應(yīng)用Corvis ST新參數(shù)分析圓錐角膜生物力學(xué)特性

肖明 張曉宇 王曙亮

作者單位：1襄陽愛爾眼科醫(yī)院 襄陽愛爾眼科和視覺科學(xué)研究院 441100；2復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 衛(wèi)生部近視眼重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市眼視光學(xué)研究中心 200031

圓錐角膜（Keratoconus，KC）是一種角膜中央或近中央?yún)^(qū)逐漸變薄，呈錐形前突，產(chǎn)生高度不規(guī)則散光的原發(fā)性角膜變性疾病[1]。中度或重度KC在臨床上較容易被診斷，但亞臨床期或頓挫型KC及早期KC的診斷仍是個(gè)難題[2]。目前主要采用角膜地形圖診斷KC，但其易受淚膜及角膜接觸鏡配戴的影響。Goncalves等[3]和Ambrósio等[4]的研究顯示術(shù)前角膜地形圖檢查無異常的患者，行角膜屈光手術(shù)后發(fā)生了圓錐角膜。同時(shí)，角膜地形圖只能發(fā)現(xiàn)角膜形態(tài)學(xué)變化，對(duì)亞臨床期或頓挫型KC的診斷存在一定的局限性[5，6]。近些年活體角膜生物力學(xué)測量技術(shù)快速發(fā)展，已有研究發(fā)現(xiàn)，可視化角膜生物力學(xué)分析儀（Corneal visualization scheimpflug technology，Corvis ST）第一代原始的12個(gè)參數(shù)[第1/2壓平時(shí)間、第1/2壓平長度、第1/2壓平速率、最大壓陷時(shí)間、最大壓陷曲率半徑、最大壓陷屈膝峰間距、最大形變幅度、眼壓、中央角膜厚度（CCT）]對(duì)KC的診斷準(zhǔn)確性不高[7-9]。近年來，有學(xué)者在Corvis ST第一代角膜生物力學(xué)參數(shù)的基礎(chǔ)上研發(fā)出了新的參數(shù)——角膜形變幅度比值（Deformation amplitude ratio at 2 mm，DAR）、綜合半徑、硬度指數(shù)、Corvis生物力學(xué)指數(shù)，這些新參數(shù)能提高KC的診斷效率[10]。國內(nèi)外對(duì)于應(yīng)用Corvis ST新參數(shù)診斷KC，尤其是亞臨床期KC的研究較少。本研究應(yīng)用Corvis ST第二代新參數(shù)測量臨床期KC（Clinical keratoconus，CKC）、亞臨床期KC（Subclinical keratoconus，SKC）及健康角膜生物力學(xué)，對(duì)比分析三者生物力學(xué)變化的特點(diǎn)，探討Corvis ST新參數(shù)在KC診斷中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019 年1 月至2021 年1 月在襄陽愛爾眼科醫(yī)院就診的KC患者68例（68眼），根據(jù)病情進(jìn)展程度不同分為SKC組和CKC組。SKC組患者28例（28眼），其中男18例，女10例，年齡23（14～35）歲；CKC患者40例（40眼），其中男18例，女22例，年齡24（17～34）歲；選取同一時(shí)間段在本院屈光手術(shù)中心接受角膜屈光手術(shù)的正常近視眼患者60例（60眼）作為對(duì)照組，年齡25（17～34）歲。所有納入對(duì)象均選取右眼進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。3組納入對(duì)象年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=18.063，P=0.32）。

CKC納入標(biāo)準(zhǔn)：①近視、散光病史；②視力下降，矯正視力低于1.0；③裂隙燈顯微鏡檢查中以下體征至少一項(xiàng)陽性：角膜基質(zhì)變薄、錐形前突、Fleischer環(huán)、Vogt線、上皮或上皮下瘢痕。SKC納入標(biāo)準(zhǔn)：①一眼為CKC，角膜地形圖前表面檢查正常的對(duì)側(cè)眼；②裂隙燈顯微鏡檢查正常；③矯正視力正常或接近正常；④角膜地形圖檢查符合《2015年圓錐角膜全球?qū)＜夜沧R(shí)》[11]，即角膜后表面高度升高；⑤角膜進(jìn)行性變薄以及角膜非炎癥性改變，同時(shí)符合Rabinowita診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①近視度數(shù)-10.00～-0.50 D；②角膜散光≤2.00 D；③屈光度數(shù)穩(wěn)定2年以上（每年變化在0.50 D以內(nèi)）；④矯正視力≥0.8。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有眼部手術(shù)外傷史、其他角膜病史、青光眼家族史；②軟性角膜接觸鏡停戴少于2 周，硬性角膜接觸鏡停戴少于4 周，角膜塑形鏡停戴少于3個(gè)月。本研究獲得襄陽愛爾眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：2021KY-002），所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對(duì)象均經(jīng)過病史采集以及裸眼視力、裂隙燈顯微鏡、非接觸式眼壓、角膜地形圖（Pentacam HR，德國Oculus公司）、可視化角膜生物力學(xué)分析儀（Corvis ST，德國Oculus公司）等檢測。分析角膜頂點(diǎn)和距頂點(diǎn)間形變幅度比值2 mm（Deformation amplitude ratio at 2 mm，DAR）、綜合半徑（Integrated radius，IR）、水平方向Ambrosio相關(guān)厚度（Ambrosio relational thickness to the horizontal profile，ARTh）、硬度指數(shù)（Applanation 1 stiffness parameter，SP-A1）、Corvis生物力學(xué)指數(shù)（Corvis biomechanical index，CBI），同時(shí)得到生物力學(xué)矯正的眼壓（Biomechanical intraocular pressure，bIOP）和角膜最薄點(diǎn)厚度（Thinnest point，TP）。DAR是指角膜頂點(diǎn)與距頂點(diǎn)直徑2 mm范圍內(nèi)的角膜形變幅度之比，該比值越大，角膜抵抗形變的能力越弱。即DAR越高，角膜越軟，強(qiáng)度越弱。ARTh是指TP與角膜厚度遞增指數(shù)（Pachymetric Progression Index，PPI）比，其計(jì)算表達(dá)式為ARTh=TP/PPI。ARTh值越低，表明角膜越薄，從中央到周邊角膜厚度增加越快。IR指角膜反向壓陷過程中角膜曲率半徑（r）下的面積，計(jì)算公式為IR=1/r。SP-A1是指合成力（Resultant pressure，Pr）與角膜第一次壓平時(shí)的變形幅度的比值，其計(jì)算公式為SP-A1=（Adjusted AP1-bIOP）/A1 deflection amplitude。其中，第1次壓平時(shí)的調(diào)整氣壓（Adjusted pressure at A1，adj AP1）是角膜第1次壓平時(shí)的脈沖氣壓。bIOP指通過有限元模擬推導(dǎo)出的、不受中央角膜厚度、年齡和角膜動(dòng)態(tài)反應(yīng)參數(shù)影響的眼內(nèi)壓。合成力是第1次壓平時(shí)的調(diào)整氣壓與bIOP的差[13]。以上操作均由同一位醫(yī)師完成，選取重復(fù)性好的3次檢查結(jié)果取平均值。采用受試者工作特征曲線（Receiver operating curve，ROC）分析這5個(gè)參數(shù)在KC中的診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

病例對(duì)照研究。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（最小值～最大值）表示。3組間bIOP、TP比較采用單因素方差分析，DAR、IR、ARTh、SP-A1和CBI比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，3組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組、SKC組及CKC組的bIOP分別為（16.57±1.60）mmHg、（15.40±1.31）mmHg、（13.95±2.40）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=15.060，P<0.001）。CKC組bIOP低于對(duì)照組和SKC組（t=0.377，P<0.001；t=0.501，P=0.004），SKC組bIOP與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.470，P=0.234）。3 組的TP分別為（494±12）μm、（497±42）μm、（435±66）μm，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.391，P<0.001）。CKC組TP低于對(duì)照組、SKC組（t=8.699，P<0.001；t=11.556，P<0.001），SKC組TP與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.950，P=0.725）。

2.2 3組生物力學(xué)參數(shù)比較

CKC組的DAR、IR、CBI分別高于SKC組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=66.091，P<0.001；H=72.230，P<0.001；H=81.004，P<0.001）。CKC組的ARTh、SP-A1 分別低于SKC組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=77.276，P<0.001；H=59.038，P<0.001）。見表1。

2.3 組間生物力學(xué)參數(shù)兩兩比較

SKC組與對(duì)照組的IR、CBI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2.461，P=0.042；U=2.450，P=0.043），DAR、ARTh、SP-A1 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=-0.145，P=1.000；U=1.337，P=0.54；U=1.193，P=0.699）。ROC曲線分析顯示，SKC組的IR、CB均具有較好的診斷效率，曲線下面積（Area under curve，AUC）分別為0.669、0.656，見圖1。

CKC組的DAR、IR、ARTh、SP-A1、CBI與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=7.645，P<0.001；U=8.477，P<0.001；U=-8.593，P<0.001；U=-7.517，P<0.001；U=8.965，P<0.001）。ROC曲線分析顯示，CKC組的DAR、IR、CBI均具有良好的診斷效率，AUC分別為0.956、0.968、1.000，見圖2。

CKC組的DAR、IR、CBI均高于SKC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=6.199，P<0.001；U=4.737，P<0.001；U=5.150，P<0.001）；CKC組的ARTh、SP-A1低于SKC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=-5.877，P<0.001；U=-5.119，P<0.001）。

表1.對(duì)照組、SKC組及CKC組間角膜生物力學(xué)參數(shù)比較Table 1.Comparison of corneal biomechanical parameters among control group,SKC group and CKC group

圖1.SKC組5個(gè)角膜生物力學(xué)參數(shù)對(duì)診斷的曲線圖DAR，角膜頂點(diǎn)和距頂點(diǎn)直徑2 mm范圍內(nèi)形變幅度比值；IR，綜合半徑；ARTh，水平方向Ambrosio相關(guān)厚度；SP-A1，硬度指數(shù)；CBI，Corvis生物力學(xué)參數(shù)Figure 1.ROC of 5 corneal biomechanical parameters for the diagnosis of SKC.DAR,deformation amplitude ratio at 2 mm;IR,integrated radius;ARTh,Ambrosio relational thickness to the horizontal profile;SP-A1,applanation 1 stiffness parameter;CBI,Corvis biomechanical index.ROC,receiver operating curve.

圖2.CKC組5個(gè)角膜生物力學(xué)參數(shù)對(duì)診斷的曲線圖DAR，角膜頂點(diǎn)和距頂點(diǎn)直徑2 mm范圍內(nèi)形變幅度比值；IR，綜合半徑；ARTh，水平方向Ambrosio相關(guān)厚度；SP-A1，硬度指數(shù)；CBI，Corvis生物力學(xué)參數(shù)Figure 2.ROC of 5 corneal biomechanical parameters for the diagnosis of CKC.DAR,deformation amplitude ratio at 2 mm;IR,integrated radius;ARTh,Ambrosio relational thickness to the horizontal profile;SP-A1,applanation 1 stiffness parameter;CBI,Corvis biomechanical index.ROC,receiver operating curve.

3 討論

KC是角膜屈光手術(shù)的禁忌證，因此術(shù)前準(zhǔn)確篩查KC十分重要[14]。臨床上對(duì)于臨床期KC的診斷較容易，但亞臨床期或頓挫型KC及早期KC的診斷仍是個(gè)難題[2]。在KC病情發(fā)展過程中，角膜前彈力層逐漸斷裂，角膜膠原纖維和膠原纖維間物質(zhì)組成紊亂，導(dǎo)致比例失調(diào)；同時(shí)，角膜組織中蛋白激酶和其他分解代謝酶含量增加，而蛋白激酶抑制物減少，最終導(dǎo)致角膜生物力學(xué)性能不穩(wěn)定，機(jī)械強(qiáng)度降低[15]。Scarcelli等[16]認(rèn)為角膜擴(kuò)張或KC發(fā)生的根本原因在于角膜生物力學(xué)穩(wěn)定性下降，而角膜形態(tài)學(xué)（如角膜曲率、高度和厚度）的改變只是繼發(fā)表現(xiàn)。近年來，隨著活體角膜生物力學(xué)測量技術(shù)的快速發(fā)展，測量KC生物力學(xué)特性成為眼科領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。國內(nèi)外已有大量研究表明，第一代Corvis ST原始動(dòng)態(tài)角膜反應(yīng)參數(shù)診斷KC的敏感度不高[17-19]。

隨后學(xué)者們?cè)贑orvis ST第一代原始參數(shù)的基礎(chǔ)上得出了新的生物力學(xué)參數(shù)，即DAR、IR、ARTh、SP-A1、CBI等，這些新的角膜生物力學(xué)參數(shù)能提高KC的診斷效率[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，DAR診斷CKC具有良好的效率，ROC的AUC為0.956，相應(yīng)診斷閾值為5.25（敏感度90.0%、特異度93.3%），與Chan等[10]（AUC=0.946）、Sedaghat等[20]（AUC=0.950）、Kataria等[21]（AUC=0.861）的研究結(jié)果一致。SKC的DAR與正常角膜相比無明顯變化，與Koc等[13]報(bào)道一致。本研究發(fā)現(xiàn)SKC的ARTh值較正常人偏低，說明生物力學(xué)特性有降低，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CKC的ARTh值明顯低于正常人，表明CKC的角膜厚度明顯低于正常人，且KC的角膜厚度中央薄，周邊厚，從中央到周邊變化大。

本研究表明IR對(duì)臨床期KC具有良好的診斷效率，AUC為0.968，對(duì)應(yīng)診斷閾值為9.35（敏感度92.5%、特異度91.7%），與Chan等[10]、Sedaghat等[20]研究結(jié)果一致。本研究中SKC與正常角膜相比，IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有一定的診斷意義，AUC為0.669，對(duì)應(yīng)診斷閾值為9.05（敏感度50.0%、特異度77.5%）。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然CKC的SP-A1 值明顯低于正常角膜，SKC低于正常角膜，但SP-A1在CKC和正常角膜以及SKC和正常角膜中的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kataria等[21]認(rèn)為SP-A1對(duì)輕度KC具有良好的診斷效率（AUC=0.913），對(duì)SKC有中度診斷效率（AUC=0.762），這可能與樣本量大小、KC診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。臨床上，如果發(fā)現(xiàn)SP-A1值降低，需警惕角膜生物力學(xué)性能降低。

CBI是由DAR、第一壓平時(shí)速率（Applanation 1 velocity，A1V）、ARTh、SP-A1 等動(dòng)態(tài)角膜形變參數(shù)聯(lián)合而成，其計(jì)算表達(dá)公式為：CBI=EXP（Beta）/[1+EXP（Beta）][22]。其中，B e t a=B 1×A 1 V+B 2×A RT h+B 3×S PA1+B4×DAR（1 mm）+B5×DAR（2 mm）+B6×SD-DA+B7，B1=-59.487，B2=-0.027，B3=-0.092，B4=-27.169，B5=5.472，B6=-0.599，B7=46.576，SD-DA為角膜最大凹陷，是形變幅度的標(biāo)準(zhǔn)差。Vinciguerra等[22]研究表明CBI對(duì)CKC具有良好的診斷效果，但目前對(duì)SKC診斷的相關(guān)報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，CBI對(duì)CKC診斷效率最高，ROC的AUC為1.000。取臨界值0.52，相應(yīng)的敏感度為100.0%、特異度78.3%；取臨界值0.59，相應(yīng)的敏感度為100.0%、特異度83.3%。本研究CBI的診斷效率與國內(nèi)外研究[22-24]結(jié)果一致。Kataria等[21]分別納入了SKC 100 眼和正常角膜100 眼進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CBI對(duì)SKC有中等診斷效率，AUC為0.775（敏感度68.0%、特異度77.0%）。Zhang等[23]分析了SKC 31眼和正常角膜60眼，發(fā)現(xiàn)CBI診斷SKC的效率最高，AUC為0.909（敏感度90.3%、特異度91.7%）。本研究表明，CBI對(duì)SKC具有較好的診斷效率，AUC為0.656，對(duì)應(yīng)的診斷閾值為0.31（敏感度67.9%、特異度60.0%）。但Koc等[13]研究表明CBI診斷SKC的效率不高。本研究納入的正常角膜與SKC的bIOP和TP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且入選的正常角膜組中有14眼（23.3%）CBI>0.5，而上述Kataria等[21]、Zhang等[23]的研究中SKC的角膜最薄點(diǎn)厚度低于正常角膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上2點(diǎn)可能是本研究CBI診斷效率低于上述研究的主要原因之一。另外，樣本量大小及KC診斷標(biāo)準(zhǔn)不同也是差異的原因。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SKC生物力學(xué)特性較健康角膜部分參數(shù)有改變，其中IR、CBI具有較好的診斷效率，雖然診斷SKC的敏感度及特異度不高，但可對(duì)角膜地形圖檢查疑似SKC者提供診斷的參考；CKC較健康角膜明顯改變，其中DAR、IR、CBI均具有良好診斷效率。但本研究樣本量較小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。在后續(xù)研究中，將通過與Pentacam角膜地形圖相結(jié)合，針對(duì)KC的生物力學(xué)變化展開進(jìn)一步探討。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明肖明：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。張曉宇：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。王曙亮：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修