應(yīng)用SAS實現(xiàn)考慮混雜因素及交互作用下的中介分析*

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系(710061)吳立晨 閆淼佳 趙 芃 徐 坤 陳方堯 曾令霞 顏 虹 黨少農(nóng) 米白冰

【提 要】 目的 應(yīng)用SAS CAUSALMED過程步進行反事實因果分析，為探討考慮混雜因素及交互作用下的中介作用及因果關(guān)系提供依據(jù)。方法 以“父母鼓勵是否影響兒童認知發(fā)展，父母鼓勵的效果是否受兒童學(xué)習動機的調(diào)節(jié)”為例，詳細介紹了使用SAS CAUSALMED過程步進行中介分析的步驟和結(jié)果的解釋。結(jié)果 通過實例，SAS CAUSALMED過程步可以便捷地對中介作用及其大小進行估計，包括對混雜因素的控制。結(jié)論 SAS CAUSALMED過程步可實現(xiàn)各類變量下的中介分析，特別是考慮混雜因素及交互作用下的中介分析。

醫(yī)學(xué)研究的最終目的之一是探討疾病與暴露之間的因果關(guān)系[1]。近年來，在流行病學(xué)和統(tǒng)計學(xué)領(lǐng)域中，因果推斷越來越受到重視。目前公認的估計因果效應(yīng)的金標準是隨機對照試驗，但其實施難度大，成本高，并且只能提供因果關(guān)系的“黑箱圖”，不能解釋具體的因果通路。中介分析方法通過確定因果通路上的中間變量，探索產(chǎn)生因果關(guān)系的內(nèi)部作用機制，為探索疾病與暴露因素之間的因果關(guān)系提供證據(jù)，在因果推斷中發(fā)揮重要作用[2-4]。

針對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中介分析的迫切需要，已有研究者開發(fā)了經(jīng)典的中介分析方法[5]。經(jīng)典回歸方法易于理解、使用廣泛，但是缺乏對因果中介效應(yīng)和其他效應(yīng)明確定義的一般框架[6]，因此，經(jīng)典的方法不能有效地處理交互作用，不能在統(tǒng)一的框架內(nèi)處理多種變量類型，實際使用范圍受限。另一方面，隨著統(tǒng)計分析理論和分析方法的完善，因果解釋中如何有效控制混雜因素，以及如何在非線性和交互作用存在的情況下進行直接和間接效應(yīng)的計算日益受到重視，成為當前研究的熱點和難點[4]。針對上述需求，有研究者提出了基于反事實框架理論的中介分析方法且應(yīng)用于因果推斷，其價值日益受到人們的重視[6-9]。

SAS從9.4M5版本開始提供基于反事實框架理論直接進行中介效應(yīng)分析的過程步(PROC CAUSALMED)。該過程步具有操作簡單、計算快捷、結(jié)果清晰、解釋有力的特點，同時它可以處理混雜因素，在線性和交互作用存在的情況下進行因果效應(yīng)的計算。本文通過實例，介紹應(yīng)用SAS CAUSALMED過程步進行中介效應(yīng)分析的過程及其結(jié)果的解釋，展示其應(yīng)用特點和價值。

方 法

1.反事實框架理論

反事實框架理論是通過設(shè)定與事實相反的條件，以確定變量之間的因果關(guān)系，使個體將事件真實現(xiàn)存狀態(tài)與假設(shè)的、希望的理想狀態(tài)進行比較的過程[10]。反事實框架提供直接效應(yīng)和間接效應(yīng)的明確定義，適用于有或無交互效應(yīng)的線性和非線性模型。該框架還提供了形式化的標準，判斷何時可以從數(shù)據(jù)中得出因果關(guān)系的結(jié)論，也就是說需要作出足夠的假設(shè)，才能從結(jié)論中獲得真正的因果關(guān)系[11]。利用反事實框架，Vander Weele和Vansteelandt[12]建立了在各種處理變量和結(jié)果變量的參數(shù)模型下計算因果中介效應(yīng)的分析方法。SAS中根據(jù)上述理論有CAUSALMED過程步來進行相關(guān)的中介效應(yīng)分析。

2.因果效應(yīng)的定義

中介分析的因果推理框架將中介效應(yīng)定義為平均反事實結(jié)果的對比。Yxm表示暴露X等于x，中介M等于m時觀察到的反事實結(jié)果。YxMx*表示暴露X等于x，中介M等于暴露X為x*值時觀察到的反事實結(jié)果。需要注意的是，我們永遠無法觀察到反事實結(jié)果YxMx*和Yx*Mx。表1提供了因果中介效應(yīng)的反事實定義。我們使用(x，x*)定義因果中介效應(yīng)為任何兩個暴露水平。當X是二分類變量時，x取值為0或1。

表1 因果中介效應(yīng)的反事實定義

3.因果效應(yīng)的識別

為了使得因果解釋更有意義，可以進一步對混雜變量進行控制。SAS CAUSALMED采用VanderWeele[3]的回歸方法，對單個處理變量、中介變量、結(jié)果變量和多個混雜因素進行因果中介分析?，F(xiàn)有以下四個假設(shè)：

(1)處理-結(jié)果之間沒有未測量的混雜；

(2)中介-結(jié)果關(guān)系沒有未測量的混雜；

(3)處理-中介之間沒有未測量的混雜；

(4)沒有受處理影響的中介-結(jié)果混雜。

控制混雜因素后，為了識別控制直接效應(yīng)，需要滿足前兩個假設(shè)；自然直接效應(yīng)和間接效應(yīng)的識別則需要滿足以上四個假設(shè)。在SAS CAUSALMED過程步中，(1)，(2)組混雜將包含在協(xié)變量的整體集合C中。應(yīng)注意的是，假設(shè)(1)，(2)和(3)也需要時間順序的假設(shè)。故進行中介分析時，研究者應(yīng)更仔細地考慮和收集關(guān)于混雜變量的數(shù)據(jù)并進行控制。

4.SAS CAUSALMED過程步計算原理

假設(shè)滿足上面的識別條件，SAS CAUSALMED過程步使用回歸的方法實現(xiàn)了因果中介效應(yīng)的估計。SAS CAUSALMED 過程步基于兩個模型：給定T、M和C的Y的結(jié)果模型，給定T和C的M的中介模型。

應(yīng)用廣義線性模型，VanderWeele和Vansteelandt[13-15]推導(dǎo)出了計算不同變量類型的各種因果中介效應(yīng)的分析公式。PROC CAUSALMED實現(xiàn)了這些分析公式。以θ表示結(jié)果模型和中介模型中所有參數(shù)的向量。中介分析中的因果效應(yīng)是在特定協(xié)變量值條件下關(guān)于θ的函數(shù)。也就是說，由ef表示的因果效應(yīng)可以表示為給定C=c的關(guān)于θ的函數(shù)，即

gef(θ|C=c)

其中c代表協(xié)變量C的一些固定值。對于連續(xù)的結(jié)果，中介效應(yīng)gef(θ|C=c)是按原始尺度定義的。對于結(jié)果變量為二分類變量時，中介效應(yīng)gef(θ|C=c)是在優(yōu)勢比或超額相對風險尺度上定義的[13-15]。由于模型中可能包含非線性和交互作用項，一般來說，對于不同的協(xié)變量集，因果效應(yīng)gef(θ|C=c)是不同的。默認情況下，PROC CAUSALMED計算gef(θ|C=c)所用的協(xié)變量是C的樣本平均值。對于分類協(xié)變量，這種默認計算仍然適用。分類協(xié)變量的平均值是根據(jù)分類水平的虛擬編碼0-1值計算的。然后，這些平均值被放入計算整體因果中介效應(yīng)的公式中(虛擬編碼和計算平均值過程在程序內(nèi)部完成)

結(jié) 果

1.研究問題

為介紹CAUSALMED過程步的應(yīng)用，本研究用一個測試數(shù)據(jù)展示中介分析的具體過程，該數(shù)據(jù)集基于教育模式研究[16]，主要包括CogPerform(孩子在認知測試中的得分)、Encourage(問卷中父母鼓勵行為三項評分之和)、Motivation(由孩子、老師和主要看護人評估的孩子的動機水平的總分)、FamSize(孩子的家庭規(guī)模)、SocStatus(孩子的社會地位，是衡量家庭收入、父母職業(yè)和父母教育水平的綜合指標)、SubjectID(孩子的編號)六個變量，旨在了解父母提供的鼓勵環(huán)境是否會影響兒童的認知發(fā)展。此測試數(shù)據(jù)集(名稱為“Cognitive”)含300個觀察值，每個觀測值有以上六個變量值，表2展現(xiàn)了該數(shù)據(jù)集的前10個觀測值。

表2 輸入數(shù)據(jù)集(Cognitive)的前10個觀察值

我們想要探究，父母的鼓勵對兒童認知發(fā)展的影響是否是由它在一定程度上增強了孩子的學(xué)習動機而實現(xiàn)。其中，在中介分析的術(shù)語中，鼓勵是處理，動機是中介，認知表現(xiàn)是結(jié)果。需要注意的是，家庭規(guī)模和社會地位可能是混雜因素，我們希望在觀察各種因果效應(yīng)時加以控制。

2.SAS分析實現(xiàn)

首先，從簡化分析難度上考慮，不控制混雜因素，僅探索處理變量、結(jié)果變量和中介變量之間的關(guān)系，調(diào)用PROC CAUSALMED來估計各種效應(yīng)，分析代碼如下：

proc causalmed data=Cognitive all；

model CogPerform=Encourage Motivation；

mediator Motivation=Encourage；

run；

PROC CAUSALMED語句中的ALL選項顯示所有可用輸出。MODEL語句指定認知的結(jié)果模型，它受鼓勵和動機的影響。MEDIATOR語句指定了動機的中介模型，它只受鼓勵的影響。PROC CAUSALMED產(chǎn)生的輸出如表3至表5所示。

表3顯示了各種效應(yīng)的估計及其百分比。可以看到，認知受鼓勵影響的總效應(yīng)估計為8.04，分解為自然直接效應(yīng)(NDE=4.28)和自然間接效應(yīng)(NIE=3.76)。默認情況下以中介變量動機取平均值時，估計的控制直接效應(yīng)(CDE)為4.28。在當前模型中，因為不考慮協(xié)變量和混雜變量的影響，CDE與NDE相同。動機的中介效應(yīng)百分比(PM)為46.74%。這意味著在父母的鼓勵對兒童認知發(fā)展的影響中，只有不到一半可以歸因于兒童學(xué)習動機的增強。

表3 總效應(yīng)、直接效應(yīng)、間接效應(yīng)估計

表4和表5中的結(jié)果有助于確定效應(yīng)的方向。表4顯示了認知結(jié)果模型的估計值。表5顯示了動機中介模型的估計值?？梢钥吹紼ncourage和Motivation參數(shù)的估計值均大于0且對應(yīng)的P值小于0.001，說明對鼓勵和動機的直接效應(yīng)的估計是積極且顯著的，從而證實了父母的鼓勵對兒童學(xué)習動機的積極影響。

表4 結(jié)果模型的估計

表5 中介模型的估計

3.考慮混雜因素

盡管前面的分析可以解釋中介效應(yīng)，但它并沒有充分利用SAS CAUSALMED過程步中可用的因果分析技術(shù)。為了從觀測數(shù)據(jù)中得出有效的因果解釋，必須對所有重要的混雜因素和協(xié)變量進行控制，而CAUSALMED過程提供了相應(yīng)的功能。假設(shè)“家庭規(guī)?！薄焙汀吧鐣匚弧笔切枰刂频膮f(xié)變量。在COVAR語句中將這兩個變量指定為協(xié)變量，并使用PROC CAUSALMED步，如下所示來擬合相應(yīng)的因果中介模型：

proc causalmed data=Cognitive；

model CogPerform=Encourage Motivation；

mediator Motivation=Encourage；

covar FamSize SocStatus；

run；

表6展示了包含協(xié)變量家庭規(guī)模和社會地位時，因果效應(yīng)估計的結(jié)果。鼓勵對認知功能的TE現(xiàn)在變?yōu)?.84，比不包含混雜協(xié)變量的TE低了1.2(見表3)。這種差異表明，在鼓勵和認知功能之間觀察到的部分關(guān)聯(lián)確實受到協(xié)變量的影響。前面的分析中因未能對協(xié)變量進行調(diào)整，導(dǎo)致對表3中總效應(yīng)值估計過高。本次分析的NDE為4.30，與前一次分析相差不大。然而，NIE為2.55，比表3中的NIE低1.21。最后，PM只有37.22%，比表3所示的PM(46.74%)低9.52%。

表6 因果效應(yīng)估計

這些結(jié)果表明，在進行因果中介分析時，必須仔細考慮混雜因素和協(xié)變量的影響。為了能夠?qū)π?yīng)估計進行因果解釋，進行調(diào)整的基線協(xié)變量必須足以控制處理-結(jié)果、中介-結(jié)果和處理-中介之間的效應(yīng)修飾。

4.考慮交互作用

以下語句通過在結(jié)果模型中包含鼓勵和動機之間的交互項來拓展中介分析：

proc causalmed data=Cognitive decomp；

model CogPerform=Encourage | Motivation；

mediator Motivation=Encourage；

covar FamSize SocStatus；

run；

結(jié)果見表7，當包含交互作用項時，PM略有變化，從37.22%(未考慮交互作用)增加至38.91%。雖然表7中顯示的交互作用百分比是顯著的，但它僅為0.42%。因此，對結(jié)果的解釋與沒有交互作用的分析結(jié)果沒有太大的不同。

表7 存在交互作用時因果效應(yīng)的估計

討 論

中介作用通過確定因果通路上的中間變量，為探索疾病與暴露因素之間的因果關(guān)系提供證據(jù)，在因果推斷中發(fā)揮重要作用。但是在許多研究中，假設(shè)處理和中介對結(jié)果的影響無交互作用及無混雜因素是不現(xiàn)實的，若此時錯誤地進行中介分析可能導(dǎo)致無效的推斷[13]。因此，亟需適應(yīng)范圍廣、分析功能完善的中介分析程序。

本文所介紹的PROC CAUSALMED過程步，具有操作簡單、計算快捷、結(jié)果清晰、解釋有力等特點。第一，它通過使用反事實的方法來定義因果效應(yīng)及其可識別條件，從而在中介分析中進行因果解釋；第二，在暴露-中介交互作用存在的情況下也可以進行中介分析；第三，可以調(diào)整混雜因素和協(xié)變量的影響，控制處理-結(jié)果、中介-結(jié)果和結(jié)果-中介的混雜，從而使得因果解釋更加準確；第四，變量類型不僅限于連續(xù)性變量，還可對多種變量類型進行分析和建模。

總體來看，SAS CAUSALMED過程步可以用來了解病因，提供基于觀察性研究的證據(jù)以證實和駁斥某些理論假設(shè)，可以在無法改變暴露的情況下評估干預(yù)對中介的影響，也可以回顧性地了解某些干預(yù)研究中干預(yù)措施成功或失敗的原因，在醫(yī)學(xué)研究(特別是流行病學(xué)研究)中發(fā)揮重要作用[13]。但我們也要警惕對該方法的濫用。該過程步的作用是在滿足所有相關(guān)假設(shè)的情況下估計因果中介效應(yīng)，因此研究者在進行中介分析時，需要特別注意控制混雜因素和待研究變量間的時序關(guān)系[17]。為解決這一問題，有研究者使用縱向研究或分階段收集數(shù)據(jù)的方法，來確保時序關(guān)系正確[13]。此外，使用該過程步時，也需要證明混雜因素和協(xié)變量在處理變量、中介變量和結(jié)果變量之前存在穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)，這需要有實質(zhì)性的已有研究來提供支持納入這些因素的證據(jù)[6]。最后，如果研究者認為可能存在未測量的混雜，則應(yīng)考慮使用敏感性分析[18]。綜上所述，SAS CAUSALMED過程步可以作為一個有力的定量工具來分析疾病/健康狀態(tài)與暴露因素間因果效應(yīng)的存在。