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    甲狀腺樣鼻咽部低級別乳頭狀腺癌1例并文獻復習

    2021-09-22 07:22:50李宇陽陳林鶯陳余朋
    臨床與實驗病理學雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:梭形鼻咽乳頭狀

    李宇陽,陳林鶯,鄭 珂,陳余朋,張 聲

    甲狀腺樣鼻咽部低級別乳頭狀腺癌(thyroid-like low grade nasopharyngeal papillary adenocarcinoma, TL-LGNPPA)是一種具有典型乳頭狀結(jié)構(gòu)、TTF-1陽性的低度惡性上皮性腫瘤[1]。截止目前,TL-LGNPPA國內(nèi)外僅報道49例。本文現(xiàn)收集1例TL-LGNPPA并進行相關(guān)文獻復習,探討其臨床病理學特征、發(fā)病機制、診斷及鑒別診斷。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料患者男性,43歲,無明顯誘因出現(xiàn)鼻塞、流鼻涕等癥狀半年余,多次就診于當?shù)蒯t(yī)院,給予藥物治療,癥狀無明顯改善,于2020年4月25日來我院就診。MRI示雙側(cè)鼻甲肥厚,鼻咽腔內(nèi)見一環(huán)形長T2信號,與硬腭關(guān)系密切,考慮硬腭囊腫(圖1A)。CT示雙肺紋理清晰,無明顯異常。超聲示甲狀腺及頸部無明顯異常。鼻咽鏡示鼻中隔一息肉樣腫物,直徑1.1 cm(圖1B)。

    圖1 A.MRI示鼻咽部環(huán)形信號影;B.鼻咽鏡示鼻中隔息肉樣腫物

    1.2 方法送檢標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚切片,常規(guī)HE染色,光鏡下觀察。TTF-1、BRAF V600E、CD10抗體,均購自上海羅氏公司;CK7、Ki-67、PAX8、p40、CK19、vimentin、S-100、Tg、CK20、SOX-10、DOG1和CDX-2,均購自福州邁新公司;免疫組化采用EnVision兩步法檢測。AB-PAS、D-PAS由本科室配制,采用特殊染色法檢測。

    1.3 FISH檢測采用原位雜交檢測腫瘤組織內(nèi)Epstein-Barr病毒小mRNA1/2(EBER),試劑購自上海羅氏公司,具體操作步驟按試劑盒說明書進行。ETV6基因易位采用FISH檢測,F(xiàn)ISH探針為ETV6基因分離探針,購自廣州安必平公司,具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

    1.4 結(jié)果判讀熒光顯微鏡下隨機計數(shù)100個腫瘤細胞核熒光信號,10個以上瘤細胞核呈紅、綠信號分離,判讀為腫瘤有ETV6基因斷裂。

    2 結(jié)果

    2.1 眼觀灰黃、灰白色組織1塊,大小1.1 cm×0.8 cm×0.6 cm,表面光滑,質(zhì)中,未見出血及壞死。

    2.2 鏡檢腫瘤無包膜,呈浸潤性生長,表面部分被覆鱗狀上皮,可見正常鼻咽上皮與腫瘤上皮過渡,腫瘤由密集乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖2A)和排列擁擠的腺樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成(圖2B),并見梭形細胞區(qū)域(圖2C),乳頭可見纖維血管軸心,腺腔內(nèi)可見黏液,乳頭和腺腔表面被覆或內(nèi)襯立方或假復層柱狀上皮,細胞相對溫和,異型性不明顯,細胞核呈圓形或卵圓形,可見核重疊及毛玻璃樣核,部分細胞核呈空泡狀,未見明確核溝、砂礫體,核分裂象偶見,未見出血及壞死。

    圖2 A.乳頭狀結(jié)構(gòu),纖維血管軸心;B.腺樣結(jié)構(gòu),管腔內(nèi)黏液分泌;C.梭形細胞區(qū)域 圖3 A.腫瘤細胞TTF-1彌漫強陽性,EnVision兩步法;B.腫瘤細胞CK7陽性,EnVision兩步法;C.AB-PAS黏液染色,黏液呈藍色

    2.3 免疫表型腫瘤細胞中TTF-1(圖3A)、CK7(圖3B)、AB-PAS(圖3C)和D-PAS均呈彌漫陽性,CD10呈局灶陽性,S-100、Tg、PAX8、BRAF V600E、CK20、SOX-10、DOG1、CDX-2均呈陰性。

    2.4 原位雜交EBER原位雜交呈陰性。

    2.5 分子檢測ETV6基因分離探針結(jié)果陰性。

    3 討論

    原發(fā)性鼻咽部腺癌臨床罕見,約占鼻咽癌的0.48%[2]。腫瘤分為兩種亞型:表面黏膜上皮型和黏膜下唾液腺型,前者常表現(xiàn)為乳頭狀生長方式,后者常見于腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌等。Wenig等[3]報道9例以乳頭狀生長為主的鼻咽部腺癌患者的病理特征,首先提出表面黏膜上皮的鼻咽部低級別乳頭狀腺癌(low-grade papillary adenocarcinoma of nasopharynx, LGPACNP)的概念,并將其納入WHO(2005)頭頸腫瘤分類中。Carrizo等[4]進一步分析2例LGPACNP特點,根據(jù)其特有的甲狀腺樣組織學特征以及免疫組化特征性表達TTF-1,提出TL-LGNPPA的概念。目前,對甲狀腺樣鼻咽部乳頭狀腺癌的認識有限,在PubMed數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫共檢索出TL-LGNPPA病例僅49例,本文結(jié)合文獻及本例患者的特征,對TL-LGNPPA的臨床表征、病理特點及發(fā)病機制等進行總結(jié)。

    3.1 臨床特點文獻報道49例TL-LGNPPA均發(fā)生于鼻咽部,其中頂部14例、鼻中隔13例、后壁6例、隱窩1例,其余15例未描述鼻咽部具體部位;發(fā)病年齡9~77歲,中位年齡38歲;男性30例,女性19例,發(fā)病率在患者年齡和性別上無明顯差異;患者臨床多表現(xiàn)為鼻塞、鼻涕、咽鼓管功能異常,可合并中耳炎或后鼻漏液,其中1例患者伴發(fā)燒癥狀,分析可能與腫瘤特異性表達TTF-1,刺激下丘腦部IL-6有關(guān)[5]。本例患者男性,43歲,腫物發(fā)生于鼻中隔,臨床表現(xiàn)僅為鼻塞、流鼻涕等癥狀。

    3.2 組織學特征文獻報道腫物直徑0.2~4.4 cm,呈灰白、灰紅色息肉樣或乳頭狀腫塊,有蒂或無蒂,質(zhì)地中等,腫瘤最大者為4.4 cm[6]。顯微鏡下TL-LGNPPA呈浸潤性生長,無包膜,具有典型乳頭狀結(jié)構(gòu),乳頭多有纖維血管軸心,其上被覆柱狀上皮,部分呈腺樣生長。腫瘤細胞核具有甲狀腺乳頭狀癌的特征:毛玻璃樣核,可見核溝及核內(nèi)包涵體。胞質(zhì)輕度嗜酸性,細胞輕度異型,有絲分裂象少見,未見神經(jīng)、脈管侵犯。本例除上述典型形態(tài)學特征外,尚見梭形細胞區(qū)域。文獻報道有4例也出現(xiàn)明顯梭形細胞成分。Petersson等[7]報道1例具有明顯梭形細胞成分的TL-LGNPPA,認為該病具有雙向分化的特征,進一步命名為“雙向低度分化鼻咽乳頭狀腺癌”。Ozturk等[8]報道梭形細胞區(qū)域同時伴明顯鱗狀細胞分化,p40強陽性。Yokoi等[9]報道1例伴梭形細胞形態(tài),但未見鱗狀分化,p40陰性。本組對是否伴梭形細胞形態(tài)與患者預后進行分析,未見明顯差異,提示梭形細胞可能僅是TL-LGNPPA一種形態(tài)學亞型,生物學行為及侵襲性與無梭形細胞成分者相似。

    3.3 免疫組化TL-LGNPPA最具特征性的標記為TTF-1陽性,其常作為甲狀腺上皮和肺泡上皮的標志物,但該病不表達PAX8和Tg等甲狀腺其他標志物,也無BRAF V600E突變;TL-LGNPPA還可表達CK7、CK19等。文獻報道49例及本例患者EBER檢測均陰性。ETV6是ETS(E-Twenty-Six)癌基因家族的特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子,參與干細胞分化,其基因突變可見于鼻咽部腺癌(如分泌性癌)[10],本例ETV6檢測亦呈陰性。

    3.4 發(fā)病機制目前,尚未闡明TL-LGNPPA的發(fā)病機制。Wenig等[3]發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞與鼻咽被覆黏膜上皮移行,認為其起源于鼻咽表面黏膜上皮。Petersson等[7]發(fā)現(xiàn)該病既可以表達上皮也可表達間葉標記(vimentin),其可能不是鼻咽被覆黏膜上皮起源。最近有文獻報道4例腦部鞍區(qū)原發(fā)性乳頭狀腫瘤(primary papillary epithelial tumour of sella, PPETS)[11],其形態(tài)學和免疫表型特征與TL-LGNPP非常相似(表1)。因此,我們推論這類腫瘤可能起源于甲狀腺組織異位或殘留,TL-LGNPP與PPETS可能是發(fā)生在不同部位的同類疾病。首先,TL-LGNPP發(fā)生在鼻咽部,PPETS發(fā)生在腦部鞍區(qū)、鼻腔及咽部為緊鄰的器官,甲狀腺是咽部在胚胎時期最早出現(xiàn)的結(jié)構(gòu),鞍區(qū)是高度血管化的中線結(jié)構(gòu)復合體,缺乏正常的血腦屏障,細胞極易通過;其次,TL-LGNPP及PPETS均特征性的表達甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TTF-1,TTF-1是由371個氨基酸組成的蛋白質(zhì),位于14q13號染色體上,屬于NKX2基因家族,常在肺及甲狀腺中表達,還可以在乳腺癌、結(jié)腸癌及中樞神經(jīng)等系統(tǒng)中表達。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,TTF-1表達于鞍區(qū)垂體后葉的垂體細胞[12];最后,基因重排、遺傳不穩(wěn)定性均可影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,例如Homminga等[13]報道1例T細胞急性淋巴細胞白血病特異性表達TTF-1,是由于TTF-1/NKX2-1與T細胞免疫球蛋白基因之間的重排導致,但文獻報道4例PPETS,其中3例一代和二代測序均未發(fā)現(xiàn)BRAF、HRAS和KRAS基因突變。由于病例數(shù)較少,對于TL-LGNPP與PPETS是否發(fā)生在不同部位的同類疾病及其確切發(fā)病機制,需要更多的遺傳學研究證實。

    表1 腦部鞍區(qū)原發(fā)性乳頭狀腫瘤與甲狀腺樣鼻咽部低級別乳頭狀腺癌病理分析

    3.5 鑒別診斷甲狀腺樣鼻咽部乳頭狀腺癌主要與其他伴乳頭狀生長的低度惡性腫瘤鑒別,如轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌、鼻咽部低級別多形性腺癌、轉(zhuǎn)移性脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、腸型腺癌乳頭狀亞型、唾液腺的低級別腫瘤等。(1)甲狀腺乳頭狀癌除表達TTF-1外,還表達甲狀腺球蛋白Tg、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子PAX8及BRAF V600E,而多數(shù)TL-LGNPPA不表達。但Ozer等[14]報道1例Tg陽性,因此需進行一組抗體染色,同時行甲狀腺影像學檢查。(2)鼻咽部低級別多形性腺癌,多發(fā)于小涎腺,顯微鏡下為實體、腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu),腫瘤由腺上皮及肌上皮組成,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見。瘤細胞表達S-100、p63、SMA,而TTF-1不表達。(3)轉(zhuǎn)移性脈絡(luò)叢乳頭狀瘤,常表達S-100、SOX-10,而TL-LGNPPA不表達。(4)腸型腺癌乳頭狀亞型,也表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu),核輕度異型,核分裂不多見,偶見腺樣分化,黏液多見,免疫組化常表達CK20、CDX-2,不表達TTF-1。(5)來源于唾液腺的低級別腫瘤常表達S-100、DOG1,而TL-LGNPPA不表達。

    3.6 預后文獻報道49例TL-LGNPPA患者隨訪 1~180個月,均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移,本例隨訪7個月,預后良好。治療首選內(nèi)窺鏡下手術(shù)切除[9],也有報道使用射頻消融[15];尚未有腫瘤完整切除后,行放、化療的報道。

    綜上所述,TL-LGNPPA臨床罕見,具有乳頭狀結(jié)構(gòu)且TTF-1陽性,需與轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌等進行鑒別。使用一組免疫組化抗體有助于病理醫(yī)師準確認識該病,避免過度診斷或誤診,對患者進行不必要的治療。

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