復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的免疫治療現(xiàn)狀和未來*

李平 張瓊文

(四川大學(xué)華西醫(yī)院頭頸部腫瘤科，四川 成都 610041)

頭頸部惡性腫瘤是世界第六常見的惡性腫瘤，占所有癌癥的3%，每年約有90萬新病例和50萬人死亡[1]。發(fā)生在頭頸部包括口腔、口咽、下咽和喉部的所有腫瘤中，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell cancer, HNSCC)約占90%[2-3]。HNSCC在全球不同的地區(qū)發(fā)病率差異非常大，其中東部地區(qū)，包括中國、印度等地的更為常見。對于早期的HNSCC(I期和II期)，手術(shù)或同步放化療治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式,對于局部晚期非轉(zhuǎn)移性的HNSCC，治療方式仍然以手術(shù)及放化療為主[4]。

既往研究結(jié)果顯示，超過60%的HCSCC患者在確診時(shí)即為局部晚期或轉(zhuǎn)移期，而局部晚期非轉(zhuǎn)移性HNSCC患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后腫瘤復(fù)發(fā)率為30%～60%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率約為4%～26%，5年生存率低于40%[5-7]。因此復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性(recurrent/ metastatic, R/M)HNSCC的治療仍是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療的研究重點(diǎn)。然而，僅少數(shù)復(fù)發(fā)性HNSCC患者有條件再次接受根治性治療(手術(shù)或放療)，大多數(shù)復(fù)發(fā)和所有轉(zhuǎn)移性HNSCC患者需要接受全身治療和最佳支持治療[8-9]。以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合西妥昔單抗是R/M HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，然而中位生存期僅6～10個(gè)月左右[10-11]，因此亟待有更多新的治療方案選擇。近年來，以程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death 1, PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death ligand 1, PD-L1)單抗為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune check-point inhibitors, ICIs)的出現(xiàn)為不可治愈的R/M HNSCC患者的治療提供了新的治療選擇[12]。Pembrolizumab(帕博利珠單抗)和nivolumab(納武利尤單抗)相繼被美國FDA批準(zhǔn)用于R/M HNSCC患者鉑類治療失敗后的一線及二線治療[13-14]。本文旨在將R/M HNSCC的臨床試驗(yàn)匯總，包括臨床試驗(yàn)結(jié)果和潛在的生物標(biāo)記物，為今后R/M HNSCC的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 R/M HNSCC免疫治療的現(xiàn)狀

在ICI出現(xiàn)以前，EGFR靶向治療藥西妥昔單抗(cetuximab,愛必妥)聯(lián)合化療[5-氟尿嘧啶+鉑類(順鉑或卡鉑)]已經(jīng)成為R/M HNSCC治療的一線治療選擇[15-16]。EXTRME的Ⅲ期臨床研究中顯示，在化療的基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗，三藥聯(lián)合方案較二藥PF方案具有更高的客觀緩解率(OS)(36% vs 20%),中位OS顯著提高(10.1個(gè)月vs 7.4個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)較單純化療組也有明顯的提高[17]。然而，近年來ICI的發(fā)展極大的給了R/M HNSCC更多的治療選擇。

1.1 鉑類治療失敗后的二線選擇

1.1.1 Pembrolizumab PD-1抑制劑pembrolizumab和nivolumab是最早被證明在R/M HNSCC中有效的ICI。在對pembrolizumab的Ib期KEYNOTE-012臨床研究中，研究者篩選出104例經(jīng)鉑類治療失敗后的R/M的HNSCC患者，最終60例PD-L1表達(dá)陽性(>1%)的患者入組，接受pembrolizumab的單藥治療，結(jié)果顯示在可評估的患者中，客觀緩解率(objective response rate, ORR)為18%，中位PFS和中位OS分別為2個(gè)月和8個(gè)月[18]。在此基礎(chǔ)上，研究人員對于不考慮PD-L1狀態(tài)的R/M的HNSCC進(jìn)行了擴(kuò)展性的研究，共入組了132名R/M的HNSCC患者。結(jié)果顯示，在不考慮PD-L1表達(dá)狀態(tài)的基礎(chǔ)上，單藥pembrolizumab的ORR為18%，6個(gè)月的PFS和OS率分別為23%和59%[19]。隨后開展的II期研究KEYNOTE-055中，進(jìn)一步證實(shí)了pembrolizumab在R/M HNSCC患者中的治療作用[20]?；趐embrolizumab在KEYNOTE-012和KEYNOTE-055的良好結(jié)果，F(xiàn)DA在2016年加速批準(zhǔn)了pembrolizumab用于治療經(jīng)鉑類藥物治療失敗的R/M HNSCC。

進(jìn)一步的一項(xiàng)開放性隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-040中，將pembrolizumab在鉑類治療失敗后R/M HNSCC中的作用與標(biāo)準(zhǔn)單藥方案(包括甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗)進(jìn)行了對比。結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)單藥方案，pembrolizumab能夠延長R/M HNSCC的中位OS(8.4個(gè)月vs 6.9個(gè)月,P=0.0161)。同時(shí)，亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PD-L1聯(lián)合陽性評分(combined positive score, CPS),包括腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的PD-L1陽性的細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞總數(shù)的關(guān)系，≥1的患者中，pembrolizumab和標(biāo)準(zhǔn)單藥方案的中位OS分別為8.7月和7.1月(P=0.049)，而對PD-L1 CPS評分小于1的患者，中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的[21]。

1.1.2 Nivolumab 在針對另一個(gè)PD-1抑制劑nivolumab的Ⅲ期臨床研究CheckMate-141中，研究者對比了單藥Nivolumab和標(biāo)準(zhǔn)單藥方案(包括甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗)在鉑類治療失敗后R/M HNSCC中的作用。研究結(jié)果顯示，Nivolumab能夠顯著提高患者的2年OS(17% vs 6%)。研究者進(jìn)一步根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)，將患者氛圍PD-L1 表達(dá)陽性組(≥1%)和PD-L1表達(dá)陰性組(<1%)，其中PD-L1陽性患者的生存率提高大于5倍[22-23]。

1.2 鉑類治療耐藥后的一線治療選擇 值得一提的是，2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)(ESMO)年會上，一項(xiàng)隨訪4年的全球、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-048，納入了882例未接受治療的R/M HNSCC患者，對比了pembrolizumab聯(lián)合化療和經(jīng)典的治療方案EXTREME(西妥昔單抗+鉑類+氟尿嘧啶)方案一線治療R/M HNSCC的療效。結(jié)果顯示，相比EXTREME方案，pembrolizumab聯(lián)合化療的方案能夠顯著提高患者的中位OS(13.0個(gè)月vs 10.7個(gè)月，P=0.0034),尤其對于PD-L1陽性評分(CPS)≥1(4年OS為16.7個(gè)月 vs 5.9個(gè)月)或者CPS≥20(4年OS為21.6% vs 8.0%)的患者，可能帶來更多的生存獲益[24]。在此基礎(chǔ)上，pembrolizumab聯(lián)合化療的方案已取代EXTREME方案，成為R/M HNSCC患者，尤其是PD-L1高表達(dá)的患者的一線治療方案。近期，TPExtreme方案(多西他賽、順鉑和西妥昔單抗)聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑二線治療鉑類失敗后R/M 的HNSCC患者的隨訪數(shù)據(jù)顯示，中位OS可達(dá)21.9個(gè)月[25]。雖然研究暫時(shí)沒有對患者PD-L1的狀態(tài)進(jìn)行進(jìn)一步分析，但不得不說明PD-1/PD-L1單抗對R/M HNSCC的治療將是一個(gè)很好的選擇。

表1 R/M HNSCC患者的免疫治療現(xiàn)狀

2 與ICI療效相關(guān)的生物標(biāo)記

ICI對R/M HNSCC無疑是一種有前途的治療方式，但在臨床應(yīng)用中，ICI的獲益還是受到了一定限制的，因?yàn)閷ふ翌A(yù)測其治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物是也是目前的研究重點(diǎn)之一。

2.1 PD-L1 PD-L1表達(dá)作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的PD-1/PD-L1抑制劑的預(yù)測生物標(biāo)記物，近年來多項(xiàng)研究結(jié)果表明，治療前對腫瘤活檢組織中的免疫細(xì)胞進(jìn)行PD-L1的檢測，有利于對治療結(jié)果的預(yù)測[26]。然后，目前關(guān)于PD-L1表達(dá)的臨床意義，仍存在著各方不同的聲音。對HNSCC治療的進(jìn)一步研究表明，腫瘤PD-L1的CPS比單獨(dú)檢測腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)更能預(yù)測治療反應(yīng)[27]。既往KEYNOTE-040、KEYNOTE-048研究結(jié)果[21,24]也為PD-L1表達(dá)的分析提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。臨床上，檢測PD-L1表達(dá)的水平和評估CPS是決定R/M HNSCC患者進(jìn)行pembrolizumab治療的一個(gè)強(qiáng)制性生物標(biāo)志物檢測。

2.2 腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden, TMB) 腫瘤突變負(fù)荷是近幾年繼PD-L1以后出現(xiàn)的一個(gè)比較有前景的預(yù)測指標(biāo)。研究結(jié)果表明，增加的TMB與非小細(xì)胞肺癌的免疫治療應(yīng)答[28]、與黑色素瘤的免疫應(yīng)答和OS呈正相關(guān)[29]。在KEYNOTE-158研究中，對1073名使用pembrolizumab的實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后進(jìn)行了分析，研究采用10 mut/Mb為臨界值，證明了TMB≥10 mut/Mb的患者ORR和PFS具有明顯的提高[30]。同樣，KEYNOTE-012研究顯示pembrolizumab的療效與每外顯子組≥102個(gè)突變呈正相關(guān)[20]。2020年6月，美國FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于高腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H，即TMB ≥10 mut/Mb)實(shí)體腫瘤的二線治療。

2.3 腫瘤免疫微環(huán)境 研究表明，大多數(shù)HNSCC有明顯的免疫浸潤，進(jìn)而腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物之間的相互作用會限制免疫治療的療效[30]。Ruiter等[31]對HNSCC患者預(yù)后的療效分析中發(fā)現(xiàn)，特異性免疫細(xì)胞類型如CD3+CD8+和CD3+Foxp3+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)與HNSCC患者預(yù)后正相關(guān)。另一項(xiàng)針對PD1/PD-1治療療效的預(yù)后分析研究中顯示，更高的CD8+T細(xì)胞浸潤提示更好的預(yù)后[32]。在HNSCC腫瘤組織中NK細(xì)胞的浸潤也被研究發(fā)現(xiàn)與更好的預(yù)后相關(guān)[31]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫微環(huán)境利髓系來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、癌細(xì)胞中IL-1和IL-6的表達(dá)、M2極化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs)和N2腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils,TANs)會抑制ICI的療效[34-35]。近期研究發(fā)現(xiàn)，HNSCC腫瘤組織中IL-21的水平也是影響PD-1抗體治療的因素之一，結(jié)果表明高水平的IL-21在腫瘤微環(huán)境中可促進(jìn)PD-L1誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸反應(yīng)[36]。

2.4 人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染狀態(tài) 近年來，HPV相關(guān)的HNSCC患者數(shù)量逐漸升高，與HPV-型相比，HPV+HNSCC患者具有更好的預(yù)后，在R/M HNSCC患者中，HPV+患者也有更好的預(yù)后和生存期[37]。然而，HPV感染狀態(tài)是否可以作為ICI的預(yù)測因子，其價(jià)值仍待確定。研究表明，雖然PD-L1表達(dá)狀態(tài)與HPV狀態(tài)無關(guān)，但HPV+HNSCC腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞和Treg/CD8+比值相較HPV-患者更高，相反，HPV-HNSCC腫瘤具有更高的TMB[27]。因此，HPV狀態(tài)是否能夠影響ICI的治療反應(yīng)，仍舊需要更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3 R/M HNSCC免疫治療的前景

盡管ICI治療在近年來取得了令人振奮的成績，然而據(jù)估計(jì)，70～90%的R/M HNSCC患者對ICI無反應(yīng)，或短暫的反應(yīng)后很快疾病進(jìn)展，最終導(dǎo)致患者的死亡[4]。

3.1 ICI聯(lián)合治療在R/M HNSCC中的應(yīng)用 為了R/M HNSCC治療的應(yīng)答率和患者的生存期，大量的聯(lián)合治療方案被不斷的關(guān)注。既往局部復(fù)發(fā)的患者可選擇行二次放療、補(bǔ)救性手術(shù)等治療方案，但作用有限，可選擇的患者占比少。越來越多的不同免疫治療聯(lián)合、以及免疫與化療/靶向治療聯(lián)合、免疫與放療、手術(shù)聯(lián)合的臨床研究、治療方案正在不斷的探索中。

3.1.1 不同ICI之間的聯(lián)合治療 腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制的錯(cuò)綜復(fù)雜，導(dǎo)致單一的免疫抑制調(diào)節(jié)治療的治療有限。近年來，研究者們嘗試聯(lián)合不同的ICI治療方案，探索是否起到協(xié)同抗腫瘤的作用。在黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PD-1單抗nivolumab和CTLA-4單抗(伊批單抗)可以對腫瘤治療起到協(xié)同作用[38]。一項(xiàng)Ⅱ期的臨床研究CONDOR中，研究者評估了聯(lián)合CTLA-4單抗(tremelimumab，曲美木單抗)和PD-L1單抗(durvalumab,德瓦魯單抗)在R/M HNSCC中的作用，結(jié)果顯示ORR僅為8%～9%[39]。盡管如此，nivolumab聯(lián)合CTLA-4單抗(伊批單抗)在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC中的研究仍在開展中(CheckMate-651;CheckMate-814)。

3.1.2 ICI聯(lián)合化療 對于既往未接受過全身治療的R/M HNSCC，正在進(jìn)行的IV期臨床研究(NCT04489888)中，評價(jià)pembrolizumab聯(lián)合卡鉑及紫杉醇的療效，期待其結(jié)果的公布。

3.1.3 ICI聯(lián)合其他的靶向藥物 腫瘤信號通路處于復(fù)雜多樣的多維調(diào)控中，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及凋亡中發(fā)揮著各種重要的作用。各種ICI聯(lián)合靶向藥物治療的方案也在開展之中，包括pembrolizumab與受體酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼的聯(lián)合(NCT04199104)、pembrolizumab與血管內(nèi)皮生長因子受體2拮抗劑雷莫蘆單抗(NCT03650764)、nivolumab與CDK4/6抑制劑阿貝西利(NCT03655444)等。匯總部分正在招募中與R/M HNSCC相關(guān)的ICI聯(lián)合治療的臨床研究,見表2。

表2 正在進(jìn)行中與R/M HNSCC 相關(guān)的ICI和聯(lián)合治療的臨床研究

3.2 細(xì)胞治療在R/M HNSCC中的應(yīng)用 腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cellular immunotherapy)是基于腫瘤免疫細(xì)胞開發(fā)的一種新型治療手段，其治療過程包括從患者體內(nèi)收集免疫細(xì)胞、然后體外選擇、編輯及擴(kuò)增，再將其輸注回腫瘤患者體內(nèi)[40]。目前正在積極開展的三種主要的過繼性細(xì)胞治療方式包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy，TIL)、攜帶有基因修飾T細(xì)胞受體(T cell receptor engineering, TCR)及插入嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)的T細(xì)胞。一項(xiàng)采用體外激活細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)研究中，納入了7名IV期的口腔癌和頜面部癌患者，結(jié)果顯示有應(yīng)答者的1年生存率為100%[41]。近年來正在開展的針對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC患者開展的過繼性細(xì)胞治療研究(見表3)，期待其研究成果的公布。

表3 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC過繼性細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究

4 小結(jié)與啟示

近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療為腫瘤治療帶來了新的曙光，其中nivolumab和pembrolizumab在R/M HNSCC的臨床研究獲得的成功，也為臨床應(yīng)用ICI提供了更多的信心。然而，單藥ICI治療的整體客觀應(yīng)答率不高，ICI聯(lián)合其他治療，如其他ICI藥物、化療、靶向治療、腫瘤過繼性細(xì)胞治療等研究也正在開展中。在臨床實(shí)踐中，選擇合適的患者開展免疫治療尤為重要。目前，PD-L1的表達(dá)及腫瘤PD-L1的CPS評分均已推薦作為腫瘤免疫治療的參考指標(biāo)，同時(shí)TMB、腫瘤免疫微環(huán)境、HPV表達(dá)的水平也可能是將來研究的方向。未來還亟需更多的臨床研究對免疫治療的臨床應(yīng)用進(jìn)行更加深入的探索，如何通過優(yōu)化免疫聯(lián)合方案、選擇最合適的患者人群、探索治療的時(shí)機(jī)等將是需要進(jìn)一步研究的問題。