 031 991例)、巴西(15 812 055例)、法國(5 820 918例)和土耳其(5 151 038例);近7 d新增確診病例數(shù)最多的國家依次為印度(新增1 985 182例)、巴西(新增452 658例)和美國(新增209 764例)。我國累計(jì)確診病例數(shù)為105 647例,死亡病例數(shù)為4 861例。

    面對COVID-19疫情,各國積極采取各種措施對該疾病進(jìn)行預(yù)防和控制,包括非藥物性干預(yù)措施(佩戴口罩、保持安全社交距離、勤洗手、封閉疫區(qū)等)和藥物性干預(yù)措施。但在當(dāng)下尚未找到對COVID-19有確切療效的抗病毒藥物的情況下,接種新型冠狀病毒疫苗無疑是形成群體免疫屏障,阻斷病毒進(jìn)一步傳播和降低患者病死率的最佳手段。截至2021年5月21日,全球共有14個(gè)新型冠狀病毒疫苗已經(jīng)獲準(zhǔn)緊急使用,另有101個(gè)新型冠狀病毒疫苗處于臨床研究階段,183個(gè)新型冠狀病毒疫苗處于臨床前開發(fā)階段;全球新型冠狀病毒疫苗累計(jì)接種量為15.9億劑次,其中疫苗接種量最高的國家為中國(>4.8億劑次),接種率最高的國家為以色列(>60%)[3]。本文就各類新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀和今后研究方向作一概述。

    1 研發(fā)現(xiàn)狀

    1.1 新型冠狀病毒

    冠狀病毒為單股、正鏈RNA病毒,大多數(shù)呈球形狀,包膜上有規(guī)則排列的棘狀突起,病毒外形類似皇冠[4]。目前已知可感染人類的冠狀病毒共有7種,分別為人冠狀病毒229E、人冠狀病毒OC43、人冠狀病毒NL63、人冠狀病毒HKU1、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)[5]。其中,后3種冠狀病毒為近年來新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒,它們與感染人體后主要引起輕中度上呼吸道疾病的前4種冠狀病毒不同,感染人體后可引起嚴(yán)重癥狀,患者病死率高。

    SARS-CoV-2是一種2019年新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒,我們現(xiàn)在多簡稱為新型冠狀病毒。新型冠狀病毒有4種結(jié)構(gòu)蛋白,分別為刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼蛋白。與其他冠狀病毒相似,新型冠狀病毒也是依靠刺突蛋白與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合,從而侵入細(xì)胞的[6]。新型冠狀病毒的刺突蛋白通過S1亞單位的受體結(jié)合域與宿主細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2結(jié)合,而后通過S2亞單位與細(xì)胞膜融合進(jìn)入胞內(nèi)[7]。隨后,新型冠狀病毒的基因組附著于宿主細(xì)胞的核糖體上,引起2種復(fù)制酶多聚蛋白pp1a和pp1ab的翻譯。這2種多聚蛋白經(jīng)由蛋白酶3CLpro和PLpro介導(dǎo)分解,形成較小的多肽成分以用于折疊和包裝新的病毒,從而促進(jìn)其傳播[7-10]。此外,RNA依賴的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)對冠狀病毒基因組的復(fù)制亦起著至關(guān)重要的作用[11]。

    1.2 各類新型冠狀病毒疫苗

    從已獲準(zhǔn)緊急使用的新型冠狀病毒疫苗信息(表1)看,現(xiàn)新型冠狀病毒疫苗主要可分為病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗4類。

    1.2.1 病毒滅活疫苗

    病毒滅活疫苗是我國最先批準(zhǔn)緊急使用的新型冠狀病毒疫苗,也是目前國內(nèi)用于廣泛接種的主要新型冠狀病毒疫苗。病毒滅活疫苗的有效成分是已不再具有復(fù)制能力的全病毒,其含有病毒的所有結(jié)構(gòu)蛋白,進(jìn)入人體后通過抗原遞呈細(xì)胞激活輔助T細(xì)胞,進(jìn)而激活B細(xì)胞而產(chǎn)生體液免疫。生產(chǎn)病毒滅活疫苗需首先分離病毒株,轉(zhuǎn)染體外細(xì)胞后擴(kuò)增培養(yǎng),然后分離、純化病毒并進(jìn)行滅活,標(biāo)準(zhǔn)滅活方法包括使用β-丙內(nèi)酯和/或甲醛處理等[12]。采用病毒滅活法制備疫苗是經(jīng)典的疫苗研發(fā)方法,優(yōu)點(diǎn)在于技術(shù)成熟、疫苗安全性高,不良反應(yīng)通常為注射部位疼痛等少數(shù)輕中度癥狀[13-14],缺點(diǎn)則是生產(chǎn)過程中需接觸活病毒。不過,病毒滅活疫苗可能會因產(chǎn)生抗體依賴的增強(qiáng)效應(yīng)(antibody-dependent enhancement, ADE)而導(dǎo)致更嚴(yán)重的感染,這在既往SARS-CoV和MERS-CoV滅活疫苗研發(fā)中均曾出現(xiàn)過,但對于新型冠狀病毒滅活疫苗,迄今還無ADE報(bào)告[15]。

    1.2.2 腺病毒載體疫苗

    腺病毒載體疫苗是一種活疫苗,其系根據(jù)病毒的基因測序結(jié)果,克隆后構(gòu)建穿梭質(zhì)粒,然后轉(zhuǎn)染生產(chǎn)細(xì)胞,大規(guī)模擴(kuò)增后分離、純化而生產(chǎn)的。此類疫苗使用病毒載體將編碼保護(hù)性抗原蛋白的基因輸送至宿主細(xì)胞中,從而產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫[16]?,F(xiàn)已獲準(zhǔn)緊急使用的新型冠狀病毒腺病毒載體疫苗共有4個(gè),它們的優(yōu)點(diǎn)包括成本低、易于保存和保護(hù)效率較高,且生產(chǎn)過程中易于純化至高滴度,可確保遺傳穩(wěn)定性和可負(fù)擔(dān)性[17];缺點(diǎn)則是使用的病毒載體在人群中可能存在預(yù)存免疫,從而導(dǎo)致疫苗保護(hù)效率下降。此外,阿斯利康和強(qiáng)生兩公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒腺病毒載體疫苗似還存在血栓形成和凝血功能障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性方面有一定的隱患[18-19]。

    1.2.3 重組蛋白疫苗

    重組蛋白疫苗是將病毒的目標(biāo)抗原基因構(gòu)建于表達(dá)載體上,然后轉(zhuǎn)化到受體細(xì)胞(細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞)中,誘導(dǎo)表達(dá)出大量的抗原蛋白,最后經(jīng)分離、純化而生產(chǎn)的。其中,選擇的目標(biāo)抗原基因所表達(dá)的抗原蛋白應(yīng)能構(gòu)建健康、持久的免疫保護(hù),為此通常還需使用佐劑[20]。在新型冠狀病毒重組蛋白疫苗研發(fā)中,選擇的目標(biāo)抗原蛋白主要為病毒刺突蛋白S1亞單位的受體結(jié)合域[21]。智飛生物和NovaVax兩公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒重組蛋白疫苗已獲準(zhǔn)緊急使用,它們所含抗原蛋白分別為病毒刺突蛋白S1亞單位受體結(jié)合域的二聚體和三聚體。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,NovaVax公司的新型冠狀病毒重組蛋白疫苗的保護(hù)效率為86%,且安全性也較好。重組蛋白疫苗可大規(guī)模生產(chǎn),其技術(shù)難點(diǎn)主要在于如何保持疫苗有效成分的抗原性,而佐劑的使用可能會對此產(chǎn)生不利影響[21]。

    1.2.4 核酸疫苗

    核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗,其中DNA疫苗是將抗原基因的DNA通過質(zhì)粒導(dǎo)入到人體細(xì)胞中,從而在人體中表達(dá)抗原,激發(fā)免疫應(yīng)答的。DNA疫苗穩(wěn)定、成本低,易于生產(chǎn)和儲存,但其可能會提高外源性DNA整合到人自身遺傳物質(zhì)中的風(fēng)險(xiǎn),也可能誘發(fā)自身免疫性疾病。相比之下,mRNA疫苗因是通過將人工合成的編碼抗原的mRNA送入人體細(xì)胞來誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的,故幾乎沒有插入誘變的可能。mRNA疫苗是目前新型冠狀病毒疫苗研發(fā)的熱點(diǎn),現(xiàn)已獲準(zhǔn)緊急使用的新型冠狀病毒疫苗中就有2個(gè)屬于mRNA疫苗。此類疫苗具有成本低、生產(chǎn)周期短和保護(hù)效率高等優(yōu)點(diǎn)[22],但由于這是一類采用新技術(shù)生產(chǎn)的疫苗,安全性等仍待證實(shí)[23],同時(shí)因mRNA的穩(wěn)定性較差,疫苗的儲存和運(yùn)輸條件要求頗高。

    1.2.5 其他類別疫苗

    除上述類別疫苗外,還有減毒活疫苗、合成肽疫苗、可復(fù)制的病毒載體疫苗和類病毒顆粒疫苗等。與針對其他疾病的疫苗研發(fā)不同,新型冠狀病毒疫苗研發(fā)中廣泛采用了多種新技術(shù),如美國杜克大學(xué)研發(fā)的新型納米顆粒疫苗等。該疫苗以胃幽門螺桿菌的鐵蛋白為載體,通過病毒的分選酶A將鐵蛋白納米顆粒與新型冠狀病毒刺突蛋白S1亞單位的受體結(jié)合域連接,形成符合預(yù)期的顆粒結(jié)構(gòu)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,相較于新型冠狀病毒mRNA疫苗,該納米顆粒疫苗產(chǎn)生的中和抗體水平更高,對病毒變異株感染的保護(hù)效果更優(yōu),且對其他冠狀病毒(SARSCoV、MERS-CoV等)感染也具有保護(hù)作用[24]。

    2 今后研究方向

    2.1 疫苗的安全性

    與傳統(tǒng)疫苗長達(dá)10 ~ 15年的研發(fā)周期不同,新型冠狀病毒疫苗多在1年內(nèi)就進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)并獲準(zhǔn)緊急使用,故安全性相關(guān)研究有待完善,在特殊人群中的保護(hù)力有待研究,不同種類疫苗如何序貫接種或聯(lián)合接種也待明確。在現(xiàn)已獲準(zhǔn)緊急使用的各類新型冠狀病毒疫苗中,病毒滅活疫苗和重組蛋白疫苗的安全性較高,需重點(diǎn)關(guān)注的是腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗的安全性。

    2.1.1 腺病毒載體疫苗

    截至2021年4月21日,美國共報(bào)告了12例接種強(qiáng)生公司的新型冠狀病毒疫苗后發(fā)生顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)合并血小板減少癥的病例[25],均為18 ~ 60歲的白人女性,其中7例患者至少存在1項(xiàng)CVST的危險(xiǎn)因素(肥胖、甲狀腺功能減退和使用口服避孕藥等)。該不良反應(yīng)的癥狀發(fā)作時(shí)間為接種疫苗后6 ~ 15 d,其中11例患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛,另外1例患者最初表現(xiàn)為背痛,后來發(fā)展為頭痛。在這12例患者中,7例患者并發(fā)顱內(nèi)出血,8例患者并發(fā)非CVST血栓形成。12例患者中有6例患者在診斷明確后便接受了肝素治療。阿斯利康公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒疫苗也有類似不良反應(yīng)。關(guān)于新型冠狀病毒腺病毒載體疫苗的安全性,仍有待進(jìn)一步的觀察和研究。

    2.1.2 mRNA疫苗

    英國的一項(xiàng)前瞻性研究顯示,在接種輝瑞公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒疫苗人群(282 103例接種了1劑,其中28 207例已接種第2劑)中,接種第1劑疫苗后的局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為71.9%和13.5%;接種第2劑疫苗后,局部不良反應(yīng)發(fā)生率有所下降,但全身不良反應(yīng)發(fā)生率卻增高[19]。該研究還發(fā)現(xiàn),既往發(fā)生過新型冠狀病毒感染的人群接種疫苗后的不良反應(yīng)發(fā)生率較其他人群更高。該研究結(jié)果雖不足以證明mRNA疫苗的安全性較低,但其確實(shí)提示了應(yīng)對此類疫苗的不良反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的觀察。

    2.2 疫苗的有效性

    2.2.1 疫苗的保護(hù)效率

    以色列對全國接種輝瑞公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒mRNA疫苗后的觀察性研究顯示,該疫苗對預(yù)防無癥狀性感染的保護(hù)效率為91.5%,預(yù)防有癥狀感染的保護(hù)效率為97.0%,預(yù)防因感染而住院的保護(hù)效率為97.2%,預(yù)防出現(xiàn)重癥或危重癥病例的保護(hù)效率為97.5%,預(yù)防COVID-19相關(guān)死亡的保護(hù)效率為96.7%[26]。該研究還發(fā)現(xiàn),隨著疫苗接種覆蓋率提高,COVID-19發(fā)生率相應(yīng)下降。

    目前需進(jìn)一步完善對其他新型冠狀病毒疫苗保護(hù)效率的研究。對于新型冠狀病毒疫苗在預(yù)防感染、預(yù)防發(fā)病、預(yù)防傳播等方面的作用也需進(jìn)一步地深入觀察和研究,對它們在特殊人群中的保護(hù)力及其持續(xù)時(shí)間等亦需進(jìn)行進(jìn)一步的觀察。

    2.2.2 疫苗對病毒變異株感染的保護(hù)效果

    新型冠狀病毒屬RNA病毒,其具有復(fù)制速率快且易出錯(cuò)的特點(diǎn),突變速率可能較其他RNA病毒慢,但仍常會迅速發(fā)生刺突蛋白突變和堿基缺失[27-28]。新型冠狀病毒D614G突變株自2020年3月起在世界范圍內(nèi)廣泛傳播,至2020年6月底已成為病毒傳播的主要基因型[29]。2020年10月底開始,新型冠狀病毒又陸續(xù)出現(xiàn)了一些需關(guān)注的變異株(variants of concern)和待觀察的變異株(variants of interest),前者包括B.1.1.7、B.1.351、P.1和B.1.427/429突變株,后者包括B.1.526、B.1.526.1、B.1.525和P.2突變株,以及出現(xiàn)于印度的B.1.617、B.1.617.1、B.1.617.2和B.1.617.3突變株[30]。病毒變異株的出現(xiàn)使得全球疫情形勢更加嚴(yán)峻。近期印度疫情大暴發(fā)就被普遍認(rèn)為是“雙突變”的新毒株迅速蔓延所致。WHO指出,新型冠狀病毒變異總體上呈加快趨勢,已發(fā)現(xiàn)病毒變異株的國家和地區(qū)數(shù)在不斷增多,且隨著疫情持續(xù),新的病毒變異株極有可能將繼續(xù)出現(xiàn)。因此,對病毒變異株感染是否也具有保護(hù)作用已成為新型冠狀病毒疫苗研究的重點(diǎn)之一。

    迄今為止,尚無現(xiàn)有新型冠狀病毒疫苗對病毒變異株感染沒有保護(hù)作用的確實(shí)證據(jù)。有研究顯示,D614G突變株的突變位點(diǎn)雖在病毒刺突蛋白上,但該突變卻使得其S1亞單位的受體結(jié)合域更容易暴露,從而對新型冠狀病毒疫苗更加敏感[31]。針對其他病毒變異株的真實(shí)世界研究也在進(jìn)行中。就各類新型冠狀病毒疫苗來說,病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗的作用靶點(diǎn)均以病毒刺突蛋白為主,病毒變異株在未來也許能突破疫苗的保護(hù)范圍,但重組蛋白疫苗以病毒刺突蛋白S1亞單位的受體結(jié)合域?yàn)榘悬c(diǎn),對病毒株的覆蓋范圍應(yīng)更廣。當(dāng)然,對于現(xiàn)有新型冠狀病毒疫苗對病毒變異株感染的保護(hù)作用,目前仍需繼續(xù)觀察和深入研究。

    3 接種策略

    新型冠狀病毒疫苗獲準(zhǔn)緊急使用后,加快、加大疫苗的供給、分配和接種極其重要。為推進(jìn)新型冠狀病毒疫苗接種,全球各國均制定了疫苗接種策略。我國制定了“兩步走”的策略:第一步,先讓“重點(diǎn)人群”(包括從事進(jìn)口冷鏈、口岸檢疫、船舶引航、航空空勤、生鮮市場、公共交通和醫(yī)療衛(wèi)生等感染風(fēng)險(xiǎn)較高的工作人員,以及將去中高感染風(fēng)險(xiǎn)國家或地區(qū)工作或?qū)W習(xí)的人員)接種;第二步,隨著疫苗產(chǎn)量逐步提高,再讓符合接種條件的廣大群眾“應(yīng)接盡接”,以此阻斷病毒傳播。WHO也主導(dǎo)制定了“新型冠狀病毒疫苗實(shí)施計(jì)劃”,以促進(jìn)全球疫苗研發(fā)和生產(chǎn),并使世界各國均能公平、公正地獲得疫苗。該計(jì)劃同樣將新型冠狀病毒疫苗的推廣接種分為兩個(gè)階段:第一階段,根據(jù)人口規(guī)模將疫苗分配給所有計(jì)劃參與國,保護(hù)高感染風(fēng)險(xiǎn)人群(包括感染風(fēng)險(xiǎn)高的一線衛(wèi)生和護(hù)理工作者、老年人,以及因心臟病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病而面臨更高死亡風(fēng)險(xiǎn)的人);第二階段,隨著疫苗產(chǎn)量提高,再逐步供給低感染風(fēng)險(xiǎn)人群接種[32]。

    盡管各國均在積極推進(jìn)新型冠狀病毒疫苗接種,但仍有部分人還在猶豫是否接種疫苗,如部分低感染風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的群眾認(rèn)為,COVID-19疫情已得到控制,無需再接種疫苗了;部分群眾對疫苗的安全性和有效性有一定的疑慮;還有部分群眾認(rèn)為,周圍的人都已接種疫苗,自己便無需接種了。我們應(yīng)通過宣傳和科普活動(dòng),逐漸消除群眾對新型冠狀病毒疫苗及其接種可能有的各種疑慮,盡快提高接種率,從而建立起群體免疫屏障,為終結(jié)COVID-19疫情流行創(chuàng)造條件。

    4 結(jié)語

    為了盡快控制COVID-19疫情,保障人民生命健康安全,減少疫情帶來的各方面損失,各國均在致力于新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)和推廣接種。不過,盡管已有多個(gè)新型冠狀病毒疫苗獲準(zhǔn)緊急使用,但許多與疫苗本身相關(guān)的基礎(chǔ)性問題仍待研究解決,包括疫苗對<18歲和>60歲人群的保護(hù)效果,疫苗對存在基礎(chǔ)疾病人群的影響,疫苗接種后的確切的保護(hù)期限和不良反應(yīng)的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制,以及疫苗對病毒變異株感染的保護(hù)作用等。目前,我們應(yīng)提高新型冠狀病毒疫苗的安全性和有效性,并及時(shí)公開研究數(shù)據(jù),以消除公眾對疫苗的疑慮,提高疫苗接種率,這對進(jìn)一步控制COVID-19疫情具有十分重要的意義。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 [J]. N Engl J Med, 2020, 382(8): 727-733.

    [2] WHO. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard [EB/OL].(2021-05-21) [2021-05-21]. https://covid19.who.int.

    [3] WHO. Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines [EB/OL]. (2021-05-11) [2021-05-21]. https://www. who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

    [4] Weiss SR, Navas-Martin S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus [J]. Microbiol Mol Biol Rev, 2005, 69(4): 635-664.

    [5] 中國疾病預(yù)防控制中心. 冠狀病毒[EB/OL]. (2020-01-09) [2021-05-02]. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/ szkb_11803/jszl_2275/202001/t20200121_211326.html.

    [6] Lau YL, Peiris JS. Pathogenesis of severe acute respiratory syndrome [J]. Curr Opin Immunol, 2005, 17(4): 404-410.

    [7] Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target [J]. Intensive Care Med, 2020, 46(4): 586-590.

    [8] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor [J]. Cell, 2020, 181(2): 271-280.e8.

    [9] Ton AT, Gentile F, Hsing M, et al. Rapid identification of potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease by deep docking of 1.3 billion compounds [J]. Mol Inform, 2020, 39(8): e2000028.

    [10] Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARSCoV-2 main protease provides a basis for design of improvedα-ketoamide inhibitors [J]. Science, 2020, 368(6489): 409-412.

    [11] Graham RL, Sparks JS, Eckerle LD, et al. SARS coronavirus replicase proteins in pathogenesis [J]. Virus Res, 2008, 133(1): 88-100.

    [12] Le TT, Cramer JP, Chen R, et al. Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(10): 667-668.

    [13] Zhang YJ, Zeng G, Pan HX, et al. Immunogenicity and safety of a SARS-CoV-2 inactivated vaccine in healthy adults aged 18-59 years: report of the randomized, double-blind, and placebo-controlled phase 2 clinical trial [EB/OL]. (2020-08-10) [2021-05-02]. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2 020.07.31.20161216v1.

    [14] Wu Z, Hu Y, Xu M, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine(CoronaVac) in healthy adults aged 60 years and older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial [J]. Lancet Infect Dis, 2021, 21(6): 803-812.

    [15] Wan Y, Shang J, Sun S, et al. Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry [J]. J Virol, 2020, 94(5): e02015-e02019.

    [16] Lundstrom K. Application of viral vectors for vaccine development with a special emphasis on COVID-19 [J]. Viruses, 2020, 12(11): 1324.

    [17] Kremer EJ. Pros and cons of adenovirus-based SARS-CoV-2 vaccines [J]. Mol Ther, 2020, 28(11): 2303-2304.

    [18] ?stergaard SD, Schmidt M, Horváth-Puhó E, et al. Thromboembolism and the Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccine: side-effect or coincidence? [J]. Lancet, 2021, 397(10283): 1441-1443.

    [19] Menni C, Klaser K, May A. Vaccine side-effects and SARSCoV-2 infection after vaccination in users of the COVID Symptom Study app in the UK: a prospective observational study [J/OL]. Lancet Infect Dis, 2021 Apr 27: S1473-3099(21)00224-3 [2021-05-02]. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(21)00224-3.

    [20] Cao Y, Zhu X, Hossen MN, et al. Augmentation of vaccineinduced humoral and cellular immunity by a physical radiofrequency adjuvant [J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 3695.

    [21] Wang N, Shang J, Jiang S, et al. Subunit vaccines against emerging pathogenic human coronaviruses [J]. Front Microbiol, 2020, 11: 298.

    [22] Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults [J]. Nature, 2020, 586(7830): 589-593.

    [23] Maruggi G, Zhang C, Li J, et al. mRNA as a transformative technology for vaccine development to control infectious diseases [J]. Mol Ther, 2019, 27(4): 757-772.

    [24] Saunders KO, Lee E, Parks R, et al. Neutralizing antibody vaccine for pandemic and pre-emergent coronaviruses [J/OL]. Nature, 2021 May 10 [2021-05-21]. https://doi.org/10.1038/ s41586-021-03594-0.

    [25] See I, Su JR, Lale A, et al. US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2. S vaccination, March 2 to April 21, 2021 [J/OL]. JAMA, 2021 Apr 30: e217517 [2021-05-02]. https://jamanetwork. com/journals/jama/fullarticle/2779731. doi: 10.1001/ jama.2021.7517.

    [26] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS- CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observational study using national surveillance data [J]. Lancet, 2021, 397(10287): 1819-1829.

    [27] Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses [J]. Trends Microbiol, 2016, 24(6): 490-502.

    [28] Kemp SA, Collier DA, Datir RP, et al. SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection [J]. Nature, 2021, 592(7853): 277-282.

    [29] Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Tracking changes in SARS-CoV-2 spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus [J]. Cell, 2020, 182(4): 812-827.e19.

    [30] Centers for Disease Control and Prevention. SARS-CoV-2 variant classifications and definitions [EB/OL]. (2021-05-05)[2021-05-21]. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html.

    [31] Weissman D, Alameh MG, de Silva T, et al. D614G spike mutation increases SARS CoV-2 susceptibility to neutralization [J]. Cell Host Microbe, 2021, 29(1): 23-31.e4.

    [32] WHO. Coronavirus disease (COVID-19): vaccine access and allocation [EB/OL]. (2020-11-16) [2021-05-02]. https:// www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ question-and-answers-hub/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccine-access-and-allocation.

    猜你喜歡
    新型冠狀病毒新型冠狀病毒肺炎疫苗
    HPV疫苗,打不打,怎么打
    我是疫苗,認(rèn)識一下唄!
    我是疫苗,認(rèn)識一下唄!
    家教世界(2020年10期)2020-06-01 11:49:26
    我是疫苗,認(rèn)識一下唄!
    家教世界(2020年7期)2020-04-24 10:57:58
    新型冠狀病毒肺炎的CT影像特點(diǎn)及應(yīng)用價(jià)值
    疑似及確診新冠肺炎的臨床及胸部CT影像特點(diǎn)
    曲靖地區(qū)13例新型冠狀病毒肺炎的中西醫(yī)結(jié)合診治初探
    突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的藥物使用法規(guī)依據(jù)
    疫情防控下的高校網(wǎng)上財(cái)務(wù)管理思考
    “新型冠狀病毒”該如何防治
    制服丝袜大香蕉在线| 午夜久久久久精精品| 看黄色毛片网站| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 岛国在线免费视频观看| 久久亚洲精品不卡| 18禁观看日本| 国产免费男女视频| 一级毛片高清免费大全| 99热这里只有是精品50| 一个人看的www免费观看视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品亚洲一级av第二区| www日本黄色视频网| 久久香蕉国产精品| 久久性视频一级片| 国产精品永久免费网站| 白带黄色成豆腐渣| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲性夜色夜夜综合| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲成人免费电影在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 日本黄大片高清| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产久久久一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人| 99国产精品一区二区三区| 国产精品乱码一区二三区的特点| 精品久久久久久久久久久久久| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲国产精品久久男人天堂| 伦理电影免费视频| 日本黄色片子视频| 99热6这里只有精品| 毛片女人毛片| 99国产综合亚洲精品| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久精品综合一区二区三区| 久久香蕉国产精品| 亚洲五月天丁香| 1024手机看黄色片| 欧美丝袜亚洲另类 | 淫妇啪啪啪对白视频| 精品无人区乱码1区二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品久久久久久人妻精品电影| a级毛片a级免费在线| 国产黄色小视频在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 天天躁日日操中文字幕| 精品久久久久久久末码| 久久久久九九精品影院| 成年人黄色毛片网站| av女优亚洲男人天堂 | 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 综合色av麻豆| 久久久久久久久久黄片| 国产精品女同一区二区软件 | 国产精品久久久久久人妻精品电影| 18美女黄网站色大片免费观看| 免费在线观看亚洲国产| 制服人妻中文乱码| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲国产欧美网| www日本在线高清视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲av熟女| 99热6这里只有精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国内精品久久久久久久电影| 美女高潮的动态| 精品久久久久久成人av| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美日韩一级在线毛片| aaaaa片日本免费| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 小说图片视频综合网站| 波多野结衣高清无吗| 色噜噜av男人的天堂激情| 午夜免费观看网址| 久久久久久大精品| 亚洲七黄色美女视频| 国产精华一区二区三区| aaaaa片日本免费| 九色国产91popny在线| 黑人操中国人逼视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| av中文乱码字幕在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 叶爱在线成人免费视频播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲电影在线观看av| 午夜免费观看网址| 久久九九热精品免费| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品影院久久| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 精品国产亚洲在线| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲人与动物交配视频| 中文字幕高清在线视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 日本a在线网址| 中出人妻视频一区二区| 日韩国内少妇激情av| 一级a爱片免费观看的视频| 久久久国产精品麻豆| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产男靠女视频免费网站| av在线天堂中文字幕| 99久国产av精品| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 美女午夜性视频免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美国产日韩亚洲一区| 成人精品一区二区免费| 小说图片视频综合网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 哪里可以看免费的av片| 午夜福利在线观看吧| 在线免费观看不下载黄p国产 | 色综合婷婷激情| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| www.自偷自拍.com| 中文字幕最新亚洲高清| 国产1区2区3区精品| 国产精品野战在线观看| 久久久精品大字幕| 成人国产综合亚洲| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品久久久人人做人人爽| 俄罗斯特黄特色一大片| 在线观看日韩欧美| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲专区字幕在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 在线永久观看黄色视频| 制服丝袜大香蕉在线| bbb黄色大片| 看免费av毛片| 久久香蕉精品热| 十八禁网站免费在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成人av一区二区三区在线看| 黄频高清免费视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 成人无遮挡网站| 怎么达到女性高潮| 少妇人妻一区二区三区视频| 美女cb高潮喷水在线观看 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产av一区在线观看免费| 999久久久精品免费观看国产| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产69精品久久久久777片 | xxxwww97欧美| 亚洲电影在线观看av| 九九热线精品视视频播放| 99久国产av精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一a级毛片在线观看| 日韩高清综合在线| 一本综合久久免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲欧美激情综合另类| 在线观看66精品国产| 免费高清视频大片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品电影一区二区在线| 夜夜爽天天搞| 特大巨黑吊av在线直播| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲中文av在线| 免费大片18禁| 免费搜索国产男女视频| 久久精品91无色码中文字幕| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 99热精品在线国产| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久99热这里只有精品18| 免费看美女性在线毛片视频| 一进一出抽搐动态| 久久热在线av| 网址你懂的国产日韩在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 波多野结衣高清作品| 亚洲五月天丁香| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久香蕉精品热| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美中文日本在线观看视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 黄色视频,在线免费观看| 国产av一区在线观看免费| 18禁观看日本| 又大又爽又粗| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| av欧美777| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 美女午夜性视频免费| 国产精品 国内视频| 国产精品 欧美亚洲| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久性视频一级片| 国产 一区 欧美 日韩| 黄色日韩在线| 欧美在线黄色| 香蕉丝袜av| 国产69精品久久久久777片 | 国产精品av视频在线免费观看| 老鸭窝网址在线观看| 久久伊人香网站| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲中文日韩欧美视频| 久久香蕉精品热| 国产精品久久久久久精品电影| 免费搜索国产男女视频| www国产在线视频色| netflix在线观看网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久久国产精品麻豆| 午夜激情福利司机影院| 国产av麻豆久久久久久久| 国产极品精品免费视频能看的| 国产欧美日韩一区二区三| 啪啪无遮挡十八禁网站| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品国产乱码久久久久久男人| 制服人妻中文乱码| 美女午夜性视频免费| 黄片大片在线免费观看| 在线观看舔阴道视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 热99re8久久精品国产| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 美女黄网站色视频| 欧美一级毛片孕妇| 欧美又色又爽又黄视频| 久久性视频一级片| 国产黄片美女视频| or卡值多少钱| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜影院日韩av| 1024手机看黄色片| 在线观看免费视频日本深夜| 嫩草影院精品99| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 天堂动漫精品| 国产成人啪精品午夜网站| 嫩草影视91久久| 在线观看午夜福利视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 成在线人永久免费视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲国产精品999在线| 精品欧美国产一区二区三| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 婷婷丁香在线五月| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品九九99| 高清在线国产一区| 在线视频色国产色| 国产真实乱freesex| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产黄色小视频在线观看| 看黄色毛片网站| 久久中文看片网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲精品在线观看二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 成人国产综合亚洲| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲国产欧美网| 国产高清视频在线观看网站| xxx96com| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久午夜综合久久蜜桃| 1024香蕉在线观看| 久久人妻av系列| 国产精品av视频在线免费观看| 久久草成人影院| 最好的美女福利视频网| 99热6这里只有精品| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲五月婷婷丁香| 午夜两性在线视频| 美女cb高潮喷水在线观看 | 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 舔av片在线| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美性猛交黑人性爽| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲精品色激情综合| 精品久久久久久久久久久久久| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久中文字幕人妻熟女| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久久久国产成人免费| 动漫黄色视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产免费男女视频| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲av五月六月丁香网| 中亚洲国语对白在线视频| 757午夜福利合集在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 中文资源天堂在线| 久久中文字幕人妻熟女| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美激情在线99| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 搡老妇女老女人老熟妇| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美zozozo另类| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 18禁美女被吸乳视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 成人特级av手机在线观看| 日日夜夜操网爽| 变态另类丝袜制服| 一区二区三区国产精品乱码| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99久久99久久久精品蜜桃| 90打野战视频偷拍视频| 国产亚洲精品一区二区www| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲成av人片在线播放无| 国产一区二区三区在线臀色熟女| netflix在线观看网站| 欧美性猛交黑人性爽| 一区二区三区国产精品乱码| av在线天堂中文字幕| 日韩大尺度精品在线看网址| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产 一区 欧美 日韩| 丁香欧美五月| 午夜激情福利司机影院| 日韩欧美在线乱码| 久久亚洲精品不卡| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 一本综合久久免费| 一二三四社区在线视频社区8| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲真实伦在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 制服丝袜大香蕉在线| 国产亚洲精品一区二区www| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费在线观看日本一区| av国产免费在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产高清视频在线播放一区| cao死你这个sao货| 午夜两性在线视频| 色播亚洲综合网| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品av久久久久免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 天堂动漫精品| 精品久久久久久久久久久久久| 久久精品国产清高在天天线| www国产在线视频色| 美女午夜性视频免费| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 最好的美女福利视频网| 久久久精品欧美日韩精品| 一本综合久久免费| 久久久国产精品麻豆| 久久精品国产综合久久久| 午夜免费观看网址| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 国产单亲对白刺激| 国产野战对白在线观看| 欧美黑人巨大hd| 99视频精品全部免费 在线 | 日韩精品中文字幕看吧| 舔av片在线| 99国产精品一区二区三区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 久久伊人香网站| 久久中文看片网| 成年女人毛片免费观看观看9| www日本黄色视频网| 日本一二三区视频观看| 国产高清视频在线播放一区| x7x7x7水蜜桃| 麻豆久久精品国产亚洲av| 无人区码免费观看不卡| 亚洲精品在线美女| 精品一区二区三区四区五区乱码| 成人av一区二区三区在线看| aaaaa片日本免费| 国产99白浆流出| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久久久久久久黄片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久久久久久中文| 国产真人三级小视频在线观看| 久久伊人香网站| 国产成人系列免费观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 村上凉子中文字幕在线| 日本在线视频免费播放| 啦啦啦免费观看视频1| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 成人av在线播放网站| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产精华一区二区三区| 1000部很黄的大片| 男人和女人高潮做爰伦理| 日韩免费av在线播放| 亚洲成av人片免费观看| av天堂在线播放| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日韩人妻高清精品专区| 日本黄色片子视频| 国产野战对白在线观看| 亚洲第一电影网av| 国产av不卡久久| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 成人一区二区视频在线观看| av在线天堂中文字幕| 中文字幕久久专区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成人国产综合亚洲| 岛国在线免费视频观看| 国产极品精品免费视频能看的| 在线观看午夜福利视频| ponron亚洲| 久久性视频一级片| 久久久久亚洲av毛片大全| 麻豆国产av国片精品| 免费无遮挡裸体视频| 成人午夜高清在线视频| 曰老女人黄片| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲av片天天在线观看| 长腿黑丝高跟| 超碰成人久久| 又大又爽又粗| 欧美日韩综合久久久久久 | 日韩欧美免费精品| 色老头精品视频在线观看| 国产精品 国内视频| 一个人看的www免费观看视频| 好男人在线观看高清免费视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线观看日韩欧美| 好男人电影高清在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99在线视频只有这里精品首页| 午夜福利18| e午夜精品久久久久久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲av美国av| 亚洲第一电影网av| 日本黄色视频三级网站网址| 这个男人来自地球电影免费观看| 国内精品一区二区在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 中文在线观看免费www的网站| 男人舔奶头视频| a级毛片在线看网站| 曰老女人黄片| 亚洲中文av在线| 99久久成人亚洲精品观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 熟女人妻精品中文字幕| 白带黄色成豆腐渣| 免费高清视频大片| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久精品91蜜桃| 深夜精品福利| 国产高清三级在线| av中文乱码字幕在线| 99riav亚洲国产免费| 亚洲熟女毛片儿| 日本免费a在线| 日本熟妇午夜| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 99久久精品一区二区三区| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲精品456在线播放app | 亚洲五月婷婷丁香| 国产亚洲av高清不卡| 久久久久性生活片| 村上凉子中文字幕在线| 男女那种视频在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲欧美日韩东京热| 搡老妇女老女人老熟妇| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久久精品欧美日韩精品| 日本成人三级电影网站| 中国美女看黄片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 很黄的视频免费| 午夜免费观看网址| 91老司机精品| 性色av乱码一区二区三区2| 一区二区三区激情视频| 国产真实乱freesex| avwww免费| 亚洲第一电影网av| 听说在线观看完整版免费高清| 成人永久免费在线观看视频| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲熟女毛片儿| 欧美中文日本在线观看视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 中文亚洲av片在线观看爽| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 网址你懂的国产日韩在线| a在线观看视频网站| 色在线成人网| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产一区二区激情短视频| 麻豆一二三区av精品| 久久精品91无色码中文字幕| 精品国产亚洲在线| 老司机福利观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产1区2区3区精品| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 免费看十八禁软件| 精品福利观看| 午夜激情福利司机影院| 亚洲自拍偷在线| 99热精品在线国产| a级毛片a级免费在线| 全区人妻精品视频| 国产淫片久久久久久久久 | 老司机午夜福利在线观看视频| 日韩欧美三级三区| 国产高清三级在线| 麻豆国产97在线/欧美| 国产亚洲精品一区二区www| 91久久精品国产一区二区成人 | 人妻久久中文字幕网| 国产精品九九99| 午夜日韩欧美国产| 免费观看的影片在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 精品日产1卡2卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 两个人看的免费小视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 香蕉久久夜色| 麻豆国产97在线/欧美| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产野战对白在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 黄色片一级片一级黄色片| 91字幕亚洲| 国产精品 国内视频| 可以在线观看毛片的网站| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 精品午夜福利视频在线观看一区| 好男人电影高清在线观看| 国产成人影院久久av| 国产一区二区三区视频了| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一区二区三区国产精品乱码| 国产伦人伦偷精品视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 1024香蕉在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久亚洲精品不卡| 久久精品国产99精品国产亚洲性色|