丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療小兒重癥支原體肺炎的療效及對(duì)免疫功能、肺功能的影響

陳海丹，張華

(海南省第三人民醫(yī)院兒科，海南 三亞 572000)

小兒支氣管肺炎由支原體感染導(dǎo)致，屬于非典型肺炎的一種，以咳嗽、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)氣促、呼吸困難等[1]。重癥支原體肺炎往往發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速，患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)被激活，出現(xiàn)窒息伴大量胸腔積液，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響[2]，還可能進(jìn)展為呼吸衰竭或低氧血癥，病死率較高。小兒重癥支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致病因素主要有病原體侵襲、免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、心肌組織損害[3]。多項(xiàng)研究顯示，某些炎癥因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17、IL-33]水平與重癥支原體肺炎的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切[4-6]。

支原體肺炎治療的關(guān)鍵是清除肺炎支原體、抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)患兒免疫功能。目前，大環(huán)酯類(lèi)抗生素是治療小兒重癥支原體肺炎主要藥物，但存在耐藥性，療效欠佳[7]。糖皮質(zhì)激素的抗菌譜安全性較高，現(xiàn)已逐漸用于支原體肺炎的治療[8]。甲潑尼龍能夠增強(qiáng)抗炎和免疫抑制作用，減輕炎癥，降低小兒肺炎支原體肺炎并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。重癥肺炎患兒體內(nèi)免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)水平較低，使重癥肺炎病情加重，并影響預(yù)后；補(bǔ)充Ig可改善重癥支原體肺炎患兒的療效及預(yù)后[10]。丙種球蛋白注射能夠短期提高機(jī)體的免疫力，使機(jī)體達(dá)到免疫保護(hù)狀態(tài)，控制病情發(fā)展，顯著降低機(jī)體損傷[11]。有研究顯示，丙種球蛋白可提高小兒重癥支原體肺炎的療效[12]。本研究旨在探討丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療小兒重癥支原體肺炎療效及對(duì)免疫功能和肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年4月到2017年10月海南省第三人民醫(yī)院兒科收治的126例重癥支原體肺炎患兒為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，每組63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為重癥支原體肺炎[13]；②年齡5～13歲；③無(wú)其他免疫系統(tǒng)疾病；④依從性較高者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘、慢性心肺疾病、先天性心臟??；②藥物過(guò)敏者；③本療程中曾接受抗生素、激素和Ig治療者；④合并惡性腫瘤者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全者。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)海南省第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法 所有患兒予止咳化痰、退熱、維持電解質(zhì)平衡以及保護(hù)肝功能等基礎(chǔ)治療。同時(shí)給予阿奇霉素注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20010701，規(guī)格：0.25 g/支)1 mg/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d，病情穩(wěn)定后口服阿奇霉素(美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H10960167，規(guī)格：0.25 g/片)1 mg/kg，連續(xù)3 d。對(duì)照組在上述治療基礎(chǔ)上口服甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20150245，規(guī)格：4 mg×30片)，每日2片，連續(xù)3 d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白(南岳生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S20013005，規(guī)格：2.5 g/瓶)靜脈滴注，400 mg/kg，每日1次，連續(xù)3 d。

表1 兩組重癥支原體肺炎患兒一般資料比較

1.3觀察指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組的臨床療效。痊愈：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征消失，胸部影像學(xué)檢查病灶消失90%以上；顯效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征明顯緩解，胸部影像學(xué)檢查病灶消失75%～90%；有效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征有所緩解，胸部影像學(xué)檢查病灶消失50%～74%；無(wú)效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征無(wú)改善，胸部影像學(xué)檢查病灶無(wú)明顯變化或加大。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)[14]。②比較兩組退熱時(shí)間、咳嗽時(shí)間、肺濕啰音消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、肺實(shí)變吸收時(shí)間和住院時(shí)間。③比較兩組治療前后免疫功能指標(biāo)、炎癥細(xì)胞因子水平的變化。采集治療前與治療后1周的外周靜脈血6 mL，分為2份，室溫靜置20 min，分層全血樣本離心后，采用免疫比濁法檢測(cè)IgA、IgG、IgM水平，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，所有試劑購(gòu)自美國(guó)COULTER-BECKMAN公司。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-17、IL-33水平，試劑盒來(lái)自美國(guó)Genzyme公司。④比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、FEV1/FVC的變化。⑤記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組[93.65%(59/63)比76.19%(48/63)](χ2=7.501，P=0.006)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.064，P=0.039)，見(jiàn)表2。

表2 兩組重癥支原體肺炎患兒療效比較 (例)

2.2兩組癥狀和體征消失及住院時(shí)間比較 觀察組退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、肺實(shí)變吸收時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.3兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化幅度不同。見(jiàn)表4。

2.4兩組治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前后IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；IgA、IgG、IgM水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見(jiàn)表5。

2.5兩組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見(jiàn)表6。

2.6兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間FVC、FEV1、FEV1/FVC的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；FVC、FEV1、FEV1/FVC的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見(jiàn)表7。

2.7兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后觀察組胃腸道反應(yīng)(腹痛、惡心、嘔吐)發(fā)生率為3.17%(2/63)，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)(腹痛、腹脹、腹瀉、消化不良)發(fā)生率為6.35%(4/63)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.700，P=0.403)。

表3 兩組重癥支原體肺炎患兒癥狀和體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

表4 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

表5 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后免疫球蛋白水平比較

表6 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平比較

表7 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較

3 討 論

肺炎支原體是呼吸道感染的常見(jiàn)病原體，經(jīng)鼻腔和口腔分泌物傳播，引發(fā)支原體肺炎，其中重癥支原體肺炎治療難度大、病情易反復(fù)，青霉素治療無(wú)效[15]。肺炎支原體無(wú)細(xì)胞壁，可獨(dú)立生存，目前臨床治療首選大環(huán)酯類(lèi)抗生素[16]。阿奇霉素是一種新型大環(huán)酯類(lèi)藥物，具有高滲透性，能夠進(jìn)入機(jī)體組織器官的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)[17]，通過(guò)直接作用于感染病灶，發(fā)揮抑菌轉(zhuǎn)肽、阻止蛋白質(zhì)生成的效果，藥物作用半衰期長(zhǎng)，維持有效血藥濃度的時(shí)間較長(zhǎng)[18]，但需要注意長(zhǎng)期大量使用抗生素引起細(xì)菌耐藥性提高，導(dǎo)致藥物治療效果降低。

糖皮質(zhì)激素可有效降低肺炎支原體肺炎患兒的急性炎癥反應(yīng)，減輕免疫炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的不良影響。有研究顯示，大環(huán)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療小兒支原體肺炎的療效較滿(mǎn)意[19]。甲潑尼龍是一種中效糖皮質(zhì)激素，可以抑制脂介導(dǎo)產(chǎn)物和炎癥細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫功能，縮短靜脈抗生素使用時(shí)間[20]。甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素可以緩解免疫炎癥反應(yīng)，使通氣順暢，減輕肺泡水腫，并可改善細(xì)胞免疫功能[21-22]。此外，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，Ig輔助治療能夠顯著提高小兒重癥肺炎的臨床療效，縮短癥狀緩解時(shí)間[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組患兒退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、肺實(shí)變吸收時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，且治療后觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組，證實(shí)糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療能顯著提高治療效果，加快患兒體征和癥狀的恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，與上述研究結(jié)論一致。

支原體感染后，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的IgM、IgG、分泌性IgA刺激B細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生非特異性抗原和抗體。T細(xì)胞參與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，CD3+可反映T淋巴細(xì)胞活化的比例；CD4+具有輔助T淋巴細(xì)胞的作用；CD8+具有細(xì)胞毒性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；CD4+/CD8+可反映細(xì)胞免疫功能紊亂程度。通過(guò)檢測(cè)顯示，支原體肺炎患兒的免疫功能低下，T細(xì)胞亞群與Ig水平降低[23]。有研究顯示，重癥支原體肺炎患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于健康兒童，表明機(jī)體出現(xiàn)免疫功能紊亂，T淋巴細(xì)胞的活化程度降低，免疫應(yīng)答被抑制，導(dǎo)致免疫功能下降[24]。此外，重癥肺炎患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。因此，及時(shí)調(diào)整機(jī)體免疫功能有助于縮短重癥支原體肺炎患兒的病程，提高臨床治療效果。本研究中，兩組治療后IgA、IgG、IgM水平升高、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平降低，觀察組變化更明顯，提示甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可明顯提高重癥支原體肺炎患兒的免疫力，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒重癥肺炎安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可明顯提高重癥支原體肺炎的療效，增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，降低血清IL-17、IL-33等炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，縮短病程，改善患兒肺功能和預(yù)后。