心肌能量底物代謝重構與心力衰竭關系的研究進展

高文靜，馬宏，項美香

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心血管內科，杭州 310009

心臟是一個高能量消耗的器官，健康心臟主要依靠脂肪酸氧化代謝產生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)提供能量。但在病理情況下，心肌能量代謝發(fā)生紊亂，ATP生成不足并迅速耗竭，心臟隨之出現(xiàn)功能障礙[1]。心力衰竭是一種涉及心臟結構和功能損傷、心室充盈或射血能力下降的綜合征，是各種心臟疾病的終末狀態(tài)[2]。大量研究已證實，心力衰竭時心肌底物代謝嚴重受損，對脂肪酸和葡萄糖等底物的選擇和利用發(fā)生重構，心肌能量代謝失調可進一步導致心力衰竭的進展和惡化[3]。充分認識心力衰竭時底物代謝變化的規(guī)律，并進一步研究其調控機制，有助于改善心肌的舒縮功能，延緩衰竭進程，有望成為治療心力衰竭的一種新策略[4-5]。本文系統(tǒng)回顧了相關文獻，對心力衰竭時心肌能量代謝底物轉變，尤其是近年來以酮體作為底物的最新研究進展進行綜述，旨在為心力衰竭的治療提供新靶點和新策略。

1 正常心臟能量代謝的特點

心臟可利用多種底物產生能量以滿足全身供血的需求[6]，如游離脂肪酸(FFA)、葡萄糖、乳酸、酮體和氨基酸等物質。正常情況下，心臟的收縮及基礎代謝主要由脂肪酸(60%～90%)和葡萄糖(10%～40%)氧化磷酸化產生的ATP提供能量，極少量的能量由糖酵解來提供(圖1)。心臟ATP儲備量相對較低，而分解速率高，正常情況下大約每10 s心臟ATP池即可完成一次周轉[7]。線粒體氧化代謝為心肌耗能提供了絕大部分能量，糖酵解產生的ATP僅占總能量的2%。健康的心臟能量代謝具有靈活性，可根據心肌的能量負荷、底物供應及營養(yǎng)狀態(tài)等情況利用復雜的調控網絡來調整不同底物代謝的比例，達到動態(tài)平衡，從而確保最高效的能量輸出，維持正常的舒縮功能[8-9]。

圖1 正常心肌能量代謝過程示意圖Fig.1 Schematic diagram of energy metabolism in normal myocardium

1.1 心肌脂肪酸代謝 心臟吸收脂肪酸的速率主要取決于血漿中FFA的濃度，正常情況下，其濃度范圍為0.2～0.8 mmol/L；在缺血、糖尿病或饑餓等代謝應激條件下，血漿FFA濃度可增加至更高水平(＞1.0 mmol/L)[7]。脂肪酸通過被動擴散或蛋白介導的肌膜轉運進入心肌細胞，細胞膜上的脂肪酸轉運酶(FAT)及脂肪酸結合蛋白(FABP)參與了該過程。脂肪酸穿過肌膜后，經脂肪酸?；o酶A合成酶(FACS)轉化為脂酰輔酶A，脂酰輔酶A通過甘油磷酸?；D移酶轉化為三酰甘油，也可通過肉堿系統(tǒng)轉運至線粒體進行β-氧化。參與脂肪酸β-氧化的酶受到高度的轉錄調控，在很大程度上是由過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)及過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1(PGC-1)所介導的[10-11]，而機體則主要通過上調或下調這些酶的表達來調控脂肪酸β-氧化過程。在健康心臟中，70%～90%的脂肪酸最終進入線粒體進行β-氧化，其余10%～30%則進入心肌三酰甘油池[12]。

1.2 心肌葡萄糖代謝 心肌細胞的葡萄糖轉運受跨膜葡萄糖梯度和肌膜中葡萄糖轉運蛋白(GLUT，主要是GLUT-4，其次是GLUT-1)含量的調節(jié)，GLUT-4進入肌膜受到AMP激活蛋白激酶(AMPK)的調控。研究表明，AMPK表達缺失的轉基因小鼠其葡萄糖攝取率降低，表明AMPK在調節(jié)心臟基礎葡萄糖攝取方面起關鍵作用[13]。葡萄糖進入細胞后經己糖激酶磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸，糖酵解途徑將葡萄糖-6-磷酸和NAD+轉化為丙酮酸和NADH，每個葡萄糖分子產生2個ATP。糖酵解形成的丙酮酸主要有兩種去向：當氧供充足時，進入線粒體基質，在丙酮酸脫氫酶的作用下脫羧生成乙酰輔酶A，進入三羧酸循環(huán)完成有氧氧化過程；當缺氧時，丙酮酸則更傾向于在胞質中轉化為乳酸或羧化為草酰乙酸和蘋果酸，以維持三羧酸循環(huán)的功能及中間體池的大小。

1.3 心肌酮體代謝 酮體是人體脂肪酸在肝臟氧化分解的中間產物，包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，分別占78%、20%和2%。酮體生成后進入血液并從肝臟輸出到全身，正常情況下動脈血酮體濃度較低，通常為心肌的次要底物。在饑餓或糖尿病控制不佳繼發(fā)低胰島素和高脂肪酸血癥時，血漿酮體濃度升高，并成為心肌的主要底物。Bedi等[14]發(fā)現(xiàn)，酮體的利用是心力衰竭的晚期事件，且酮體的氧化代謝和遺傳譜特征僅在衰竭的心臟中存在，提示酮類的利用是心力衰竭的一種代謝適應過程。另有研究表明，心臟優(yōu)先利用酮體氧化提供能量，不僅可以改善心功能，還可以提高心臟效率[15]。

2 心力衰竭時心肌能量底物的代謝重構

目前，關于心力衰竭時心肌基質代謝和底物轉化的臨床和動物模型研究結果不盡一致。較早的研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭患者FFA攝取增加，而葡萄糖攝取減少；同時，心肌脂質氧化率增高了50%，而葡萄糖氧化則降低了60%[16]。然而，心力衰竭患者血液中去甲腎上腺素的增加會導致血中FFA濃度升高，胰島素水平的升高也會刺激心臟對葡萄糖的吸收和氧化，血漿底物和激素濃度的變化使心肌代謝途徑的變化與代謝環(huán)境的變化難以區(qū)分。

正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)在評估心肌能量代謝方面的應用越來越廣泛[17-18]。Taylor等[19]使用18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和14(R,S)-18F-氟-6-硫雜十七烷酸[14(R,S)-18F-fluoro-6-thia-heptadecanoic acid，18F-FTHA]作為示蹤劑，采用PET檢測充血性心力衰竭患者的脂肪酸和葡萄糖攝取情況，結果發(fā)現(xiàn)Ⅲ級心力衰竭患者心肌對放射性標記脂肪酸類似物的攝取更多，而對脫氧葡萄糖的吸收減少。相反，Dávila-Román等[20]使用PET評估非缺血性特發(fā)性擴張型心肌病患者的心肌血流、能量消耗、脂肪酸和葡萄糖代謝情況時發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，二者在動脈血壓、血漿FFA或胰島素水平、心肌血流量和耗氧量方面差異無統(tǒng)計學意義，但心力衰竭患者脂肪酸吸收和β-氧化下降了40%，葡萄糖攝取則增加了1倍。

心力衰竭是一種病因多樣的綜合征，常與肥胖、胰島素抵抗或2型糖尿病相關，當心力衰竭患者伴有其他代謝性疾病時，其代謝底物的轉化比單純心力衰竭患者更為復雜[21]，因此，在研究心力衰竭患者心肌代謝底物的轉化時必須要排除其他代謝性疾病的影響。Tuunanen等[22]較早認識到了這一點，發(fā)現(xiàn)單純的特發(fā)性擴張型心肌病(IDCM)患者心肌FFA(11C-棕櫚酸酯)的攝取明顯低于伴有胰島素抵抗的IDCM患者，但目前仍不清楚此差異是否僅與血漿脂肪酸和葡萄糖水平改變有關，還是與心臟代謝的內在變化有關。另一項針對非糖尿病性擴張型心肌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭失代償期，患者心肌的長鏈酰基肉堿等大多數(shù)心肌脂質中間產物的濃度明顯降低[14]。此外，心力衰竭的病因、嚴重程度及檢測方法的不同，也導致了心力衰竭時心肌底物代謝研究中的異質性。但總體來說，這些數(shù)據支持了這樣一種觀點，即在心力衰竭的早期階段，脂肪酸的氧化速率是正常的(或略微升高)，而在終末期，脂肪酸的氧化速率明顯下降。

大量心力衰竭動物模型研究也進一步證實了上述臨床研究的結論。Doenst等[23]利用大鼠心力衰竭模型證實了在心力衰竭早期脂肪酸氧化就已經受損，到了晚期或終末期時脂肪酸氧化則明顯下調。大鼠冠狀動脈結扎模型顯示，大鼠心肌梗死后8周，左心室功能出現(xiàn)障礙，但心肌耗氧量和棕櫚酸氧化正常[24]；大鼠心肌梗死后6個月，心肌棕櫚酸氧化水平出現(xiàn)明顯下降[25]。在主動脈腔靜脈內瘺或慢性高血壓引起的左室肥厚和收縮功能障礙大鼠中也觀察到類似的FFA氧化降低[26-27]。在快速起搏誘導的犬心力衰竭模型中，心力衰竭早期時心肌底物代謝正常，而到晚期時心肌脂肪酸的吸收和氧化均明顯下降，脂質代謝酶表達降低，但葡萄糖的吸收和氧化可維持在正常水平[28]或顯著增加[29-31]。

3 心力衰竭時的酮體代謝

心力衰竭后底物如何轉化尚未得出一致的結論，過去的研究主要集中在脂肪酸和葡萄糖代謝方面，但是，近年來酮體作為次要的能量底物也越來越受到研究者的關注。動物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)，晚期心力衰竭時酮體的利用增加，提示酮體可能代替FFA成為晚期心力衰竭的替代能量底物[32-33]。Aubert等[32]在壓力超負荷引起的心肌肥厚和心力衰竭小鼠模型中，利用定量線粒體蛋白質組學方法來研究能量代謝紊亂，結果發(fā)現(xiàn)在衰竭心臟的心肌樣本中，參與脂肪酸利用的蛋白質下調，酮體氧化途徑中的關鍵酶β-羥丁酸脫氫酶1(BDH1)表達水平增高。進一步在體外利用MRI結合質譜心肌代謝組學的靶向定量分析發(fā)現(xiàn)，在氧化脂肪酸能力降低的情況下，肥大和衰竭的心臟轉向氧化酮體作為能量來源。另外，該研究還證實，衰竭心臟向酮體氧化的轉變可能是由于血漿中酮體濃度增高及基因調控引起的酮體氧化、吸收能力增強所致。在另一項研究中，Bedi等[14]采用液相色譜-質譜法對非糖尿病性晚期心力衰竭患者進行無偏倚和靶向性的心肌脂質調查，結果發(fā)現(xiàn)包括長鏈?；鈮A在內的大多數(shù)心肌脂質中間物濃度明顯降低，而心肌β-羥丁酸(β-OHB)利用率增高，琥珀酰輔酶A轉移酶(SCOT)基因表達增加，而SCOT是β-OHB和乙酰乙酸在心肌氧化中的速率限制酶。這些結果均證實了酮體作為心力衰竭時替代能量底物的作用。

為了更好地了解與功能和結構重建相關的能量代謝適應，2018年Voros等[33]抽取患者動脈(arterial，A)及冠狀竇(coronary sinus，CS)的血液并進行A-CS濃度梯度對比，測量了射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)及嚴重主動脈瓣狹窄(AS)導致的左室肥厚患者的心臟對FFA、乳酸、葡萄糖、酮體和主要氨基酸的攝取情況。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HFrEF組與AS組心臟對酮體的攝取均明顯增加(4～5倍)，AS組患者心肌FFA攝取明顯增加，而HFrEF組則未見增加，且兩組葡萄糖攝取均未發(fā)生明顯變化；兩組患者血漿中游離肉堿的濃度相當，雖然與對照組相比，HFrEF組與AS組動脈和冠狀竇內多種酰基肉堿的濃度明顯升高，但A-CS濃度梯度并無明顯差異。這表明心力衰竭患者血漿中?；鈮A的升高并非由心肌直接釋放增多造成的，而是反映了更廣泛的代謝失調。此外，心肌釋放的?；鈮A種類和攝入的游離肉堿量并未發(fā)生明顯變化，表明FFA氧化并未受到明顯損傷。

目前，仍不清楚心力衰竭時酮體的利用增加是代償性的還是非適應性的，但部分研究表明酮體氧化對HFrEF患者是有益的。依帕列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，可降低心力衰竭患者的心血管病死率和住院率[34]。其中可能的機制之一是依帕列凈可增加血漿酮體濃度，從而提高心肌能量代謝效率[35]。另一項研究表明，注入β-羥丁酸的心臟血管舒張，心肌血流量增加[36]。因此，心力衰竭時酮體氧化的增加，更被認為是一種機體的適應性反應。雖然酮體氧化增加可以為衰竭的心臟提供額外的能量，但并不能提高心臟效率[37]。通過生酮飲食增加循環(huán)中的酮體水平，對心力衰竭患者心臟功能的益處也不顯著。但新近研究表明，增加酮酯的攝入可以明顯改善心臟功能[38]。因此，進一步研究酮體在心力衰竭患者能量代謝重構中的作用和機制，有可能為心力衰竭的治療提供新策略。

4 總結與展望

綜上所述，心力衰竭時心肌底物代謝發(fā)生重構，雖然目前的研究結果尚不一致，但越來越多的證據表明，心力衰竭的早期階段心肌的底物代謝重構可能是一種適應性反應，晚期則會引起內環(huán)境的紊亂，加快心力衰竭的進程。通過改善心肌的底物代謝，可以更好地保護和改善心肌功能，延緩心力衰竭進展，為心力衰竭的治療提供新靶點和新策略。目前，能量代謝療法已成為研究的熱點[39]，但與底物代謝研究一樣，關于代謝療法的認識也未完全統(tǒng)一，心力衰竭時底物的轉化究竟是代償性的還是非適應性的，哪種底物的能量代謝對機體更有益，目前仍無定論。雖然曲美他嗪在2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南中被納入心力衰竭合并心絞痛的治療策略，但其通過降低脂肪酸、促進葡萄糖利用從而改善心肌代謝的療效仍存在爭議[40-41]，而酮體作為心肌底物的研究有可能為心力衰竭代謝療法提供新的方向。如何全面認識心力衰竭時心肌底物的代謝重構并利用代謝藥物改善這一過程，仍需進一步的研究與探索。