嵇朋 孫根 屈雪萍 寇啟星 郭向東 江利敏
1鄭州市第三人民醫(yī)院(河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科(鄭州450000);河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2耳鼻喉科,3體檢中心(鄭州450000)
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種在成年人中高度流行的睡眠障礙[1]。近年來,隨著對OSAHS 研究的不斷深入,OSAHS 伴發(fā)的缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease,ICVD)逐漸引起神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的關(guān)注。OSAHS 已被證實(shí)是ICVD 的獨(dú)立危險因素之一,并且可能影響病情發(fā)展及預(yù)后結(jié)局[2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)作為一種新型炎性標(biāo)志物,不僅是心血管疾病和動脈粥樣斑塊活動的獨(dú)立危險因素之一[3],而且與缺血性卒中的風(fēng)險增加密切相關(guān)[4]。然而,國內(nèi)外關(guān)于OSAHS 患者中Lp-PLA2 與ICVD 的發(fā)生之間的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討OSAHS 患者的Lp-PLA2 水平與ICVD 之間的關(guān)系,以及Lp-PLA2對OSAHS 患者發(fā)生ICVD 的預(yù)測作用及臨床價值。
1.1 研究對象連續(xù)納入2018年1月至2020年2月鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的OSAHS 患者93 例,診斷均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011 修訂版)》分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。缺血性腦血管病包括:腦梗死,短暫性腦缺血發(fā)作,可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18 歲或>85 歲;(2)中樞性睡眠呼吸暫停綜合征;(3)上呼吸道抵抗綜合征;(4)發(fā)作性睡??;(5)運(yùn)動障礙;(6)接受過OSAHS 治療;(7)慢性酒精中毒;(8)惡性腫瘤;(9)妊娠期婦女;(10)急性或慢性感染;(11)自身免疫性疾??;(12)合并嚴(yán)重心肝腎等臟器器質(zhì)性損害;(13)拒絕參加本研究。所有患者根據(jù)是否合并ICVD 分為OSAHS 伴ICVD 組(38 例)和OSAHS 不伴ICVD 組(55 例)。本研究已通過作者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過(倫理批件號:2017-04-01-K01),所有受試者均簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料收集收集所有入組患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料如年齡、性別,體質(zhì)量指數(shù)(BMI),相關(guān)血管危險因素(如高血壓病,糖尿病,冠心病,高脂血癥),個人史(如吸煙、飲酒史)等信息。
1.2.2 Lp-PLA2 水平檢測于入院第2 天的清晨采集空腹外周靜脈血3 mL,置于EDTA 抗凝管中,使用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)測量血清Lp-PLA2水平。
1.2.3 多導(dǎo)睡眠圖評估所有入組患者進(jìn)行一夜的多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography,PSG)監(jiān)測檢查。記錄呼吸暫停-低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)。AHI 定義為監(jiān)測的睡眠中每小時發(fā)生的呼吸暫停和呼吸不足事件的總數(shù)。同時測定氧飽和度指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)、最小動脈血氧飽和度(minimal arterial oxygen saturation,Mini SaO2)、平均動脈血氧飽和度(mean arterial oxygen saturation,Mean SaO2)。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,對定量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗,符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用LSD-t檢驗。定性資料用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。二元logistic 回歸分析OSAHS患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素。應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)分析Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組臨床資料及Lp-PLA2水平對比與OSAHS不伴ICVD 組相比,OSAHS 伴ICVD 組患者年齡較大,AHI、ODI、Lp-PLA2 水平及高血壓病患病率較高(P<0.05)。兩組患者性別、BMI、吸煙及飲酒史,冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂患病率及Mini SaO2等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表1。
表1 兩組患者臨床資料及Lp-PLA2 水平對比Tab.1 Comparison of clinical data and Lp-PLA2 levels between the two groups
2.2 OSAHS 伴ICVD 的相關(guān)危險因素的分析對OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的進(jìn)行二元logistic 回歸分析,發(fā)現(xiàn)年齡越?。∣R= 0.910,95%CI:0.866 ~0.956)、AHI 越低(OR= 0.913,95%CI:0.853 ~0.977)是OSAHS 患者合并ICVD 的保護(hù)因素,Lp-PLA2升高(OR=1.033,95%CI:1.018 ~1.049)是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素,見表2。
表2 OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors associated with ICVD in OSAHS patients
2.3 Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值Lp-PLA2預(yù)測OSAHS患者伴ICVD的ROC曲線下面積為0.805(95%CI:0.710 ~0.880,P<0.001),Lp-PLA2最佳預(yù)測值為257.39 ng/mL(敏感度86.8%,特異度67.3%),見圖1。
圖1 Lp-PLA2 預(yù)測OSAHS 患者伴ICVD 的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of Lp-PLA2 predicting OSAHS patients with ICVD
有關(guān)OSAHS 引起腦血管疾病的確切機(jī)制目前尚不明確,可能是夜間阻塞性呼吸暫停發(fā)作可引起間歇性低氧血癥發(fā)生,由于交感神經(jīng)的活化和內(nèi)皮素等血管收縮物質(zhì)的釋放,導(dǎo)致血壓急劇升高及血管事件的發(fā)生[6]。有學(xué)者提出OSAHS 患者在慢性缺氧情況下,會刺激炎性因子大量釋放,誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng),從而加速動脈粥樣硬化[7]。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),可能是OSAHS患者誘發(fā)缺血性腦血管病發(fā)病的關(guān)鍵因素,OSAHS 患者合并高血壓病、缺血性卒中和心肌缺血的風(fēng)險明顯升高[8-10]。
Lp-PLA2是磷脂酶A2的超家族成員,主要是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥前期產(chǎn)生的保守酶,能夠產(chǎn)生如溶血磷脂酰膽堿和非酯化脂肪酸等物質(zhì),上述物質(zhì)具有促炎作用,能夠促進(jìn)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生和參與動脈粥樣硬化過程,同時與血管壁改變中涉及的信號通路活化相關(guān)[11]。Lp-PLA2 有兩種形式,超過80%的血漿Lp-PLA2 與低密度脂蛋白上的載脂蛋白B 結(jié)合,而其余部分與低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白A 結(jié)合參與血液循環(huán)[12-13]。
流行病學(xué)研究[14-16]表明,Lp-PLA2 能夠協(xié)同低密度脂蛋白膽固醇的有害作用和易損斑塊脆弱性、心腦血管事件發(fā)生?;加蠴SAHS的肥胖兒童中Lp-PLA2 血漿活性升高,當(dāng)存在內(nèi)皮障礙或經(jīng)行腺扁桃體切除術(shù)治療OSAHS 后,Lp-PLA2 活性降低[17]。常保強(qiáng)等[18]發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者血漿Lp-PLA2水平升高,提示其體內(nèi)存在Lp-PLA2 相關(guān)性炎性反應(yīng),OSAHS 伴腦梗死患者炎性反應(yīng)明顯且持續(xù)時間較長。XU 等[19]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 可能與OSAHS患者的OSAHS嚴(yán)重程度和心血管事件的發(fā)生有關(guān),其可能是OSAHS 患者發(fā)生心血管事件的重要獨(dú)立預(yù)測因子。另有研究[15]表明,Lp-PLA2 活性較高的患者發(fā)生冠心病和卒中的風(fēng)險更高,提出Lp-PLA2活性是普通人群中冠心病和缺血性卒中的重要預(yù)測指標(biāo)。劉貞等[20]發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)型體外反搏可降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿LP-PLA2水平,改善血管內(nèi)皮舒張功能。由此可見,Lp-PLA2 產(chǎn)生的炎性物質(zhì)誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能在OSAHS 及缺血性心腦血管事件發(fā)病中起重要作用。
本研究發(fā)現(xiàn),OSAHS 伴ICVD 組的Lp-PLA2 水平顯著高于OSAHS不伴ICVD組,并進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 升高是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素,升高的Lp-PLA2水平對OSAHS并發(fā)缺血性腦血管病具有一定的預(yù)測價值,與國外研究結(jié)果相似[21-22]。MOISE 等[21]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與OSAHS 嚴(yán)重程度有關(guān),可用于預(yù)測合并代謝綜合征的OSAHS 患者心血管事件的發(fā)生。BAKCI 等[22]研究證實(shí)喚醒指數(shù)較高的OSAHS 患者的LP-PLA2 水平較高,可能容易出現(xiàn)心腦血管事件。結(jié)合上述結(jié)果,筆者分析Lp-PLA2 促使OSAHS 患者合并ICVD 的原因,可能是夜間低氧血癥誘導(dǎo)了氧自由基的產(chǎn)生,機(jī)體處于低水平的炎癥狀態(tài),Lp-PLA2 催化水解低密度脂蛋白表面的磷脂,繼而釋放溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸,這些介質(zhì)觸發(fā)了炎癥級聯(lián)反應(yīng),誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊破裂,從而導(dǎo)致ICVD的發(fā)生。
綜上所述,Lp-PLA2 與OSAHS 患者ICVD 的發(fā)生有關(guān),且高水平的Lp-PLA2可能對OSAHS患者伴ICVD 具有一定的預(yù)測價值。Lp-PLA2 在臨床監(jiān)測方法簡便,患者易于接受,Lp-PLA2有望成為一種理想的評價OSAHS 發(fā)生缺血性腦血管病的血液參考標(biāo)志物。本研究為單中心研究,數(shù)據(jù)來源較局限;其次,未針對Lp-PLA2 能有進(jìn)一步的治療措施相關(guān)研究。故仍需大樣本多中心臨床研究及縱向研究證實(shí),且其機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。