纖維蛋白原及血脂成分與冠心病患者PCI術(shù)后非罪犯血管病變進(jìn)展的相關(guān)性分析

馬茜鈺，張金鵬，張兆元，彭石，王姣，張錦

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，山東濰坊 261000；3蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科/甘肅省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)技術(shù)的進(jìn)步，冠心病患者支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率已明顯降低[1]，而冠狀動(dòng)脈非罪犯血管病變(non-culprit coronary lesions，NCCLs)進(jìn)展則成為影響冠心病患者預(yù)后的突出問(wèn)題。PCI術(shù)后1、2、5年分別有9.5%、14.4%、17.6% 的冠心病患者因NCCLs進(jìn)展而再次行PCI[2]。COMPLETE試驗(yàn)表明，與僅對(duì)罪犯病變行PCI相比，以完全血運(yùn)重建為目標(biāo)對(duì)NCCLs分期行PCI可將發(fā)生心血管死亡或心肌梗死的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低26%[3]。然而，NCCLs進(jìn)展是由多種危險(xiǎn)因素共同作用導(dǎo)致的[4]，因此探討其危險(xiǎn)因素有助于識(shí)別再住院高?；颊卟⒈M早對(duì)NCCLs進(jìn)行干預(yù)，以提高患者生活質(zhì)量。迄今已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)在冠心病發(fā)生、發(fā)展的各階段均發(fā)揮重要作用。Heinrich等[5]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib主要存在于進(jìn)展的斑塊、血栓中，而在正常的動(dòng)脈內(nèi)膜上幾乎檢測(cè)不到。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Fib水平與冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)的存在及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，F(xiàn)ib水平＞3.5 g/L是CAD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]；同時(shí)Fib也是非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)行PCI患者死亡或發(fā)生非致死性再梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其準(zhǔn)確性與GRACE評(píng)分相似[7]。但是 Fib 對(duì)于 NCCLs 進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值目前未知。雖然某些血脂成分如低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展的機(jī)制已得到了深入研究[8]，但Fib與血脂成分的相關(guān)性研究較少。本研究主要分析Fib及部分血脂成分與NCCLs進(jìn)展的相關(guān)性以及Fib與不同血脂成分之間的相關(guān)性，并探討Fib是否可作為NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1－12月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行首次PCI，且于術(shù)后6個(gè)月以上復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)的210例患者。判斷這些患者復(fù)查CAG時(shí)NCCLs是否進(jìn)展并收集入院時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、生命體征、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、血液檢驗(yàn)結(jié)果、造影結(jié)果等。病例資料采集自蘭州大學(xué)第一醫(yī)院住院病歷管理系統(tǒng)。本研究經(jīng)過(guò)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LDYYLL2021-276)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者首次行PCI，并于術(shù)后6個(gè)月以上復(fù)查CAG；(2)首次PCI術(shù)后均規(guī)范地接受冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療。兩次CAG結(jié)果均由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科2名或2名以上在介入診斷、治療上經(jīng)驗(yàn)豐富的主治及以上醫(yī)師通過(guò)主觀測(cè)量進(jìn)行分析，分別對(duì)各病變血管狹窄程度進(jìn)行判定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有冠脈搭橋史；(2)既往有血栓栓塞性疾??；(3)嚴(yán)重肝腎功能損害[ALT或AST≥正常上限3倍、TBIL≥正常值上限2倍；eGFR＜30 ml/(min·1.73 m2)]或重度心力衰竭(NYHA分級(jí)≥Ⅲ級(jí))患者；(4)甲狀腺功能異常、患有感染性或系統(tǒng)性炎癥性疾病、嚴(yán)重瓣膜病、血液系統(tǒng)疾??；(5)近3個(gè)月應(yīng)用較強(qiáng)抗凝藥物(如華法林等)；(6)首次PCI前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)任何降脂藥；(7)腫瘤患者；(8)復(fù)查時(shí)顯示首次置入支架血管再狹窄或支架內(nèi)再狹窄。

1.3 研究分組 按NCCLs是否進(jìn)展將患者分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組，同時(shí)根據(jù)進(jìn)展組患者NCCLs進(jìn)展程度再分為輕度進(jìn)展組、中度進(jìn)展組、重度進(jìn)展組3個(gè)亞組。

1.4 各指標(biāo)定義 NCCLs進(jìn)展[9]：(1)先前存在≥50%的狹窄，其直徑再減少≥10%；(2)先前正常的冠狀動(dòng)脈或存在＜50%的狹窄，狹窄程度較原來(lái)增加≥30%；(3)任何NCCLs進(jìn)展至完全閉塞。NCCLs包括主支血管和直徑≥2.5 mm且不受支架機(jī)械性因素影響的分支血管。高血壓根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》[10]定義。糖尿病根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]定義。高血脂根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[12]定義。狹窄程度定義[13]：狹窄程度增加≤50%為輕度進(jìn)展；狹窄程度增加51%～70%為中度進(jìn)展；狹窄程度增加≥71%為重度進(jìn)展。

1.5 指標(biāo)分析 比較進(jìn)展組與非進(jìn)展組患者基線臨床資料(包括Fib及部分血脂成分)的差異及輕、中、重度進(jìn)展組Fib、血脂成分的差異；分析NCCLs進(jìn)展與病變血管支數(shù)、狹窄程度、Fib、部分血脂成分的相關(guān)性以及患者血漿Fib水平與血脂成分的相關(guān)性，并分析NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)性分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q)表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素logistic回歸分析NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較 進(jìn)展組共99例(40.0%)，其中男82例、女17例，年齡(62.93±10.10)歲；高血壓史60例(60.6%)，糖尿病史25例(25.2%)，高脂血癥史26例(26.3%)，既往吸煙52例(52.5%)，既往飲酒28例(28.3%)。非進(jìn)展組111例，其中男81例、女30例，年齡(58.11±10.27)歲；高血壓史55例(49.5%)，糖尿病史12例(10.8%)，高脂血癥史21例(18.9%)，既往吸煙49例(44.1%)，既往飲酒28例(25.2%)。進(jìn)展組中有糖尿病病史、再次PCI的比例高于非進(jìn)展組，且年齡更大，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、高脂血癥史、服藥情況方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組NCCLs患者基線臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups of NCCLs patients

2.2 兩組患者血漿Fib、TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C、TG水平比較 進(jìn)展組血漿Fib、TC、LDL-C、non-HDL-C水平明顯高于非進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血漿TG、HDL-C水平兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 兩組NCCL患者血漿生化參數(shù)比較(±s)Tab.2 Comparison of biochemical parameters between NCCLs patients in two groups (±s)

表2 兩組NCCL患者血漿生化參數(shù)比較(±s)Tab.2 Comparison of biochemical parameters between NCCLs patients in two groups (±s)

Fib. 纖維蛋白原；TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；LDL-C. 低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C. 高密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C.非高密度脂蛋白膽固醇

項(xiàng)目 進(jìn)展組(n=99)非進(jìn)展組(n=111) t P Fib(g/L) 2.89±0.43 2.73±0.45 2.624 0.009 TC(mmol/L) 3.40±0.80 3.20±0.64 1.987 0.048 TG(mmol/L) 1.57±0.81 1.43±0.73 1.251 0.212 LDL-C(mmol/L) 1.99±0.56 1.81±0.45 2.514 0.013 HDL-C(mmol/L) 1.00±0.22 1.00±0.20 0.053 0.958 non-HDL-C(mmol/L) 2.30±0.77 2.20±0.58 2.118 0.035

2.3 病變進(jìn)展組中各亞組血清Fib、TC、TG、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C水平比較 血漿Fib、TG、LDL-C、non-HDL-C在輕、中、重度進(jìn)展組中逐漸升高，而血漿HDL-C逐漸降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 NCCL患者病變進(jìn)展組各亞組生化參數(shù)比較(±s)Tab.3 Comparison of plasma biochemical parameters among subgroups in lesion progression group of NCCL patients (±s)

表3 NCCL患者病變進(jìn)展組各亞組生化參數(shù)比較(±s)Tab.3 Comparison of plasma biochemical parameters among subgroups in lesion progression group of NCCL patients (±s)

Fib. 纖維蛋白原；TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；LDL-C. 低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C. 高密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C.非高密度脂蛋白膽固醇

重度進(jìn)展組(n=22)Fib(g/L) 2.85±0.35 2.87±0.47 3.01±0.48 TC(mmol/L) 3.36±0.61 3.49±0.78 3.48±0.96 TG(mmol/L) 1.47±0.60 1.55±0.90 1.80±1.00 LDL-C(mmol/L) 1.90±0.39 2.02±0.58 2.10±0.78 HDL-C(mmol/L) 1.04±0.22 1.02±0.25 0.90±0.15 non-HDL-C(mmol/L) 2.32±0.51 2.47±0.74 2.58±0.96項(xiàng)目 輕度進(jìn)展組(n=42)中度進(jìn)展組(n=35)

2.4 NCCLs 進(jìn)展與病變血管支數(shù)、NCCLs狹窄程度、Fib及血脂成分的相關(guān)性分析 NCCLs進(jìn)展與病變血管支數(shù)、NCCLs狹窄程度、Fib、TC、LDL-C、non-HDL-C呈正相關(guān)(P＜0.05，表4)。同時(shí)，F(xiàn)ib與TC、LDL-C、non-HDL-C、D-二聚體也呈正相關(guān)(P＜0.05，表5)。

表4 NCCLs進(jìn)展與Fib及血脂成分的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of NCCLs progression with Fib and blood lipid composition

表5 血漿Fib水平與血脂成分的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis of plasma Fib level and blood lipid composition

2.5 NCCLs進(jìn)展與冠心病危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析 二元logistic回歸分析顯示，在評(píng)估NCCLs是否進(jìn)展時(shí)，性別、年齡、糖尿病史可作為NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，其OR值分別為2.284、1.052、0.293(圖1)。

圖1 NCCLs進(jìn)展危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析Fig.1 Binary logistic regression analysis of the risk factors for NCCLs progression

3 討 論

脂質(zhì)假說(shuō)已成為探討動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的焦點(diǎn)。然而，部分冠心病患者盡管接受了高強(qiáng)度的他汀類藥物降脂、穩(wěn)定斑塊治療，仍然會(huì)面臨冠心病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]，這可能與TG、富含TG的脂蛋白和(或)殘余膽固醇有關(guān)。此外，炎癥也解釋了其中一部分殘留的心血管風(fēng)險(xiǎn)[16]。

炎癥除了參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，還參與了血栓形成過(guò)程。炎癥與血栓形成相互作用，影響止血系統(tǒng)，可促進(jìn)血液凝固。因此，止血系統(tǒng)中的許多物質(zhì)(如血小板、凝血酶、Fib及纖維蛋白)均可加劇炎癥反應(yīng)[17]。Fib是一種由肝臟產(chǎn)生的具有凝血和促炎雙重功能的因子。Fib及纖維蛋白沉積是組織損傷(由機(jī)械、感染或免疫紊亂等引起)的普遍特征，可通過(guò)多種細(xì)胞受體及機(jī)制與白細(xì)胞相互作用，從多個(gè)方面改變炎性細(xì)胞的功能[18-19]。高濃度Fib通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞黏附和遷移介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及局部?jī)?nèi)膜增生。隨著Fib水平的升高，患者動(dòng)脈粥樣硬化程度逐漸加重，且易發(fā)生PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄，心血管病死率也隨之升高[20]。

目前，隨著PCI技術(shù)的進(jìn)一步成熟，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率已明顯降低，但NCCLs進(jìn)展仍然嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。林苗等[21]的前瞻性研究結(jié)果顯示，多支血管病變的ST段抬高型心肌梗死患者直接行PCI成功開(kāi)通梗死相關(guān)血管后，同期干預(yù)非梗死相關(guān)血管可改善患者心功能，且未增加圍術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提示及時(shí)早期干預(yù)NCCLs可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，在NCCLs進(jìn)展研究中，關(guān)于某些血脂成分與炎癥和血栓形成生物標(biāo)志物的相關(guān)性研究較少，本研究有利于發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物，以更好地識(shí)別NCCLs的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，體內(nèi)Fib水平受性別、年齡、遺傳、血脂、吸煙、應(yīng)激狀態(tài)等多種因素影響，且隨著年齡增長(zhǎng)，F(xiàn)ib有逐漸上升的趨勢(shì)，合并吸煙、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、絕經(jīng)、情緒低落的人群Fib水平通常更高[22]。此外，血漿Fib水平升高還受Fib-455G/A和Fib-148C/T基因多態(tài)性、ACE基因的DD基因型影響[23-24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib及血脂成分中的TC、LDL-C、non-HDL-C與NCCLs進(jìn)展呈正相關(guān)，且Fib與TC、LDL-C、non-HDL-C也呈正相關(guān)。但Fib及某些血脂成分在通過(guò)促炎信號(hào)通路加重心血管炎癥反應(yīng)中是否相互串?dāng)_(如產(chǎn)生IL-1β)或相互獨(dú)立，仍有待進(jìn)一步深入研究。

Gao等[25]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)。本研究雖然發(fā)現(xiàn)Fib在NCCLs進(jìn)展的各亞組中隨狹窄程度加重逐漸升高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與各亞組樣本量過(guò)少有關(guān)，因此，仍需大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步探討Fib與NCCLs進(jìn)展程度之間的相關(guān)性。

本研究分析了Fib與血脂成分之間的關(guān)聯(lián)，提示Fib在人群動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中具有潛在作用，并證實(shí)了部分影響NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，如性別、年齡、糖尿病史、隨訪時(shí)間。此外，本研究提出Fib與某些血脂成分在預(yù)測(cè)NCCLs進(jìn)展時(shí)可能具有協(xié)同作用，增加了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果提示Fib與影響NCCLs進(jìn)展的多種因素存在關(guān)聯(lián)，為深入的機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)，但仍存在一些局限性：(1)這項(xiàng)研究為回顧性病例對(duì)照研究，無(wú)法全面收集一些臨床基線資料如D-二聚體、C反應(yīng)蛋白，以及首次PCI術(shù)后患者是否完全戒煙、戒酒等。因此，在相關(guān)性研究中納入的可能影響NCCLs進(jìn)展的因素有限，需要尋找更多因素以探討Fib在NCCLs進(jìn)展中的作用和潛在機(jī)制以及它們與冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系。(2)隨著年齡的增長(zhǎng)，F(xiàn)ib水平本身呈現(xiàn)增高的趨勢(shì)[26]，而進(jìn)展組與非進(jìn)展組間的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此無(wú)法控制年齡在Fib與NCCLs進(jìn)展程度相關(guān)性研究中的影響，且本研究發(fā)現(xiàn)的性別可作為NCCLs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素可能是由于符合納入研究的女性本身較少造成的。(3)判斷NCCLs進(jìn)展程度具有主觀性，為同一患者前后兩次評(píng)估NCCLs進(jìn)展程度的醫(yī)師可能不同，導(dǎo)致對(duì)NCCLs進(jìn)展程度的分組造成偏差，可能高估或低估了進(jìn)展程度。(4)研究并未得出Fib可作為NCCLs進(jìn)展危險(xiǎn)因素的結(jié)論，這可能是由于樣本量較小造成的，因此需要更大的樣本量對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入分析。

綜上所述，NCCLs進(jìn)展是由多種心血管危險(xiǎn)因素共同作用所致，性別、年齡、糖尿病史、隨訪時(shí)間均為不可忽略的因素，F(xiàn)ib及部分血脂異常與NCCLs進(jìn)展密切相關(guān)，聯(lián)合Fib與某些血脂成分有助于綜合評(píng)估冠心病患者的NCCLs是否進(jìn)展，并為基礎(chǔ)研究提供了新思路。