沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的研究進展

高 源，李嫣紅 ，鄭 剛

心力衰竭(heart failure，HF)為心臟結(jié)構(gòu)或功能受損而導(dǎo)致的一種嚴重進展性臨床綜合征，是多種心臟疾病發(fā)展的終末期階段，臨床發(fā)病率、致死率高。經(jīng)檢索大量國內(nèi)外相關(guān)文獻，目前心力衰竭的治療多以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活，并配合強心、利尿、擴張血管等對癥治療，但仍然未能有效降低心力衰竭病人的住院率和死亡率。沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)是一種治療心力衰竭的新型藥物，具有抑制腦啡肽酶降解和拮抗血管緊張素Ⅱ受體的雙重作用，臨床應(yīng)用療效頗佳，且病人依從性高。本研究針對沙庫巴曲纈沙坦的作用機制、臨床治療有效性及相關(guān)藥物安全性進行綜述。

1 RAAS與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要死因[1]。RAAS系統(tǒng)在心力衰竭的病理生理過程中起重要作用[2]。RAAS系統(tǒng)被長期激活，可促進醛固酮分泌、水鈉潴留并加重心力衰竭，因此，降低心力衰竭病人的發(fā)病率和死亡率，阻斷RAAS是最理想的治療方式。心力衰竭病人RAAS的激活進而導(dǎo)致利鈉肽[心鈉素(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)][3]的過度產(chǎn)生，其主要生理作用是利尿排鈉、擴張血管、抑制RAAS。然而，利鈉肽可被腦啡肽酶降解，因此，抑制腦啡肽酶降解是治療慢性心力衰竭的最佳策略。

2 沙庫巴曲纈沙坦在心血管系統(tǒng)中的作用機制

第一種應(yīng)用于臨床的血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦，含有血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲，沙庫巴曲在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657[4]。成分之一纈沙坦[5]可阻斷AT1受體降低血壓的同時并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管壁增厚，LBQ657[4]抑制腦啡肽酶降解從而發(fā)揮舒張血管、促進尿鈉排泄、抗細胞增殖等生理作用。研究證實，相比于依那普利，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低心力衰竭病人住院率和死亡率，并可替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物成為臨床一線治療心力衰竭的首選藥物[6]。沙庫巴曲纈沙坦藥理機制示意圖詳見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦藥理機制示意圖

3 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的研究現(xiàn)狀

3.1 射血分數(shù)降低性心力衰竭 PARADIGM-HF研究[6]是一項Ⅲ期臨床試驗，共納入8 442例射血分數(shù)降低性心力衰竭病人，分為沙庫巴曲纈沙坦組和依那普利組，經(jīng)過長達27個月的隨訪觀察后顯示，沙庫巴曲纈沙坦組主要復(fù)合終點事件風險、全因死亡風險、心源性猝死風險以及因心力衰竭死亡風險分別較依那普利組降低20%、16%、20%、21%，最終研究結(jié)果表明，射血分數(shù)降低性慢性心力衰竭病人使用沙庫巴曲纈沙坦比依那普利能更好地降低死亡率和住院率。PARADIGM-HF試驗總體結(jié)果表明，在慢性心力衰竭的早期階段就應(yīng)開始服用沙庫巴曲纈沙坦，近兩年國內(nèi)指南推薦沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB類藥物作為慢性心力衰竭首選用藥(ⅠB類推薦)[1]。但是該試驗卻存在缺陷，所納入的均為門診病人，超過70%的病人屬于紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級，且心功能Ⅳ級病人只有33例(0.8%)，未能充分納入急性重癥心力衰竭病人進行研究。

PIONEER-HF 試驗納入881例急性失代償性心力衰竭病人，經(jīng)治療血流動力學(xué)穩(wěn)定后，隨機分為沙庫巴曲纈沙坦組和依那普利組，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平下降程度大于依那普利組，且沙庫巴曲纈沙坦組第1周NT-proBNP下降明顯，此外，沙庫巴曲纈沙坦組病人綜合終點事件(死亡、心力衰竭再住院、需要左心室輔助裝置或心臟移植)發(fā)生率降低了46%[7]。該項試驗研究結(jié)果表明，急性心力衰竭病人在血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下，服用沙庫巴曲纈沙坦的安全性較好，并且可能會對預(yù)后產(chǎn)生實質(zhì)性的影響。同樣TRANSITION研究結(jié)果顯示，在急性失代償性心力衰竭發(fā)作的病人中，可安全地開始使用沙庫巴曲纈沙坦對射血分數(shù)降低病人的治療[8]。PIONEER-HF研究將進一步觀察沙庫巴曲纈沙坦在臨床的應(yīng)用。值得關(guān)注的是，PIONEER-HF研究是針對急性失代償心力衰竭病人，并不考慮診斷時間或之前心力衰竭治療情況，這也是第1次在急性失代償心力衰竭病人中評估沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的安全性和耐受性。 心力衰竭臨床癥狀顯示，心力衰竭病人相比于其他慢性病病人，健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)評分明顯降低，并且在身體和社會活動方面表現(xiàn)出很大的局限性。PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比可改善病人各方面健康相關(guān)生活質(zhì)量，其中改善程度最大的是家務(wù)勞作[9]。

心力衰竭是由多種原因造成的心肌損傷，包括缺血性和非缺血性心臟病、高血壓、瓣膜疾病和糖尿病等。那么，在不同的病因下沙庫巴曲纈沙坦是否還可以同樣適用呢？ PARADIGM-HF研究結(jié)果還顯示，當調(diào)整了包括利鈉肽在內(nèi)的其他預(yù)后變量時，不同病因?qū)W類別的結(jié)果是相似的，沙庫巴曲纈沙坦的療效不受病因?qū)W影響[10]。

在治療心力衰竭時應(yīng)防止服用利尿劑的病人發(fā)生低血壓和規(guī)避潛在的用藥風險，當發(fā)生不良反應(yīng)時需要減少利尿劑劑量或停止用藥。臨床試驗顯示，射血分數(shù)降低性心力衰竭病人服用沙庫巴曲纈沙坦治療比服用依那普利可以減少對利尿劑的需求[11]。

3.2 射血分數(shù)保留型心力衰竭 大約50%的心力衰竭病人屬于射血分數(shù)保留型心力衰竭，每年的死亡率為10%～30%，而且目前沒有專門針對射血分數(shù)保留型心力衰竭的治療方法[12]。沙庫巴曲纈沙坦或可用于治療這種疾病。PARAMOUNT 研究[13]是一項Ⅱ期臨床試驗，納入301例NYHA心功能Ⅱ級或Ⅲ級、左心室射血分數(shù)(LVEF)≥45%、NT-proBNP≥400 pg/mL的病人，按1∶1隨機分為沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組，進行為期36周的臨床試驗，評估射血分數(shù)保留型心力衰竭病人使用沙庫巴曲纈沙坦的療效、安全性和耐受性。主要評估標準：NT-proBNP從基線到12周的變化。最終結(jié)果表明，射血分數(shù)保持不變的心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦在12周時降低NT-proBNP的程度更大，并且心力衰竭病人的心室重構(gòu)現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)、NYHA分級改善明顯。

鑒于PARAMOUNT研究有利的結(jié)果，PARAGON-HF試驗[14]是一項隨機、雙盲、主動對照的Ⅲ期試驗，納入NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、射血分數(shù)≥45%、腦鈉肽水平升高的4 822例符合基本要求的病人，隨機分為兩組，分別接受沙庫巴曲纈沙坦97 mg、每日2次或纈沙坦160 mg、每日2次治療，并經(jīng)過35個月的隨訪觀察。主要觀察心力衰竭住院率和心血管原因死亡率主要評估的終點事件，其次還觀察了NYHA心功能分級、腎功能惡化和使用堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)評估健康相關(guān)的生活質(zhì)量以及藥物安全性。試驗結(jié)果顯示：沙庫巴曲纈沙坦相比于纈沙坦降低了13%的心力衰竭住院率和心血管原因死亡率；沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的NYHA心功能分級改善率分別為15.0%、12.6%，腎功能惡化發(fā)生率分別為1.4%、2.7%；在藥物安全性方面：沙庫巴曲纈沙坦組低血壓和血管水腫發(fā)生率較纈沙坦組高，但是高鉀血癥和肌酐水平升高的可能性較纈沙坦組低。最終試驗結(jié)果表明，對于射血分數(shù)保留型心力衰竭病人，沙庫巴曲纈沙坦相對于纈沙坦并不能明顯降低心力衰竭病人住院率和死亡率。雖然PARAGON-HF試驗結(jié)果不盡如人意，但是隨后的研究顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦似乎更能降低女性心力衰竭住院的風險，其治療效果或許與性別相關(guān)，但目前還沒有明確其機制[15]。

4 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭并發(fā)癥的臨床研究

4.1 調(diào)節(jié)高血壓穩(wěn)態(tài) 高血壓是導(dǎo)致心力衰竭的主要病因之一，血壓水平越高，心力衰竭風險越大。因此，控制好病人血壓將有利于心力衰竭的治療。PARAMOUNT 研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦有更強的降壓作用。沙庫巴曲纈沙坦組中，心力衰竭病人收縮壓平均下降了 9.3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，纈沙坦組收縮壓平均下降了 2.9 mmHg，但兩組低血壓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明沙庫巴曲纈沙坦可降低高血壓病人血壓，與同等劑量纈沙坦相比，可更好地降低輕中度高血壓病人血壓[13]。此外，有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦具有降低肺動脈高壓大鼠右心室收縮壓、舒張壓和逆轉(zhuǎn)心室壁肥厚等作用[16]。因此，沙庫巴曲纈沙坦可能具有治療肺動脈高壓的潛力。

4.2 改善機體葡萄糖水平 長期患有糖尿病會產(chǎn)生心臟微血管病變和心肌代謝紊亂，并可引起心肌廣泛性壞死，最終發(fā)展為心力衰竭?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，腦啡肽酶在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。它的一些底物，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、利鈉肽和緩激肽，都可以調(diào)節(jié)糖代謝[17]。最近PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦可改善2型糖尿病和肥胖癥病人的血糖水平，使機體對胰島素敏感性增強[18]。但是目前對于應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦可更好地控制血糖的病理生理機制尚不完全清楚，可能是通過抑制腦啡肽酶而升高體內(nèi)的腦啡肽、緩激肽、胰高血糖素樣肽-1來實現(xiàn)調(diào)控糖尿病病人葡萄糖穩(wěn)態(tài)[19]。此外，PARADIGM-HF研究結(jié)果還顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦的糖尿病病人糖化血紅蛋白(HbA1c)長期降幅比依那普利治療的病人更大，且需要開始口服降糖藥物或胰島素治療的病人更少[20]。沙庫巴曲纈沙坦在治療糖尿病心肌病、腎病、周圍神經(jīng)病變和血管病變方面發(fā)揮了有利作用。

4.3 穩(wěn)定心律失常 心律失?？烧T發(fā)并加重心力衰竭，嚴重時或可引起猝死。最新的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦具有抗心律失常作用，并且與依那普利相比，還可降低病人猝死率[21]。雖然沙庫巴曲纈沙坦這一作用的確切機制目前還尚不清楚，但Sarrias等[22]指出，可能是沙庫巴曲纈沙坦在這一過程中直接抑制腦啡肽酶降解增加了腦啡肽酶濃度，從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和調(diào)節(jié)神經(jīng)激素途徑產(chǎn)生抗心律失常作用，降低室性快速性心律失常和室性期前收縮的發(fā)生率，從而降低心源性猝死的發(fā)生率。De Diego等[23]研究表明，與ACEI/ARB類藥物比較，使用沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數(shù)降低、植入具有遠程監(jiān)測能力自動除顫儀(ICD)的心力衰竭病人，可以降低心室期前收縮負荷，減少非持續(xù)性室性心律失常和適當?shù)淖詣映潈x電擊。

4.4 預(yù)防心肌梗死導(dǎo)致的心功能受損 心肌梗死后可導(dǎo)致心肌細胞大量壞死，引起心臟收縮和舒張功能減退。長期心功能障礙可致心排血量明顯下降最終發(fā)展成心力衰竭。動物實驗表明，在小鼠急性心肌梗死模型中，沙庫巴曲纈沙坦可通過改善氧化應(yīng)激、抑制炎性因子和降低脂質(zhì)斑塊含量來保護缺血性心肌損傷[24]。此外，使用沙庫巴曲纈沙坦比單獨使用纈沙坦，在預(yù)防心肌梗死引起的心室功能障礙方面具有短期和長期益處，可以減少纖維化和心肌瘢痕，增加梗死區(qū)的灌注[25]。這些發(fā)現(xiàn)為研究沙庫巴曲纈沙坦對急性心肌梗死病人的心臟保護作用提供了有益依據(jù)。因此，一項第3階段的隨機對照PARADISE-AMI研究目前正在招募急性心肌梗死病人[26]。這項試驗將評估沙庫巴曲纈沙坦與雷米普利在減少心血管死亡、心力衰竭住院和門診心力衰竭的主要復(fù)合終點事件發(fā)生方面的益處，在急性冠脈綜合征且左室射血分數(shù)降低的病人中，沙庫巴曲纈沙坦是否會比ACEI帶來更多的益處。

5 沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用存在的問題及安全性展望

沙庫巴曲纈沙坦作為目前臨床治療心力衰竭的新型藥物之一，臨床應(yīng)用的主要問題包括臨床醫(yī)生不熟悉、病人不愿替換傳統(tǒng)藥物、安全問題以及藥物報銷問題等[27]。那么如何克服這些臨床實施障礙使沙庫巴曲纈沙坦更好地被醫(yī)生和病人接受將是臨床應(yīng)用中面臨的重要問題。對于這些問題，應(yīng)該主動對醫(yī)生進行使用沙庫巴曲纈沙坦培訓(xùn)，讓醫(yī)生更好地掌握該藥的使用方法，有使用經(jīng)驗的醫(yī)生應(yīng)該分享他們的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，以確保病人更好地接受沙庫巴曲纈沙坦治療。對于病人而言，要更多地了解該藥的有益作用和安全使用方法。至于藥物報銷問題，最新的國家醫(yī)保報銷藥品中已將其納入報銷范圍，報銷比例最高可達90%。

在PARADIGM-HF試驗中，低血壓是沙庫巴曲纈沙坦最常見的不良反應(yīng)，服用該藥物的病人中有14.0%出現(xiàn)癥狀性低血壓，而依那普利組病人有9.2%出現(xiàn)癥狀性低血壓，但低血壓與停藥率增加無關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦組和依那普利組血管性水腫發(fā)生率分別為0.45%和0.24%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，此外沙庫巴曲纈沙坦可引起咳嗽、高鉀血癥或腎臟損害，但這些副作用均少于依那普利組[28]。另有研究顯示，抑制淀粉樣蛋白-β多肽的降解可能對阿爾茨海默病、老年性黃斑變性和腦淀粉樣血管病有影響，但是抑制腦啡肽降解可能產(chǎn)生的不良后果大部分證據(jù)來自動物模型的研究，而這一證據(jù)與人類的相關(guān)性尚不清楚[29-30]?？傊鄬τ谝滥瞧绽?，病人對沙庫巴曲纈沙坦的安全性和耐受性良好。

6 小 結(jié)

目前在心血管疾病中，心力衰竭仍是發(fā)病率及致死率極高的疾病之一，使用傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物后仍有較高的心力衰竭惡化風險，造成病人的生活自理能力及后續(xù)生活質(zhì)量差、家庭經(jīng)濟負擔加重，這仍是需要關(guān)心及面對的重要問題。在PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦的益處已經(jīng)在臨床應(yīng)用中得以證實，與傳統(tǒng)抗心力衰竭治療藥物相比，服用該藥可降低6個月死亡率和心力衰竭住院風險。因此，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)替代現(xiàn)有的ACEI/ARB藥物，而不是作為輔助治療，可進一步降低心力衰竭病人的住院率和死亡率，減輕經(jīng)濟負擔，這無疑給心力衰竭病人帶來了一絲曙光。同時沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓、心律失常、控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、預(yù)防心肌梗死引起的心室功能障礙和改善心力衰竭病人生活質(zhì)量方面也具有非常好的療效。但對于沙庫巴曲纈沙坦的副作用，臨床應(yīng)用中也需要警惕。