中藥預防膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成的網狀Meta分析

張兵兵，史曉林，吳連國，俞興，孫永生

(1.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102)

膝關節(jié)置換術被認為是20世紀外科學領域最成功的技術之一，也是目前治療終末期膝關節(jié)疾病最有效的外科手段，可以在短期內改善膝關節(jié)活動功能、緩解膝關節(jié)疼痛癥狀，從而達到滿足患者高質量生活的要求，受到了患者和醫(yī)生雙方的肯定[1-2]。

如何有效預防膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是目前關節(jié)置換領域關注的焦點和重點問題。國內外多項指南已將預防DVT作為膝關節(jié)置換術后的常規(guī)治療措施[3-4]。單純的西藥治療存在療效有限，難以平衡術后抗凝與隱性出血的矛盾[5-6]。我們通過檢索文獻發(fā)現，大量的臨床研究證實膝關節(jié)置換圍手術期應用中藥干預能有效預防術后DVT、減少術后隱性出血，提高臨床療效[7-11]。但我們進一步研究后發(fā)現，應用中藥防治膝關節(jié)置換術后DVT的文獻中，所用方劑對應的治法各不相同，療效參差不齊，而且目前尚未檢索到直接比較不同治法的方藥預防膝關節(jié)置換術后DVT的文獻，這嚴重影響了中醫(yī)藥在該領域的應用和推廣。為此，本研究運用網狀Meta分析研究了中藥預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果，以期為中醫(yī)藥在該領域的應用和推廣提供可靠的循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、Medline、Cochrane library、Embase、Web of Science，搜集應用中藥預防膝關節(jié)置換術后DVT的文獻，檢索期限為建庫至2020年10月1日。中文檢索詞包括骨關節(jié)炎、膝、關節(jié)置換、人工關節(jié)、全膝置換、單髁置換、臨床研究、隨機、中醫(yī)、中藥等，英文檢索詞包括joint replacement、total knee replacement、unicompartmental knee replacement、TKA、UKA、traditional Chinese medicine等。文獻檢索由2名研究者分別獨立進行，遇到分歧通過協(xié)商解決或交由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.2 文獻篩選由2名研究者分別獨立按照制訂的文獻納入和排除標準進行文獻篩選，意見不一致時通過協(xié)商解決或交由本課題組第3位研究者協(xié)助裁定。先將檢索結果導入Endnote X8.1軟件進行查重，然后通過閱讀文獻題名和摘要進行初篩，最后下載初篩后的文獻閱讀全文進行復篩。

1.2.1文獻納入標準 ①文獻類型為期刊文獻或學位論文；②研究類型為隨機對照試驗；③研究對象為初次接受膝關節(jié)置換術的患者；④治療組干預措施為中藥治療，也可聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[3]推薦的預防措施)，對照組采用常規(guī)西醫(yī)療法；⑤結局指標包括DVT發(fā)生率。

1.2.2文獻排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②無法獲取全文的文獻；③研究數據不完整的文獻；④非中、英文文獻。

1.3 數據提取及質量評價由2名研究人員分別獨立進行數據提取和納入研究的質量評價，遇到分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助裁定。提取數據包括第一作者、發(fā)表年份、干預措施及療程。三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂試驗，并提取數據。嚴格按照Cochrane偏倚風險評價工具評價納入研究的質量。

1.4 數據統(tǒng)計采用Stata14.0軟件進行數據統(tǒng)計分析。膝關節(jié)置換術后DVT發(fā)生率采用RR作為效應指標，并計算95%CI，95%CI不包含1視為差異有統(tǒng)計學意義。繪制不一致性檢驗圖評價各閉環(huán)的一致性，IF的95%CI包含1視為一致性良好，反之則認為該閉環(huán)存在不一致性；繪制比較-校正倒漏斗圖評價干預措施是否存在小樣本效應或發(fā)表偏倚；累積概率排序圖采用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅隨機效應模型3條鏈進行模擬迭代10 000次運算繪制，根據累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)對各干預措施的療效進行排序。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果共檢索出3748篇相關文獻，經過逐層篩選最終納入59篇文獻[7-65]，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

1)3748篇文獻分別來源于中國知網(n=2039)、維普網(n=535)、萬方數據庫(n=1055)、PubMed(n=86)、Cochrane library(n=5)、Embase(n=14)、Web of Science(n=14)。

2.2 納入研究的基本特征納入的研究均為隨機對照試驗，基線資料均均衡可比。按照《中醫(yī)方劑學》中的分類方法[66]，將所有研究涉及的方藥按治法歸為3類：補氣方藥、補益氣血方藥、補肝腎方藥。所有研究均都報告了DVT發(fā)生率。59項研究中，兩臂試驗57項、三臂試驗2項[12,31]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

續(xù)表1

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果納入的各項研究在隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、對結局評價者施盲、結局指標不完整、選擇性報告結果及其他偏倚方面均存在較多問題。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果圖

2.4 證據網絡本研究中DVT發(fā)生率涉及7種干預措施，分別為常規(guī)西醫(yī)療法、補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補氣方藥、補益氣血方藥、補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補肝腎方藥。證據網絡總體上以常規(guī)西醫(yī)療法為中心，共形成2個三角形閉環(huán)，即常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥，常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥-補益氣血方藥。證據網絡圖見圖3。

圖3 不同方藥及常規(guī)西醫(yī)療法防治膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成的證據網絡圖

2.5 一致性檢驗結果對7種干預措施形成的2個閉環(huán)進行一致性檢驗，結果顯示閉環(huán)常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥-補益氣血方藥、常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法-補氣方藥的一致性均良好[IF=3.076，95%CI(1.00，25.07)；IF=1.030，95%CI(1.00，6.36)]。

2.6 網狀Meta分析結果補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法[RR=0.31，95%CI(0.23，0.43)；RR=0.27，95%CI(0.10，0.72)；RR=0.31，95%CI(0.14，0.71)]；其余各種干預措施預防膝關節(jié)置換術后DVT效果的組間差異均無統(tǒng)計學意義。

59項研究中的7種干預措施預防膝關節(jié)術后DVT效果的SUCRA排序為補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=84.3%)>補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=81.5%)>補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=79.7%)>補氣方藥(SUCRA=34.1%)>補肝腎方藥(SUCRA=33.6%)>補益氣血方藥(SUCRA=21.7%)>常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=15.1%)。見圖4、圖5。

圖4 7種干預措施預防膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析聯(lián)賽圖

2.7 小樣本效應及發(fā)表偏倚檢測結果比較-校正漏斗圖顯示，漏斗圖左右分布對稱性良好，回歸線基本垂直于漏斗分界線，提示納入研究的小樣本效應及發(fā)表偏倚可能性較低(圖6)。

A為常規(guī)西醫(yī)療法，累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)=15.1%；B為補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=81.5%；C為補氣方藥，SUCRA=34.1%；D為補益氣血方藥，SUCRA=21.7%；E為補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=84.3%；F為補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=79.7%；G為補肝腎方藥，SUCRA=33.6%。

圖5 7種干預措施預防膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成發(fā)生率的累積概率排序圖

A為常規(guī)西醫(yī)療法；B為補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；C為補氣方藥；D為補益氣血方藥；E為補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；F為補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；G為補肝腎方藥。

圖6 膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成發(fā)生率的比較-校正漏斗圖

3 討 論

關節(jié)置換術等骨科大手術后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率較高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內非預期死亡的重要原因；通過有效的預防措施不僅可以降低發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風險，減輕患者痛苦，還可有效降低醫(yī)療費用[3]。

從網狀Meta分析結果來看，補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法，補氣方藥、補益氣血方藥及補肝腎方藥預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果均與常規(guī)西醫(yī)療法接近。按照SUCRA排序結果，補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果最優(yōu)，其次為補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法和補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法。

本研究納入的59項研究均為隨機對照試驗，但通過方法學評估后發(fā)現，研究質量均不高，存在的主要問題為隨機序列產生方式、分配隱藏方案及盲法實施描述不清，而且所有研究均未進行臨床試驗注冊。這在一定程度上會對本研究的證據等級造成影響。

本研究的結果提示，目前臨床中預防膝關節(jié)置換術后DVT的常用方藥包括補氣方藥、補益氣血方藥及補肝腎方藥，臨床應用時常聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；補氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預防膝關節(jié)置換術后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法，其中補益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法的預防效果最佳。