局部晚期直腸癌誘導(dǎo)化療的安全性及近期療效分析*

孫文韜，喬文波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹部放療科，哈爾濱 150081)

直腸癌在國(guó)內(nèi)尤其在城市發(fā)病率逐年上升，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已達(dá)到Ⅱ～Ⅲ期,即為局部晚期直腸癌(local advanced rectal cancer，LARC)[1]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦，LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為先行新輔助同步長(zhǎng)程放化療，5～12周后行全直腸系膜切除術(shù)，最后予以輔助化療[2-3]。新輔助放化療(Neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)明顯降低了局部復(fù)發(fā)率，提高了保肛率，但是并沒(méi)有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及改善生存。因此，有研究提出了在nCRT前增加誘導(dǎo)化療和nCRT后增加鞏固化療的全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)[4]。其優(yōu)勢(shì)在于可以提高治療的依從性，在治療早期給予局部和全身的綜合治療可有效清除微轉(zhuǎn)移病灶，提高降期率，增加手術(shù)的可行性及保肛率[5-6]。本研究回顧性分析本院進(jìn)行誘導(dǎo)化療和nCRT的LARC患者的急性不良反應(yīng)和近期療效，探討TNT中的誘導(dǎo)化療能否降低放療期間不良反應(yīng)，提高臨床緩解率、降期率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性隊(duì)列研究方法將患者分為nCRT組和誘導(dǎo)化療組。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查明確診斷為直腸腺癌，腫瘤下緣距離肛緣15 cm以內(nèi)；(2)經(jīng)磁共振成像(MRI)或直腸腔內(nèi)超聲檢查,依照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，治療前臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期；(3)無(wú)放化療禁忌證，能耐受治療過(guò)程，卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；(4)胸腹部CT、超聲、MRI等輔助檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、同時(shí)性多原發(fā)惡性腫瘤；(5)所有入組病例治療前未接受過(guò)手術(shù)、放療或化療等其他治療；(6)臨床、病理、檢驗(yàn)資料完整；(7)既往無(wú)其他腫瘤史。

按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)，收集2017年12月至2020年6月在本院接受治療的100例LARC患者的臨床資料，其中男70例、女30例，年齡27～77歲。nCRT組48例，誘導(dǎo)化療組52例，兩組年齡、性別、腫瘤距肛緣距離、腫瘤大小、腫瘤侵及腸管范圍、TN分期、直腸系膜筋膜(MRF)陽(yáng)性(MRF+)、腸壁外血管侵犯(EMVI)陽(yáng)性(EMVI+)、癌胚抗原(CEA)升高、糖類抗原199(CA199)升高患者比例等臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床基本資料比較

續(xù)表1 兩組臨床基本資料比較

1.2 方法

1.2.1nCRT組

(1)放療前定位和準(zhǔn)備：患者定位1 h前排空膀胱，20%泛影葡胺20 mL+清水1 000 mL，分3、4次飲入充盈膀胱。定位時(shí)采用仰臥位體膜固定，靜脈應(yīng)用造影劑碘帕醇100 mL，以便勾畫盆腔血管和靶區(qū)。掃描范圍：腰椎1、2節(jié)至坐骨結(jié)節(jié)下10～15 cm，層厚5 mm。(2)靶區(qū)勾畫和保護(hù)正常組織：腫瘤區(qū)(gross tumor volume，GTV)為影像學(xué)上確定的大體病灶，包括原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV+選擇性淋巴引流區(qū)，包括直腸及系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、部分閉孔淋巴結(jié)，上界位于骶1上緣，下界包括全直腸系膜，且距腫瘤下緣至少2 cm，左右界為真骨盆內(nèi)側(cè)緣，前界為膀胱后壁、陰道后壁前1 cm，髂內(nèi)動(dòng)靜脈外擴(kuò)0.8 cm，后界為骶骨前緣后0～0.5 cm。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV外擴(kuò)0.5～1.0 cm，并勾畫膀胱、小腸、股骨頭、睪丸等正常組織。(3)計(jì)劃設(shè)計(jì)：所有患者放療計(jì)劃均為逆向設(shè)計(jì)，采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)，處方劑量95%PTV DT 45.0～50.4 Gy/25～28次，單次劑量1.8～2.0 Gy。(4)正常器官保護(hù)劑量：膀胱D50%≤50 Gy，小腸V50≤5%，股骨頭V20≤50%、V50≤5%。(5)同步化療：放療期間同步卡培他濱化療，劑量為825 mg/m2，放療日口服，2次/天。治療結(jié)束后5～12周復(fù)查MRI、腸鏡、直腸腔內(nèi)超聲、直腸指檢等，確定下一步治療。

1.2.2誘導(dǎo)化療組

先行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX方案)誘導(dǎo)化療4個(gè)周期，之后治療同nCRT組。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2 次/天，第1～14天；每3周重復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo)及近期療效評(píng)估

(1)各組治療時(shí)的不良反應(yīng)：根據(jù)美國(guó)放射腫瘤學(xué)協(xié)作組(RTOG)放療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)皮膚反應(yīng)、腸道反應(yīng)、血液學(xué)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。(2)近期療效評(píng)估：針對(duì)MRI腫瘤退縮分級(jí)(mrTRG)系統(tǒng)對(duì)治療后腫瘤的改變進(jìn)行分級(jí)。mrTRG1，腫瘤組織完全退縮，各層存在少量纖維組織；mrTRG2，腫瘤大部分為大塊纖維組織所代替；mrTRG3，部分腫瘤為纖維所代替(約50%)；mrTRG4，僅少部分腫瘤為纖維組織所代替；mrTRG5，腫瘤完全無(wú)退縮[9-10]。mrTRG1在通過(guò)肛門指檢或直腸腔內(nèi)超聲或腸鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)病變殘留后即可認(rèn)為達(dá)到臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況

兩組患者按計(jì)劃完成治療，耐受性良好，均未出現(xiàn)4級(jí)急性放療不良反應(yīng)而終止治療的情況。放療總劑量為45.0～50.4 Gy，同步卡培他濱化療。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中放射性腸道反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他不良反應(yīng)。nCRT組和誘導(dǎo)化療組放射性腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為72.9%(35/48)和69.2%(36/52)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。誘導(dǎo)化療組放射性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為34.6%(18/52)，稍高于nCRT組的27.1%(13/48)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。nCRT組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少發(fā)生率分別為33.3%(16/48)、10.4%(5/48)、8.3%(4/48)，誘導(dǎo)化療組分別為32.7%(17/52)、11.5%(6/52)、7.7%(4/52)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ n(%)]

2.3 兩組治療療效評(píng)估

兩組共有16例(16.0%)達(dá)到cCR(mrTRG 1級(jí))，其中nCRT組4例(8.3%)，誘導(dǎo)化療組12例(23.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)；治療后，兩組mrTRG分級(jí)構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。誘導(dǎo)化療組腫瘤縮小長(zhǎng)度大于nCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)；nCRT組的T分期降期率為39.6%，明顯低于誘導(dǎo)化療組的61.5%(P=0.028)；誘導(dǎo)化療組N分期降期率稍高于nCRT組(59.6%vs.43.8%，P=0.113)，見(jiàn)表3。治療后，誘導(dǎo)化療組MRF轉(zhuǎn)陰率為57.7%(15/26)、EMVI轉(zhuǎn)陰率為61.8%(21/34)，nCRT組分別為33.3%(5/15)、56.0%(14/25)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.259，P=0.133；χ2=0.198，P=0.656)。兩組治療前CEA水平升高患者中，治療后nCRT組有61.5%(16/26)降至正常水平，誘導(dǎo)化療組有52.4%(11/21)降至正常水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.399，P=0.528)；兩組治療前CA199水平升高患者中，治療后nCRT組70.0%(7/10)降至正常水平，誘導(dǎo)化療組均未降低至正常水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

表3 兩組治療后MRI特征比較

3 討 論

LARC的nCRT相較于傳統(tǒng)的單純手術(shù)+放化療可以很大程度降低局部復(fù)發(fā)率，但是并未改善無(wú)病生存率(DFS) 和總體生存率(OS)[12-13]。近年來(lái)有研究提出TNT，理論上在早期給予充足化療不僅可以及時(shí)清除微轉(zhuǎn)移病灶，比術(shù)后化療有更好的依從性，而且有助于腫瘤降期，從而使達(dá)到cCR或病理完全緩解(pCR)的患者甚至不用手術(shù)，有利于器官保留[14-15]。因此，本研究對(duì)TNT中的誘導(dǎo)化療和nCRT在安全性和短期療效進(jìn)行比較。

同步放化療期間兩組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腸道反應(yīng)，nCRT組和誘導(dǎo)化療組的發(fā)生率分別為72.9%和69.2%，其次為白細(xì)胞減少(33.3%vs.32.7%)和皮膚反應(yīng)(27.1%vs.34.6%)。翟志偉等[16]對(duì)134例患者進(jìn)行TNT和nCRT的安全性比較，兩組3～4級(jí)急性不良反應(yīng)的發(fā)生情況無(wú)明顯差異；其TNT組發(fā)生3～4級(jí)放射性腸炎發(fā)生率[nCRT組(9.1%)vs.TNT組(8.9%)，P=1.000]與本研究相似，中性粒細(xì)胞減少[nCRT組(7.3%)vs.TNT組(10.1%)，P=0.794]和貧血[nCRT組(3.6%)vs.TNT組(3.8%)，P=1.000]不良反應(yīng)的患者比例高于本研究。歐陽(yáng)淦露等[17]進(jìn)行的關(guān)于TNT的單臂研究中，3級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為12.9%，明顯高于本研究誘導(dǎo)化療組(3.8%)和nCRT組(2.1%)，3級(jí)放射性腸道反應(yīng)發(fā)生率為6%，與本研究結(jié)果相近；其最常見(jiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少，可能由于其化療周期為(6.0±1.3)個(gè)周期，高于本研究的4個(gè)周期。MARCO等[18]研究證實(shí)了隨著TNT過(guò)程中化療周期的增加，發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)的患者比例也隨之增加。就安全性而言，通過(guò)表2得知誘導(dǎo)化療相較于nCRT并未明顯提高放療急性不良反應(yīng)發(fā)生率，但是由于TNT的具體方案仍未確定，化療周期的長(zhǎng)短及化療藥物的應(yīng)用都可能對(duì)安全性造成影響[19]。

本研究共納入100例患者，經(jīng)過(guò)治療后有16例達(dá)到cCR，其中nCRT組4例(8.3%)、誘導(dǎo)化療組12例(23.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。有研究者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將292例LARC患者分為4組,分別在nCRT和全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)之間接受0、2、4、6個(gè)周期的化療，4組pCR比例分別為18%、25%、30%和38%，其4個(gè)周期化療后的pCR比例略高于本研究[18，20]。WANG等[21]進(jìn)行的具有高危因素的LARC患者TNT研究顯示，患者pCR(cCR)率達(dá)到36.2%。造成本研究cCR率偏低的原因可能是由于化療周期較少，而且cCR(pCR)率與治療后時(shí)間間隔相關(guān)。翟志偉等[16]研究結(jié)果與本研究相似，共79例患者采取TNT治療，共給予5個(gè)周期的奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(CapeOX方案)化療，結(jié)果22.4%的患者獲得pCR，高于同期nCRT組的7.4%。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療組相對(duì)于nCRT組在治療后腫瘤縮小程度和T分期上有差異，誘導(dǎo)化療組腫瘤縮小長(zhǎng)度[(17.75±15.02)cmvs.(12.73±8.18)cm，P=0.043]、T分期降期率(61.5%vs.39.6%，P=0.028)均明顯高于nCRT組。MRF、EMVI已被證實(shí)是LARC DFS和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]，本研究MRF陽(yáng)性或EMVI陽(yáng)性的高?；颊咧?，誘導(dǎo)化療組MRF、EMVI轉(zhuǎn)陰率分別為57.7%和61.8%，高于nCRT組的33.3%、56.0%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)(P=0.133、0.656)。總的來(lái)說(shuō)cCR(pCR)率的不同可能是由于治療方案和cCR最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，并且cCR并不能完全等同于pCR[24-25]。就本研究而言，誘導(dǎo)化療組的cCR 率、降期率均明顯高于nCRT組，短期療效可見(jiàn)，是否能改善患者的遠(yuǎn)期生存和生活質(zhì)量，仍有待觀察。

本研究尚存在一些不足之處：(1)本研究為回顧性研究，在患者的選擇上可能存在偏倚，只篩選了臨床資料完整、治療過(guò)程完整的病例。(2)本研究的終點(diǎn)為nCRT后復(fù)查MRI的mrTGR分級(jí)及臨床治療結(jié)局，缺乏后續(xù)手術(shù)、觀察等待或化療的治療過(guò)程，更沒(méi)有隨訪資料，不能比較兩種治療方式對(duì)生存、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響。以后可以增加鞏固化療甚至“三明治療法”，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、增加樣本量，補(bǔ)充本研究的不足之處。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)LARC的誘導(dǎo)化療取得了較好的cCR率和降期率，腫瘤縮小明顯，而且未明顯增加放化療不良反應(yīng)，耐受性良好。