中國(guó)中晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀治療的循證醫(yī)學(xué)指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組

目前，針對(duì)帕金森病(Parkinson disease，PD)中晚期的定義和診斷尚未達(dá)成共識(shí)。臨床通常將PD中晚期定義為患者Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)為3～5級(jí)[1]，但H-Y分級(jí)忽略了PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及非運(yùn)動(dòng)癥狀這兩個(gè)關(guān)鍵因素。隨著疾病進(jìn)展，除運(yùn)動(dòng)癥狀明顯加重外，中晚期PD患者通常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥以及非運(yùn)動(dòng)癥狀；此外，還可出現(xiàn)左旋多巴抵抗癥狀，包括姿勢(shì)不穩(wěn)和跌倒、言語(yǔ)和吞咽困難[2]。亦有學(xué)者認(rèn)為，出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥為疾病進(jìn)入中晚期的標(biāo)志，其特征是至少有下列情況之一：(1)出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等；(2)接受左旋多巴治療仍有嚴(yán)重影響生活自理能力的癥狀；(3)姿勢(shì)反射喪失并導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒；(4)出現(xiàn)明顯影響行走的“凍結(jié)”現(xiàn)象；(5)明顯的姿勢(shì)異常[3]。由于涉及非多巴胺能通路的改變，傳統(tǒng)的抗PD治療對(duì)這些進(jìn)展期癥狀效果不佳。因此，中晚期PD的治療更為復(fù)雜。

本指南根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究、指南、共識(shí)等文獻(xiàn)，針對(duì)中晚期PD運(yùn)動(dòng)癥狀的現(xiàn)有干預(yù)措施進(jìn)行了總結(jié)。在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際指南、常用標(biāo)準(zhǔn)及牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)[4]，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情和可操作性而制定，并根據(jù)治療安全性監(jiān)測(cè)及常見不良反應(yīng)評(píng)估其使用安全性(表1)。

表1 證據(jù)等級(jí)、推薦強(qiáng)度、安全性標(biāo)準(zhǔn)

需要注意的是，循證醫(yī)學(xué)只是選擇干預(yù)措施的其中一個(gè)方面，臨床工作中仍需根據(jù)患者個(gè)體化需求，綜合考慮干預(yù)手段的可獲得性、價(jià)格，以及副作用、患者對(duì)治療的耐受性、個(gè)人偏好和需求、治療目標(biāo)等其他因素制定治療方案。

1 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是中晚期PD的常見癥狀，包括癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等，其發(fā)病與疾病進(jìn)展和口服左旋多巴所致的脈沖性刺激有關(guān)。臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的延緩或改善PD疾病進(jìn)展作用的藥物，目前治療和預(yù)防策略主要是減少這種間歇性脈沖式多巴胺能刺激作用，給予持續(xù)性多巴胺能刺激(continuous dopamine stimulation)。由于增加左旋多巴的口服劑量常常會(huì)增加異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于同時(shí)存在癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的患者，治療往往較為棘手。

1.1 癥狀波動(dòng)主要包括：(1)療效減退(wearing-off)或劑末惡化(end of dose deterioration)：這是癥狀波動(dòng)最常見的類型，主要表現(xiàn)為每次用藥的有效作用時(shí)間縮短，在下一次服藥前癥狀再次出現(xiàn)。(2)開-關(guān)現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開”期)與加重(“關(guān)”期)之間波動(dòng)，在“開”期，PD癥狀控制好，對(duì)左旋多巴治療有反應(yīng)；在“關(guān)”期，多巴胺能藥物作用消失并重新出現(xiàn)癥狀，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)受限。(3)不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期(sudden offs)：指不可預(yù)測(cè)的出現(xiàn)PD癥狀，該類型與最后一次左旋多巴制劑的給藥時(shí)間無(wú)關(guān)。(4)無(wú)“開”期(No-on)：指服用左旋多巴制劑后，PD癥狀無(wú)改善。(5)“開”期延遲(delayed on-response)：PD患者服用左旋多巴制劑后起效時(shí)間延后。臨床工作中需根據(jù)“關(guān)”期出現(xiàn)的時(shí)機(jī)和方式調(diào)整用藥的時(shí)間、劑量及選擇治療策略，以改善困擾患者工作和生活能力的癥狀。

1.1.1劑末惡化的治療：癥狀波動(dòng)初期，“關(guān)”期是可預(yù)測(cè)的，通常出現(xiàn)在上次給藥后(一般為3～4 h)，臨近下次給藥前。針對(duì)這類左旋多巴給藥周期末發(fā)生的癥狀減退，一線治療為非侵入性治療，包括：調(diào)整給藥方式、縮短用藥時(shí)間間隔、調(diào)整飲食等。也可選用半衰期較長(zhǎng)的藥物或制劑〔如多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine agonists，DAs)和特殊劑型的復(fù)方左旋多巴制劑〕；加用其他類型抗PD藥物；對(duì)于已采取最優(yōu)化非侵入性治療仍合并嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者，可考慮選擇設(shè)備輔助療法(表2)。

表2 中晚期PD劑末惡化的治療

(1)非侵入性治療

1)調(diào)整給藥方式及飲食：在不改變左旋多巴總量的前提下，適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量，可有效減少“關(guān)”期時(shí)間；另外，左旋多巴的吸收受多種因素影響。高蛋白飲食中的大分子中性氨基酸與左旋多巴在胃腸道和腦內(nèi)存在競(jìng)爭(zhēng)吸收，從而降低左旋多巴的療效[5]。此外，較低的胃pH值、胃中幽門螺桿菌的存在和小腸中細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，均有可能會(huì)干擾左旋多巴的吸收并加重癥狀波動(dòng)[6]。一些4級(jí)證據(jù)研究提示，限制蛋白質(zhì)攝入或者飲食重新分配(4級(jí)證據(jù))能一定程度上改善癥狀波動(dòng)，但其長(zhǎng)期效果尚不明確，且可能導(dǎo)致體重減輕和營(yíng)養(yǎng)不良，臨床實(shí)用性有待進(jìn)一步研究[7-10]。根除幽門螺桿菌可能有利于改善左旋多巴吸收并減少癥狀波動(dòng)(3級(jí)證據(jù))[11]。對(duì)于出現(xiàn)劑末惡化的患者，應(yīng)考慮給藥方式和飲食的影響，盡量空腹服藥，避免在服藥時(shí)攝入蛋白質(zhì)，并且可以考慮適當(dāng)增加服藥次數(shù)。

2)加用其他抗PD藥物或者更換藥物劑型

①DAs：DAs有兩種類型，包括麥角類DAs和非麥角類DAs。有研究結(jié)果顯示，卡麥角林[12-13]、溴隱亭[14-15]、培高利特[16-17]等麥角類DAs可能減少“關(guān)”期時(shí)間，其中培高利特證據(jù)最為充分(1級(jí)證據(jù))，但由于麥角類DAs存在心臟纖維化及瓣膜改變等潛在嚴(yán)重副作用，一般不推薦使用[14-17]。多種非麥角類DAs均能有效減少“關(guān)”期時(shí)間，包括普拉克索緩釋片[18-19]及速釋片、羅匹尼羅普通片[20-22]及緩釋片[23-24]、羅替戈汀透皮貼劑[20，25-26]、間歇注射阿撲嗎啡[27]和阿撲嗎啡舌下含片[28](上述藥物均為1級(jí)證據(jù))。其中間歇注射阿撲嗎啡和阿撲嗎啡舌下含片可用于快速改善“關(guān)”期。目前缺乏吡貝地爾緩釋片治療PD癥狀波動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，僅有吡貝地爾舌下含服劑型和靜脈注射劑型兩個(gè)小樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示吡貝地爾舌下含服和靜脈注射劑型能改善“關(guān)”期運(yùn)動(dòng)癥狀[29-30]，因此無(wú)法做出推薦意見。目前尚無(wú)證據(jù)提示某種受體激動(dòng)劑較另一種療效更優(yōu)。

②左旋多巴制劑：2015年美國(guó)上市的左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊(IPX-066)較左旋多巴/卡比多巴標(biāo)準(zhǔn)片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地縮短“關(guān)”期，且不增加令人困擾的異動(dòng)癥[31-32]。

左旋多巴/卡比多巴泡騰制劑：與左旋多巴/卡比多巴標(biāo)準(zhǔn)片比較，服用泡騰制劑后能使患者更快進(jìn)入“開”期[33]，但無(wú)證據(jù)提示左旋多巴/卡比多巴速效制劑能延長(zhǎng)患者總體“開”期時(shí)間[34]。

吸入型左旋多巴(CVT-301)：CVT-301批準(zhǔn)用于間歇性治療已口服左旋多巴/卡比多巴的PD患者的“關(guān)”期癥狀。在評(píng)估其療效和安全性的最大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，PD患者再吸入CVT-301后10 min內(nèi)運(yùn)動(dòng)癥狀改善，癥狀改善持續(xù)約1 h(1級(jí)證據(jù))，并且無(wú)明顯或者嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

左旋多巴/外周脫羧酶抑制劑標(biāo)準(zhǔn)片：可有效縮短關(guān)期(1級(jí)證據(jù))。

左旋多巴緩釋片：目前暫無(wú)左旋多巴緩釋片與安慰劑對(duì)比的高質(zhì)量研究。多項(xiàng)高質(zhì)量研究對(duì)左旋多巴緩釋片和標(biāo)準(zhǔn)片進(jìn)行比較，結(jié)果相互矛盾[35-43]，總體證據(jù)提示左旋多巴緩釋片治療癥狀波動(dòng)有效(2級(jí)證據(jù))。緩釋片在延長(zhǎng)藥效的同時(shí)，有吸收不穩(wěn)定、起效慢、藥效差、加重劑峰異動(dòng)等缺點(diǎn)[44]，使用時(shí)需充分考慮。

③兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：目前所有COMT抑制劑，包括恩他卡朋[45-46]、奧匹卡朋[47-48]、托卡朋均能有效減少癥狀波動(dòng)。其中恩他卡朋僅通過(guò)抑制左旋多巴在外周代謝即可使血清左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，并增加進(jìn)入腦組織藥量，能顯著減少關(guān)期時(shí)間(1級(jí)證據(jù))；而托卡朋除作用于外周組織外，還能阻止中樞內(nèi)多巴胺降解，提高腦內(nèi)多巴胺生物利用度。但由于托卡朋存在安全性問(wèn)題(需要監(jiān)測(cè)肝功能)，因此不推薦使用(1級(jí)證據(jù))。2020年在國(guó)外上市的奧匹卡朋是一種作用于外周的COMT抑制劑，具有極高的結(jié)合親和力，體內(nèi)作用較恩他卡朋持久穩(wěn)定，可明顯改善PD患者劑末惡化癥狀，并且不導(dǎo)致明顯異動(dòng)癥的發(fā)生(1級(jí)證據(jù))[47]。

④ 選擇性B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑：雷沙吉蘭和司來(lái)吉蘭均為選擇性、不可逆MAO-B抑制劑。多項(xiàng)研究提示雷沙吉蘭能有效減少“關(guān)”期時(shí)間(1級(jí)證據(jù))[49-51]，其療效與恩他卡朋相似[51]。一項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果提示司來(lái)吉蘭口崩片(orally disintegrating tablet)治療癥狀波動(dòng)有效[52]，但另一項(xiàng)RCT研究得出陰性結(jié)果[53](2級(jí)證據(jù))，因此其確切療效仍需進(jìn)一步研究。

沙芬酰胺為可逆性MAO-B抑制劑及谷氨酸釋放抑制劑雙重機(jī)制的藥物，已在日本上市。目前研究[54-55]提示沙芬酰胺能縮短“關(guān)”期及延長(zhǎng)無(wú)令人困擾異動(dòng)癥的“開”期時(shí)間(1級(jí)證據(jù))；唑尼沙胺50 mg/d可縮短PD患者的“關(guān)”期時(shí)間(1級(jí)證據(jù))[56]。

⑤ 腺苷A2A拮抗劑：腺苷A2A拮抗劑伊曲茶堿已在日本和美國(guó)上市。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示伊曲茶堿能減少“關(guān)”期時(shí)間[57-62]，但有一項(xiàng)結(jié)果為陰性的RCT研究[63]。該藥耐受性良好，最常見的副作用為增加異動(dòng)(程度輕到中度)(1級(jí)證據(jù))。

⑥ N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑：關(guān)于金剛烷胺治療癥狀波動(dòng)的研究?jī)H有結(jié)果矛盾的小樣本RCT(4級(jí)證據(jù))。

(2)設(shè)備輔助療法

1)阿撲嗎啡持續(xù)輸注(continuous subcutaneous apomorphine infusion)：研究提示阿撲嗎啡持續(xù)輸注能顯著縮短晚期PD患者“關(guān)”期時(shí)間，耐受性好，可廣泛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者的臨床治療，尤其是快速改善“關(guān)”期(1級(jí)證據(jù))[64]。由于常見注射部位疼痛、皮下硬結(jié)等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生壞死性潰瘍或脂肪細(xì)胞變性、壞死，使用輸注裝置需注意皮膚護(hù)理并及時(shí)更換導(dǎo)管，另需定期檢測(cè)血常規(guī)以排查潛在的自身免疫性溶血性貧血。

2)左旋多巴/卡比多巴腸凝膠持續(xù)輸注(levodopa-carbidopa intestinal gel，LCIG)：左旋多巴/卡比多巴腸凝膠與口服速釋片比較能更有效地縮短“關(guān)”期時(shí)間及增加無(wú)嚴(yán)重異動(dòng)癥的“開”期時(shí)間(1級(jí)證據(jù))[65]。但由于與放置經(jīng)皮胃空腸造瘺管相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率較高，該治療必須在有相應(yīng)臨床支持條件的中心使用。

(3)手術(shù)治療：手術(shù)方法主要有腦深部電刺激術(shù)(DBS)和神經(jīng)核毀損術(shù)。DBS手術(shù)靶點(diǎn)主要為蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)和丘腦底核(STN)[66]。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，雙側(cè)STN-DBS、GPi-DBS和單側(cè)蒼白球切開術(shù)治療癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥有效(1級(jí)證據(jù))。由于涉及手術(shù)，其安全性為“需特殊監(jiān)測(cè)”。DBS因其微創(chuàng)、安全以及可調(diào)控性而成為目前的主要手術(shù)選擇。目前證據(jù)表明STN-DBS較GPi-DBS在明顯改善癥狀波動(dòng)和減少抗PD藥物劑量方面更具優(yōu)勢(shì)，而GPi-DBS在改善異動(dòng)癥方面更具優(yōu)勢(shì)[67]。針對(duì)以減藥為目的的患者建議優(yōu)先考慮STN-DBS；有認(rèn)知減退或情緒障礙的患者建議優(yōu)先考慮GPi-DBS[68]。但需要注意的是，手術(shù)雖然可以明顯改善癥狀波動(dòng)，但并不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療。

1.1.2“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療：“開-關(guān)”現(xiàn)象指PD患者常常突然在“開”期和“關(guān)”期間轉(zhuǎn)換，“開”期和“關(guān)”期變得不可預(yù)測(cè)，并且“開”期常伴異動(dòng)癥。“開-關(guān)”現(xiàn)象機(jī)制尚未清楚，臨床治療困難。目前尚無(wú)針對(duì)“開-關(guān)”現(xiàn)象治療的循證證據(jù)，可考慮使用長(zhǎng)效DAs，使血藥濃度更加平穩(wěn)，或皮下持續(xù)輸注阿撲嗎啡或左旋多巴凝膠等治療，若在最佳藥物治療控制不佳情況下，可考慮DBS手術(shù)治療。

1.1.3無(wú)“開”反應(yīng)和“開”期延遲的治療：指有癥狀波動(dòng)的患者在使用左旋多巴后無(wú)法轉(zhuǎn)為“開”期和轉(zhuǎn)為“開”期時(shí)間延長(zhǎng)。治療策略首先應(yīng)調(diào)整膳食，減少蛋白質(zhì)的攝入以及調(diào)整服藥時(shí)間(飯前1 h空腹服用)，其他策略包括盡量減少“關(guān)”期(詳見劑末惡化及“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療部分)和使用間歇注射阿撲嗎啡[27]、阿撲嗎啡舌下含片[28]等能快速改善“關(guān)”期的藥物。

推薦意見：對(duì)于出現(xiàn)劑末惡化的患者，可先嘗試調(diào)整飲食以及給藥方式，包括飲食重新分配和限制蛋白質(zhì)攝入(C級(jí)推薦)、根除幽門螺桿菌治療(B級(jí)推薦)、減少每次服藥劑量并增加服藥次數(shù)；如果調(diào)整藥物用藥方式和時(shí)間不足以有效改善劑末惡化，可考慮更換左旋多巴長(zhǎng)效制劑，包括左旋多巴/卡比多巴控釋片(B級(jí)推薦)和左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊(A級(jí)推薦)；如上述調(diào)整無(wú)效，或無(wú)法獲得左旋多巴長(zhǎng)效制劑，可選擇添加額外藥物，包括DAs(普拉克索緩釋片及速釋片、羅匹尼羅普通片及緩釋片、羅替伐汀透皮貼劑、注射阿撲嗎啡及阿撲嗎啡舌下含片均為A級(jí)推薦)、MAO-B抑制劑(雷沙吉蘭A級(jí)推薦、司來(lái)吉蘭B級(jí)推薦，沙芬酰胺及唑尼沙胺均為A級(jí)推薦)、COMT抑制劑(恩他卡朋、奧匹卡朋A級(jí)推薦，托卡朋不推薦使用)、腺苷A2A拮抗劑(伊曲茶堿A級(jí)推薦)以及金剛烷胺(D級(jí)推薦)。需注意的是上述部分藥物有可能增加異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)。另外，應(yīng)注意DAs相關(guān)的副作用，老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；對(duì)于“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療可考慮使用長(zhǎng)效DAs、皮下注射阿撲嗎啡和左旋多巴凝膠；對(duì)于不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期、無(wú)“開”反應(yīng)或“開”期延遲，除上述策略外，可以考慮增加一種按需補(bǔ)救策略，包括皮下注射阿撲嗎啡、舌下含服阿撲嗎啡、吸入左旋多巴制劑(A級(jí)推薦)。對(duì)于最優(yōu)藥物治療仍無(wú)法改善癥狀波動(dòng)或者療效不滿意時(shí)，可考慮DBS手術(shù)治療(A級(jí)推薦)。

1.2 異動(dòng)癥異動(dòng)癥(dyskinesia；abnormal involuntary movements)常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動(dòng)作，可累及頭面部、四肢、軀干。根據(jù)異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)相與左旋多巴給藥的關(guān)系，可分為劑峰異動(dòng)癥(peak-dose dyskinesia)、雙相異動(dòng)癥(biphasic dyskinesia)、“關(guān)”期肌張力障礙(dystonia)。

1.2.1劑峰異動(dòng)癥的治療：劑峰異動(dòng)癥是最常見的異動(dòng)癥類型，在左旋多巴血藥濃度的高峰期間(用藥1～2 h)出現(xiàn)，與用藥過(guò)量或多巴胺受體超敏有關(guān)。輕度的異動(dòng)癥，如不影響患者日常生活，不需要積極治療。對(duì)于令人困擾的異動(dòng)癥，可嘗試減少多巴胺能藥物的劑量，如果患者不能耐受劑量下調(diào)所致的運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳，則選擇添加抗異動(dòng)癥的藥物。對(duì)于已采取最優(yōu)化非侵入性治療仍合并嚴(yán)重異動(dòng)癥的患者，可考慮選擇設(shè)備輔助療法(表3)。

(1)口服藥物

① DAs：一項(xiàng)小樣本RCT[69]研究結(jié)果提示普拉克索可能減輕異動(dòng)癥(2級(jí)證據(jù))，但其對(duì)異動(dòng)癥的確切作用需大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步確定。

② NMDA受體拮抗劑：多項(xiàng)研究[70-73]提示金剛烷胺普通片治療異動(dòng)癥有效(1級(jí)證據(jù))。近來(lái)兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，金剛烷胺緩釋劑型能有效治療異動(dòng)癥(1級(jí)證據(jù))[74-75]。最近，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)金剛烷胺緩釋劑型用于治療以左旋多巴為基礎(chǔ)藥物的PD患者異動(dòng)癥。

③ 其他藥物：左乙拉西坦可作用于突觸囊泡糖蛋白2A(synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A)，目前臨床用于抗癲癇治療。關(guān)于該藥治療異動(dòng)癥是否有效尚無(wú)足夠證據(jù)，一項(xiàng)證據(jù)級(jí)別較低RCT[76]研究結(jié)果為陽(yáng)性而另一項(xiàng)證據(jù)級(jí)別較高RCT[77]研究結(jié)果為陰性(2級(jí)證據(jù))。

氯氮平為非典型抗精神病藥，對(duì)治療異動(dòng)癥有效[78](1級(jí)證據(jù))，但由于該藥有引起粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，使用期間需要監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

(2)設(shè)備輔助療法：研究結(jié)果顯示，使用LCIG可能減少PD患者的“關(guān)”期及令人困擾的異動(dòng)癥[65](1級(jí)證據(jù))。安全問(wèn)題同前述。

(3)手術(shù)：具體見“癥狀波動(dòng)”部分。

1.2.2雙相異動(dòng)癥的治療：雙相異動(dòng)癥較為少見，為左旋多巴血藥濃度上升或下降時(shí)出現(xiàn)的異動(dòng)癥，多累及下肢，可表現(xiàn)為刻板的下肢不自主運(yùn)動(dòng)、肌張力障礙、步態(tài)異常等。一般通過(guò)增加左旋多巴給藥次數(shù)來(lái)減少“關(guān)”期前出現(xiàn)異動(dòng)癥。但增加左旋多巴用量和次數(shù)可能會(huì)加重劑峰異動(dòng)癥?？蓢L試改用緩釋劑型或長(zhǎng)半衰期的抗PD藥物，使左旋多巴血藥濃度更加平穩(wěn)；也可嘗試使用抗異動(dòng)癥藥物治療。對(duì)于非侵入性治療效果不佳，應(yīng)考慮設(shè)備輔助治療。詳見“劑峰異動(dòng)癥的治療”部分。

1.2.3“關(guān)”期肌張力障礙的治療：指左旋多巴血藥濃度下降所致的肌張力障礙，在“關(guān)”期發(fā)生，通常累及四肢，亦可累及面部、頸部或軀干。其治療方法為盡量減少“關(guān)”期，參考“癥狀波動(dòng)的治療”部分。

推薦意見：在改善患者“關(guān)”期時(shí)，注意不能增加令人困擾的異動(dòng)癥。對(duì)于輕度的異動(dòng)癥，如不影響患者日常生活，不需要積極治療。對(duì)于令人困擾的異動(dòng)癥，需調(diào)整藥物改善患者生存質(zhì)量?？上葒L試減少多巴胺能藥物的劑量，如果患者不能耐受劑量下調(diào)所致的運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳，則可適當(dāng)增加左旋多巴服用次數(shù)、加用金剛烷胺治療(A級(jí)推薦)或添加普拉克索(B級(jí)推薦)；如療效不佳或不能耐受金剛烷胺的副作用，可考慮加用氯氮平(A級(jí)推薦)，但需注意粒細(xì)胞缺乏等副作用。除上述策略外，可考慮使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠按需補(bǔ)給(A級(jí)推薦)。左乙拉西坦治療異動(dòng)癥療效不確定(D級(jí)推薦)。雙相異動(dòng)癥或者“關(guān)”期肌張力障礙可通過(guò)減少“關(guān)”期時(shí)間緩解，具體方法參考“癥狀波動(dòng)”部分。在最佳藥物治療下效果不滿意時(shí)可考慮DBS手術(shù)(A級(jí)推薦)治療。

2 左旋多巴抵抗癥狀的治療

隨著PD疾病進(jìn)展，病變開始累及多巴胺能系統(tǒng)以外的結(jié)構(gòu)，包括腦干和大腦皮質(zhì)，因此患者在進(jìn)展期可出現(xiàn)對(duì)左旋多巴治療效果不佳的運(yùn)動(dòng)癥狀，稱為左旋多巴治療抵抗癥狀。

2.1 步態(tài)與平衡障礙由于涉及非多巴胺能通路，步態(tài)和平衡功能障礙的治療非常具有挑戰(zhàn)性，即使多巴胺能藥物治療已調(diào)整至最佳，仍有相當(dāng)部分患者不能改善相關(guān)癥狀。目前可選策略包括作用于多巴胺能以外遞質(zhì)通路的藥物治療及康復(fù)、手術(shù)治療等(表4、5)。

2.1.1凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)：指盡管有行走的意圖，但短暫、發(fā)作性的行走不能或腳向前行走的步伐明顯減少。當(dāng)患者試圖向前移動(dòng)時(shí)，患者突然感到腳好像粘在了地面上[79]。FOG是中晚期PD的常見致殘癥狀，但FOG的機(jī)制和治療對(duì)臨床醫(yī)生仍是巨大挑戰(zhàn)。在治療前首先仔細(xì)記錄病史和進(jìn)行臨床評(píng)估以準(zhǔn)確診斷FOG并評(píng)估其嚴(yán)重性。根據(jù)對(duì)多巴胺能藥物的反應(yīng)，可將FOG分為多巴胺反應(yīng)性FOG、多巴胺抵抗型FOG和多巴胺能藥物誘發(fā)型FOG。多巴胺反應(yīng)性FOG是最常見的一種，也是臨床醫(yī)生首先考慮的一種類型。該類型FOG通常在“關(guān)”期出現(xiàn)，給予多巴胺能藥物常?？梢跃徑狻ｋS著疾病進(jìn)展，部分多巴胺反應(yīng)性FOG發(fā)展為多巴胺抵抗型FOG，這可能歸因于累及非多巴胺能腦部病變，如額葉、藍(lán)斑的腎上腺素能和腦橋腳核(PPN)的膽堿能等。多巴胺誘發(fā)型FOG非常罕見，在PD患者中患病率不到5%。多巴胺誘發(fā)型FOG患者常常在夜間(劑末時(shí))步態(tài)改善，而在增加多巴胺能藥物劑量時(shí)FOG通常加重(表4)。

表4 中晚期PD患者FOG的治療

表5 中晚期PD患者步態(tài)與平衡障礙的治療

(1)藥物治療

① LCIG：中晚期PD患者常常在“關(guān)”期表現(xiàn)為FOG，該類型FOG往往對(duì)多巴胺能藥物有效，因此左旋多巴仍然是治療PD患者FOG的首選[80]。左旋多巴可顯著降低FOG發(fā)作的頻率和次數(shù)[81-82](2級(jí)證據(jù))。然而，仍然有許多PD患者的FOG對(duì)左旋多巴有抵抗[83]。空腹連續(xù)輸注LCIG是治療PD癥狀波動(dòng)的有效手段。一項(xiàng)小樣本前瞻性研究顯示LCIG治療可改善左旋多巴抵抗的FOG和相關(guān)的跌倒[84](4級(jí)證據(jù))。而對(duì)于左旋多巴有效的FOG研究證據(jù)較多，幾項(xiàng)回顧性及小樣本前瞻性研究表明LCIG可進(jìn)一步改善處于“關(guān)”期狀態(tài)的FOG(3級(jí)證據(jù))。

② DAs：目前一些證據(jù)級(jí)別較低的前瞻性研究顯示普拉克索普通片(4級(jí)證據(jù))和羅替戈汀(透皮貼劑)(4級(jí)證據(jù))能改善FOG。但其確切的療效仍需進(jìn)一步高質(zhì)量RCT研究證實(shí)。阿撲嗎啡對(duì)FOG的作用尚不清楚。但需注意的是DAs也有可能加重FOG[85]。

③ MAO-B抑制劑：小樣本的開放性研究顯示司來(lái)吉蘭可改善FOG(4級(jí)證據(jù))；而一項(xiàng)以FOG為次要研究終點(diǎn)的RCT研究顯示，與左旋多巴/恩他卡朋以及安慰劑比較，雷沙吉蘭能明顯改善FOG[86](2級(jí)證據(jù))。

④ 屈昔多巴和恩他卡朋：目前研究表明，去甲腎上腺素前體——屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋使用可能改善腎上腺素能環(huán)路，從而改善多巴胺抵抗型FOG(4級(jí)證據(jù))[87]，但確切療效仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

⑤ 哌甲酯(Methylphenidate，MPH)：一些小樣本的RCT研究表明，接受STN-DBS手術(shù)治療的患者加用MPH能減少“開”期以及“關(guān)”期FOG的發(fā)作頻率[88](2級(jí)證據(jù))。

⑥ 腺苷A2A拮抗劑：一項(xiàng)前瞻性開放性研究顯示伊曲茶堿可改善FOG(4級(jí)證據(jù))。

⑦ 抗抑郁藥：日本一項(xiàng)小樣本量研究顯示選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)能改善PD伴抑郁患者的FOG[89](4級(jí)證據(jù))。

⑧ 膽堿酯酶抑制劑：2016年一項(xiàng)較高質(zhì)量的RCT研究顯示，利伐斯的明對(duì)FOG無(wú)明顯改善作用[90](2級(jí)證據(jù))。而另一項(xiàng)針對(duì)PD癡呆的研究發(fā)現(xiàn)，加蘭他敏能改善FOG[91](4級(jí)證據(jù))，但需注意的是其可能加重部分PD患者的震顫。

⑨ 其他藥物：目前尚有采用其他藥物治療FOG的研究，包括金剛烷胺[92-93]以及肉毒毒素[94-95]等，但均為小樣本量4級(jí)證據(jù)的研究，且所得結(jié)論尚不一致(4級(jí)證據(jù))。一項(xiàng)證據(jù)級(jí)別低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示靜脈使用金剛烷胺不能改善多巴胺能抵抗型FOG(4級(jí)證據(jù))[93]。

(2)手術(shù)治療：關(guān)于DBS治療FOG作用研究的靶點(diǎn)主要是STN和PPN，一項(xiàng)Meta分析研究提示，雙側(cè)STN-DBS可改善對(duì)多巴胺有效的FOG，并且其療效超過(guò)4年，但對(duì)多巴胺抵抗型FOG無(wú)改善作用(2級(jí)證據(jù))。最近一篇臨床綜述總結(jié)了過(guò)去10年有關(guān)PPN-DBS的臨床應(yīng)用和效果，結(jié)果顯示PPN-DBS可改善藥物難治性FOG和相關(guān)的跌倒(3級(jí)證據(jù))。但由于這些病例來(lái)自不同的手術(shù)中心，臨床方法存在很大的差異，如尾側(cè)或頭端PPN，單側(cè)或雙側(cè)植入，高頻或低頻刺激是可能影響預(yù)后的因素，尚不能得出確切的療效。有關(guān)PPN-DBS治療FOG的研究應(yīng)進(jìn)一步就臨床方案達(dá)成共識(shí)，只有在PPN-DBS的臨床方案進(jìn)一步發(fā)展后，再考慮采用多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估其療效[96]。另外，最近研究顯示300 Hz脊髓刺激(SCS)能改善FOG[97](4級(jí)證據(jù))，但該研究?jī)H入組4例患者，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究確定療效。

(3)無(wú)創(chuàng)體外調(diào)控治療：多種無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和康復(fù)治療可能改善PD患者FOG。無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)。rTMS通過(guò)快速變化的磁場(chǎng)產(chǎn)生的電流激活皮質(zhì)神經(jīng)元。最近一項(xiàng)薈萃分析表明rTMS對(duì)PD患者的FOG有改善作用(2級(jí)證據(jù))[98]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，以輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area，SMA)為靶點(diǎn)進(jìn)行rTMS治療能改善PD患者的FOG。上述研究結(jié)果表明，SMA刺激可能是PD合并FOG患者合適的靶點(diǎn)，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。一般情況下，tDCS有助于促進(jìn)皮質(zhì)興奮性。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和左后外側(cè)前額葉皮質(zhì)后，能明顯改善FOG[99](2級(jí)證據(jù))。

(4)康復(fù)與運(yùn)動(dòng)治療：目前已證明可能有效的PD康復(fù)治療包括：物理與運(yùn)動(dòng)治療(physiotherapy and physical activity)、作業(yè)治療(occupational therapy)、言語(yǔ)和語(yǔ)言治療(speech and language therapy)以及吞咽治療(swallowing therapy)。其中，能改善FOG的是物理治療(2級(jí)證據(jù))。FOG研究中應(yīng)用最廣泛的物理治療是提示(cueing)，主要通過(guò)外部時(shí)間或空間刺激來(lái)促進(jìn)步態(tài)的發(fā)起和持續(xù)。使用激光鞋進(jìn)行提示可明顯減少“關(guān)”期和“開”期的FOG發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間[100]。除此之外，運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練、平衡和步態(tài)訓(xùn)練以及舞蹈等[101]亦可改善FOG。但需注意的是，在制定物理治療時(shí)應(yīng)考慮癥狀波動(dòng)情況，減少跌倒。

推薦意見：針對(duì)FOG的治療首先應(yīng)評(píng)估患者在當(dāng)前治療下出現(xiàn)FOG的時(shí)間，并且確定患者FOG的具體類型。對(duì)于多巴胺能反應(yīng)性FOG應(yīng)首先嘗試增加左旋多巴藥物劑量(左旋多巴及左旋多巴/卡比多巴凝膠均為B級(jí)推薦)，若不能耐受或療效不滿意可考慮增加其他多巴胺能藥物，如DAs(羅替高汀頭皮貼劑、普拉克索均為C級(jí)推薦)、MAO-B抑制劑等(雷沙吉蘭B級(jí)推薦，司來(lái)吉蘭C級(jí)推薦)；若患者主要在“關(guān)”期時(shí)出現(xiàn)，可通過(guò)盡量減輕癥狀波動(dòng)的策略來(lái)緩解FOG(如考慮縮短給藥間隔等)，具體見“癥狀波動(dòng)”部分；若患者在夜間出現(xiàn)FOG，則可通過(guò)睡前給予緩釋劑型減少夜間“關(guān)”期時(shí)間達(dá)到緩解FOG目的。非多巴胺能藥物可能改善多巴胺抵抗型FOG，如膽堿酯酶抑制劑(加蘭他敏C級(jí)推薦，利伐斯的明B級(jí)推薦)、抗抑郁藥物(SSRIs和SNRIs均為C級(jí)推薦)、哌甲酯(B級(jí)推薦)、屈昔多巴和恩他卡朋聯(lián)合使用(多巴胺抵抗型FOG)(C級(jí)推薦)、伊曲茶堿(C級(jí)推薦)以級(jí)金剛烷胺(D級(jí)推薦)。但需注意的是多巴胺能抵抗型FOG并不是完全對(duì)多巴胺能藥物無(wú)效，對(duì)于此類FOG的治療應(yīng)在最佳多巴胺能治療下再考慮加用其他非多巴胺能藥治療。多巴胺誘發(fā)型FOG的治療應(yīng)減少多巴胺能藥物使用，由于DAs可能導(dǎo)致FOG，因此在治療時(shí)應(yīng)首先減少DAs用藥，然后再考慮減少左旋多巴制劑的使用。另外STN-DBS(B級(jí)推薦)可通過(guò)減少多巴胺能藥物使用從而緩解多巴胺能誘發(fā)的FOG。無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)如rTMS(B級(jí)推薦)和tDCS(B級(jí)推薦)也可能改善FOG。另外，可根據(jù)實(shí)際情況選擇物理治療(B級(jí)推薦)改善FOG。

2.1.2其他步態(tài)和平衡障礙治療

(1)藥物治療

① 膽堿酯酶抑制劑：膽堿酯酶抑制劑可能通過(guò)改善注意力等機(jī)制減少跌倒。一項(xiàng)小樣本RCT研究[102]提示多奈哌齊可減少跌倒次數(shù)(2級(jí)證據(jù))，但證據(jù)質(zhì)量較低。一項(xiàng)高質(zhì)量的研究[103]提示，利伐斯的明能改善步幅時(shí)間變異性(steptime variability)，并可能減少跌倒次數(shù)(2級(jí)證據(jù))。目前步幅時(shí)間變異性的臨床意義尚不明確。

② 去甲腎上腺素和多巴胺再攝取阻滯劑：一項(xiàng)針對(duì)STN-DBS術(shù)后PD患者的研究提示哌甲酯能改善晚期PD患者的行走困難和FOG[104]；另一項(xiàng)小樣本RCT結(jié)果提示哌甲酯不能改善步態(tài)，且有加重運(yùn)動(dòng)癥狀、嗜睡和降低生活質(zhì)量的趨勢(shì)[105]。對(duì)于STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)步態(tài)障礙的患者可考慮使用(2級(jí)證據(jù))。

③ NMDA受體拮抗劑：一項(xiàng)小樣本RCT[106]提示美金剛能改善中軸運(yùn)動(dòng)癥狀及異動(dòng)評(píng)分，但對(duì)步態(tài)及步幅無(wú)影響，對(duì)PD步態(tài)障礙的作用仍需進(jìn)一步研究，目前無(wú)法做出推薦意見。

④ 腺苷A2A拮抗劑：目前有一項(xiàng)D級(jí)證據(jù)[107]提示伊曲茶堿可能改善PD步態(tài)和姿勢(shì)穩(wěn)定性(4級(jí)證據(jù))，其有效性需進(jìn)一步研究。

(2)手術(shù)治療：一項(xiàng)小樣本研究提示以STN和GPi為靶點(diǎn)的DBS均能改善步態(tài)和平衡(2級(jí)證據(jù))，其中GPi組療效優(yōu)于STN組[108]。具體療效、安全等方面仍需進(jìn)一步研究。

(3)康復(fù)治療：多種康復(fù)手段可改善PD患者的步態(tài)和平衡功能，如拉伸、步行、運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練、舞蹈、太極和在專業(yè)的物理治療師的指導(dǎo)下使用傳統(tǒng)鍛煉器械的訓(xùn)練等物理治療(2級(jí)證據(jù))可使PD患者保持平衡，減少跌倒次數(shù)[109]。目前也有一些低質(zhì)量研究表明物理治療、作業(yè)治療和言語(yǔ)治療等聯(lián)合應(yīng)用可減少PD患者跌倒次數(shù)[110]。最新研究顯示rTMS可通過(guò)改變皮質(zhì)興奮性，增加運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練的益處，改善PD患者步態(tài)[111]。盡管這些物理治療研究文獻(xiàn)大多數(shù)質(zhì)量不高，各研究采用的結(jié)果評(píng)估以及物理療法的干預(yù)措施差異較大，但目前這些證據(jù)仍得出一致的結(jié)論：物理治療對(duì)于改善PD患者的步態(tài)和平衡功能可能有效。在部分研究中，受試者因參與康復(fù)治療導(dǎo)致跌倒次數(shù)增加，因此對(duì)于跌倒高危的患者需謹(jǐn)慎選擇康復(fù)方式。

推薦意見：其他步態(tài)和平衡障礙可能由多巴胺能系統(tǒng)外受累所致，因此在大劑量多巴胺能藥物仍不能改善時(shí)，可考慮加用其他藥物，如膽堿酯酶抑制劑(多奈哌濟(jì)、利伐斯的明均為B級(jí)推薦)和腎上腺素能藥物(STN-DBS后，哌甲酯B級(jí)推薦)以及伊曲茶堿(C級(jí)推薦)等。但是藥物治療往往對(duì)步態(tài)和平衡障礙療效不佳，一些物理康復(fù)治療(B級(jí)推薦)也可能是改善步態(tài)和平衡障礙的有效手段。若在上述最佳治療仍不能達(dá)到滿意效果，經(jīng)充分評(píng)估后可考慮手術(shù)治療(雙側(cè)STN-DBS、GPi-DBS為B級(jí)推薦，PPN-DBS為C級(jí)推薦)。同時(shí)可考慮聯(lián)合使用體外調(diào)控技術(shù)與物理治療治療。

2.2 姿勢(shì)異常晚期PD患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的中軸姿勢(shì)異常，包括：駝背、軀干前屈癥、比薩綜合征(Pisa syndrome)、頸椎前屈等。對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳的姿勢(shì)異?？煽紤]通過(guò)物理治療(B級(jí)推薦，2級(jí)證據(jù))和矯形器輔助治療改善癥狀，如下坡步行訓(xùn)練能使PD患者維持正常胸廓姿勢(shì)[112]。肌肉注射肉毒毒素或利多卡因、STN-DBS可能對(duì)部分軀干前屈的患者有效[113]，但目前研究均為病例報(bào)道和小樣本開放試驗(yàn)，證據(jù)有限(表6)。

表6 中晚期PD患者姿勢(shì)異常的治療

2.3 言語(yǔ)和吞咽障礙隨癥狀加重，言語(yǔ)和吞咽障礙在中晚期PD患者中更為明顯，目前尚無(wú)有效的治療藥物，可采取針對(duì)言語(yǔ)功能和吞咽功能的康復(fù)治療改善癥狀，如勵(lì)-協(xié)夫曼言語(yǔ)治療(B級(jí)推薦，3級(jí)證據(jù))[114-115]、大聲朗讀和唱歌可能有效。另外，吞咽功能訓(xùn)練和視頻輔助吞咽功能訓(xùn)練等可改善PD患者吞咽功能，并且研究發(fā)現(xiàn)[116]視頻輔助吞咽功能訓(xùn)練較傳統(tǒng)吞咽功能訓(xùn)練更為有效(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)推薦)。

臨床工作中需根據(jù)患者個(gè)體情況選擇治療方案，盡量避免因用藥導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)癥狀加重。

執(zhí)筆者：王麗娟、陳海波、張玉虎

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萬(wàn)新華(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王麗娟(廣東省人民醫(yī)院)、王堅(jiān)(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、王含(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王青(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院)、王春喻(中南大學(xué)湘雅二院)、王振福(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心)、王曉平(上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院)、王濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、王銘維(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、葉民(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院)、葉欽勇(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、盧宏(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、盧曉東(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院)、樂(lè)衛(wèi)東(四川省人民醫(yī)院)、馮濤(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院)、田玉玲(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、劉衛(wèi)國(guó)(南京腦科醫(yī)院)、劉藝?guó)Q(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、劉春風(fēng)(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、劉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、劉振國(guó)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)、許二赫(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、孫圣剛(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、孫相如(北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、朱曉冬(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、肖勤(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、鄒海強(qiáng)(中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)、吳云成(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院)、吳卓華(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、吳逸雯(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、張玉虎(廣東省人民醫(yī)院)、張克忠(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張寶榮(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、張振濤(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)、張振馨(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、陳生弟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、陳先文(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)、陳玲(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳彪(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、陳海波(北京醫(yī)院)、陳蕾(天津市環(huán)湖醫(yī)院)、邵明(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院)、沈岳飛(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬院)、蘇聞(北京醫(yī)院)、羅曉光(深圳市人民醫(yī)院)、羅蔚鋒(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、承歐梅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、金莉蓉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、楊任民(安徽中醫(yī)藥大學(xué))、楊新玲(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、胡興越(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院)、郭紀(jì)鋒(中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院)、徐評(píng)議(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、顧平(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、唐北沙(中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院)、高中寶(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心)、陶恩祥(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)、黃衛(wèi)(南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、商慧芳(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、梁秀齡(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、梁戰(zhàn)華(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、崔桂云(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、彭國(guó)光(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、焦玲(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、蔣雨平(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、程焱(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、謝安木(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、靳令經(jīng)(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院)、蔡曉杰(北京醫(yī)院)、薛崢(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)