1例抗磷脂綜合征合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者繼發(fā)肝功能損傷的病例分析

全淑燕，羅夢(mèng)林，胡雪蓮

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是目前生殖醫(yī)學(xué)中最為困難的領(lǐng)域之一，因其病因復(fù)雜多變，包括遺傳因素、內(nèi)分泌因素、子宮結(jié)構(gòu)因素、環(huán)境因素、內(nèi)分泌因素等，且在病因評(píng)估、治療方案方面尚有很多無法解決的的問題，目前僅有50%的RSA患者可以確定病因[1]。這類患者再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，發(fā)生過2次或3次流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分別為24%～29%和31%～33%[2]?？沽字C合征(antiphospholipid syndrom，APS)是一種全身性自身免疫性疾病，其特征為持續(xù)存在抗磷脂抗體，以及血栓事件或病理妊娠[3]，是較常見的RSA病因之一，5%～15%的RSA患者存在APS[4]。對(duì)于APS合并RSA患者而言，如何能夠在避免藥物對(duì)母體和胎兒不良影響的同時(shí)，通過有效的藥物治療達(dá)到減少流產(chǎn)、胎停育等不良妊娠結(jié)局發(fā)生的目的，是臨床藥師值得關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文通過分析1例APS合并RSA患者因先兆流產(chǎn)入院的用藥情況，解決出血和抗凝的治療矛盾，尋找患者發(fā)生肝功能損傷的原因，協(xié)助醫(yī)生共同制訂用藥方案，同時(shí)對(duì)患者用藥進(jìn)行指導(dǎo)，展示臨床藥師在特殊人群用藥中發(fā)揮的重要作用，以期為該類患者的用藥監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

患者，女，24歲，身高160 cm，體重48.5 kg，因“停經(jīng)13+周，反復(fù)陰道出血2+月，增多1 d”于2020年9月24日入院?；颊咴?產(chǎn)0，平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)為2020年6月29日，現(xiàn)依據(jù)胎兒頸項(xiàng)透明層(NT)彩超推算孕周13+3周?；颊咭駻PS合并RSA孕前2個(gè)月開始服用醋酸潑尼松片，每天1次，每次10 mg(至今)；硫酸羥氯喹片每天2次，每次200 mg(至今)；阿司匹林腸溶片每天1次，每次100 mg(孕6周因出血停藥)。孕5+周發(fā)現(xiàn)懷孕后2 d反復(fù)出現(xiàn)陰道少量出血，規(guī)律服用地屈孕酮片每天3次，每次10 mg保胎(至今)，并加用依諾肝素鈉注射液皮下注射，每天1次，每次6 000 IU(至今)。孕7+周發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高至59 IU/L。患者既往體健無其他疾病史及過敏史，近1年內(nèi)生化流產(chǎn)1次，胚胎停育2次。本次入院，彩超提示：絨毛膜下有4.1 cm×3.1 cm液性暗區(qū)，肝炎病毒相關(guān)檢查為陰性，ALT 157 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)76 IU/L，其余無特殊。入院診斷：孕7產(chǎn)0孕13+3周先兆流產(chǎn)、APS、RSA、肝酶異常。

2 治療過程

患者系A(chǔ)PS合并RSA患者，臨床藥師對(duì)患者用藥史進(jìn)行梳理，患者妊娠前肝功能正常，備孕即服用酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、阿司匹林腸溶片，孕4+周開始服用地屈孕酮片，孕5+周開始使用依諾肝素注射液，孕6+周停止服用阿司匹林腸溶片，孕7+周發(fā)現(xiàn)ALT輕微升高至59 IU/L，孕13+周肝功能損傷進(jìn)行性加重，ALT 157 IU/L，AST 76 IU/L，可以初步排除由阿司匹林引起，患者無肝臟相關(guān)疾病史且肝炎病毒、自身免疫性肝病等相關(guān)檢查為陰性，可能引起肝損傷的藥物有依諾肝素、地屈孕酮、羥氯喹、潑尼松，使用Naranjo評(píng)分系統(tǒng)對(duì)每個(gè)藥物進(jìn)行分析[5]，見表1。依諾肝素得分最高為5分，考慮患者肝酶異常不排除由低分子肝素引起，建議將依諾肝素鈉注射液更換為皮下注射磺達(dá)肝癸鈉注射液每天1次，每次2.5 mg，將醋酸潑尼松片更換為潑尼松龍片，每天1次，每次10 mg，繼續(xù)口服硫酸羥氯喹片、地屈孕酮片、多烯磷脂酰膽堿膠囊。9月27日(入院第4天)，患者腹痛、腹緊癥狀明顯好轉(zhuǎn)，陰道有少量暗紅色血液流出，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間有1.4 cm×2.9 cm液性暗區(qū)，胎兒各項(xiàng)指標(biāo)正常，ALT 83 IU/L，AST 32 IU/L，繼續(xù)目前治療方案。10月5日(入院第12天)，患者無腹痛、腹緊及陰道流血等不適，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間有0.6 cm×3.9 cm液性暗區(qū)，胎兒各項(xiàng)指標(biāo)正常，ALT 37 IU/L，AST 15 IU/L。10月17日(入院第24天)，患者無腹痛、腹緊及陰道流血等不適，絨毛膜與宮頸內(nèi)口之間液性暗區(qū)縮小至2.6 cm×0.6 cm，ALT 14 IU/L，AST 17 IU/L，主管醫(yī)生準(zhǔn)許出院，臨床藥師建議繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉注射液、潑尼松龍片、硫酸羥氯喹片、地屈孕酮片，產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢，如有陰道出血大于月經(jīng)量隨時(shí)入院治療。

表1 藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析(分)

3 討 論

3.1 APS合并RSA患者治療藥物的選擇

近年來國內(nèi)外權(quán)威指南和高質(zhì)量的循證研究針對(duì)APS合并RSA用藥進(jìn)行了規(guī)范。我國2020版《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國專家共識(shí)》推薦APS合并RSA患者，在抗凝和抗血小板治療的基礎(chǔ)上，仍需要考慮添加羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑[6]。但遺憾的是我國專家共識(shí)未詳細(xì)說明用藥的時(shí)機(jī)和用藥劑量，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)于2017年頒布的指南推薦此類患者于受孕前開始服用小劑量阿司匹林，妊娠試驗(yàn)陽性開始，給予預(yù)防劑量的肝素[7]。EMPSON等[8]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了聯(lián)合使用阿司匹林和肝素對(duì)APS合并RSA患者再次妊娠的影響，可減少54%的妊娠丟失。本例患者APS病史明確，孕7產(chǎn)0，近1年內(nèi)生化流產(chǎn)1次，胚胎停育2次，RSA診斷明確，在備孕及孕期使用了糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松片、免疫抑制劑硫酸羥氯喹片、抗血小板藥物阿司匹林腸溶片，患者孕5+周自查尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)陽性，開始使用依諾肝素鈉注射液至今，藥品選擇、用藥劑量和用藥時(shí)機(jī)均符合指南推薦?，F(xiàn)因陰道大量出血入院，依諾肝素一方面作為抗凝藥物可引起出血，另一方面可作為保胎藥物提高胎兒活產(chǎn)率，本患者存在一定治療矛盾。研究顯示低分子肝素保胎的機(jī)制為調(diào)節(jié)抗磷脂抗體引起的胎盤形成障礙及滋養(yǎng)細(xì)胞增殖受限[9]，依諾肝素藥品說明書明確指出使用預(yù)防劑量的低分子肝素對(duì)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)無影響，不影響血小板的聚集，也不影響纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，故本例患者有陰道出血癥狀不是使用低分子肝素的禁忌證，可繼續(xù)使用抗凝劑。

3.2 本例患者肝功能損傷的原因及治療藥物調(diào)整分析

本病例患者在用藥過程中出現(xiàn)肝功能損傷最可能的原因?yàn)榈头肿痈嗡亍Ｊ紫?，之前有發(fā)生低分子肝素引起藥物性肝損傷的報(bào)道，2019年LEO等[10]報(bào)道了1例使用低分子肝素引起肝功能損傷的病例；其次，該患者發(fā)生肝損傷與低分子肝素有明確的時(shí)間相關(guān)性，患者于用藥2周后出現(xiàn)肝酶升高，在持續(xù)用藥過程中發(fā)生進(jìn)行性的加重；再次，停止使用低分子肝素后，患者肝功能呈現(xiàn)出好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，ALT、AST均下降；最后，作者在臨床實(shí)踐過程中積累了低分子肝素引起藥物性肝損傷的經(jīng)驗(yàn)。雖然也有研究報(bào)道了羥氯喹和地屈孕酮可以引起藥物性肝損傷[11-12]，但就本病例而言，一方面時(shí)間相關(guān)性較差，另一方面也沒有更好的替代藥物。而低分子肝素有較好的替代藥物，2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ECS)指南推薦對(duì)于低分子肝素過敏或發(fā)生不良反應(yīng)的患者，可以考慮使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行替代治療[13]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，磺達(dá)肝癸鈉相比低分子肝素，妊娠并發(fā)癥沒有差異，妊娠期可以使用[14]。綜上考慮，可建議將低分子肝素更換為磺達(dá)肝癸鈉。潑尼松須在肝內(nèi)將11位酮基還原為11位羥基后方能起效，還原產(chǎn)物即為潑尼松龍，直接服用潑尼松龍不會(huì)增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，故建議將潑尼松更換為潑尼松龍。

特殊人群的合理用藥一直是臨床藥師工作中需關(guān)注的重點(diǎn)，本文以1例因“先兆流產(chǎn)、肝酶異?！比朐旱腁PS合并RSA患者為例，展示了臨床藥師通過分析患者現(xiàn)有藥物治療方案的合理性，解決出血和抗凝的藥物治療矛盾，優(yōu)化藥物治療方案以改善患者肝損傷，同時(shí)積極開展用藥教育及用藥監(jiān)護(hù)，并收獲了良好的治療效果。同時(shí)也借此病例，探討了APS合并RSA患者開展藥物治療的必要性、有效性和安全性的問題，希望能為同類患者的藥物治療提供一定借鑒。