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      干擾素脈沖與全程療法干預核苷類似物經(jīng)治低水平HBsAg慢性乙型肝炎的效果

      2021-09-14 15:21:18楊智娟易海寧李耀才
      中國醫(yī)藥科學 2021年15期
      關鍵詞:低水平核苷類似物

      楊智娟 易海寧 占 瑋 李耀才 陳 春

      廣東省茂名市人民醫(yī)院感染內(nèi)科,廣東茂名 525000

      我國是慢性乙型肝炎發(fā)病率較高的國家之一,以母嬰垂直傳播、家族性傳播為主[1]。慢性乙型肝炎患者普遍存在肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、惡心、畏食等癥狀,若未及時治療或治療方法不當,易引發(fā)肝硬化、肝癌等[2-3]。有研究指出單一核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中效果欠佳,對肝纖維化改善效果不明顯,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)復常率較低,普遍存在低水平乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)[4],而干擾素(rh-IFNγ,IFN)具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)雙重作用,可有效增強機體免疫功能,清除乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)共價閉合環(huán)狀DNA,降低HBsAg水平[5]。本研究以IFN作為突破點,改用脈沖與全程療法聯(lián)合核苷類似物對低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者進行臨床干預,選擇廣東省茂名市人民醫(yī)院(我院)2016年1月至2018年1月門診治療的40例低水平HBsAg慢性乙肝患者,分兩組予以不同治療方案,現(xiàn)報道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      選取我院2016年1月至2018年1月門診治療的40例低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者,已得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批,采用隨機數(shù)字表法分組,每組各20例。試驗組女1例,男19例;年齡24~56歲,平均(40.26±3.44)歲;病程1~5年,平均(3.26±0.13)年。參照組女1例,男19例;年齡25~54歲,平均(40.22±3.41)歲;病程2~4年,平均(3.28±0.12)年。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

      納入標準:①均符合、滿足《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識》[6]中關于“慢性乙肝”診斷標準。②年齡≥18周歲。③HBsAg在1000 IU/ml以下。④乙肝病毒e抗原(Hepatitis B virus E antigen,HBeAg)陰 性。⑤HBV-DNA在5×102copies/ml以下,且持續(xù)至少12個月。⑥均知情并已簽署同意書。

      排除標準:①甲狀腺功能異常者。②合并自身免疫性、肝癌等疾病者。③中途退出此項研究者。④處于哺乳及妊娠期女性。⑤合并內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病者。⑥近期服用影響肝功能藥物者。⑦合并嚴重營養(yǎng)不良、重度貧血者。⑧合并帕金森、人格分裂癥者。⑨近期存在重大手術(shù)史、創(chuàng)傷史者。

      1.2 方法

      參照組:給予恩替卡韋(規(guī)格:0.5 mg×7 片;國藥準字H20130031,四川海思科制藥有限公司),每次0.5 mg,口服,每日1次,或給予替諾福韋[規(guī)格:300 mg×30 片;注冊證號 H20153090;葛蘭素史克(天津)有限公司],口服,每次100 mg,每日1次,共治療6個月。試驗組:恩替卡韋、替諾福韋的用法、用量、用時等均與參照組一致,給予180 μg聚乙二醇IFNa-2b[規(guī)格:135 μg:0.5 ml(50萬U) 預充式;國藥準字S20174006;廈門特寶生物工程股份有限公司],皮下注射,每日1次;其中第1~12周、第25~36周采用聚乙二醇干擾素a(2b)[Interferon A (2B) IFNa-2b]治療,在第13~24周、第37~48周聚乙二醇IFNa-2b停用。對于注射24周后仍舊停留在極低水平HbsAg狀態(tài)的患者,需要根據(jù)患者具體病情延長至48周,最長不可超過96周。

      抽取所有患者晨起空腹靜脈血3 ml,以3200 r/min離心速率、10 cm離心半徑,離心處理10 min,分離血清,以型號為i2000sr免疫發(fā)光分析儀(美國雅培)檢測IV型膠原(collagenType Ⅳ,CIV)、Ⅲ型前膠原蛋白肽(propeptidetype Ⅲ,Ⅲ of procollagen PIIIP)、層粘連蛋白(laminin LN)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid HA)。

      1.3 觀察指標及判定標準

      兩組均在治療6個月后評價治療效果。①肝纖維化指標:包括CIV、PIIIP、LN、HA,其中CIV的正常值<75 μg/L,PIIIP的正常值<18μg/L,LN的正常值20~80 μg/L,HA的正常值0~120 μg/L。②ALT復常率:ALT在40 U/L以下判定為復常。HBsAg轉(zhuǎn)陰率:HBsAg參考區(qū)間上限是0.41 IU/ml,HBsAg低于20 IU/ml即可判定為HBsAg轉(zhuǎn)陰[7]。③HBV DNA應答率:高度:HBV DNA消失(定量<1.0×103拷貝/ml),HBeAg轉(zhuǎn)陰。中度:上述兩項,僅達到一項為中度。輕度:上述兩項中任何一項都未達到。

      1.4 統(tǒng)計學方法

      2 結(jié)果

      2.1 肝纖維化指標比較

      兩組CIV、PⅢP、LN、HA治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后試驗組均低于參照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

      表1 肝纖維化指標比較(±s,μg/L)

      表1 肝纖維化指標比較(±s,μg/L)

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      2.2 ALT復常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較

      試 驗 組 治 療12周、24周、48周ALT復 常 率(60.00%、70.00%、85.00%)、HBsAg轉(zhuǎn)陰率(55.00%、75.00%、85.00%)均高于參照組ALT復常率(25.00%、35.00%、55.00%)、HBsAg轉(zhuǎn)陰率(20.00%、35.00%、50.00%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

      表2 ALT復常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

      2.3 HBV DNA應答率比較

      試驗組HBV DNA高度應答率(70.00%)高于參照組(35.00%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),試驗組HBV DNA中度、輕度應答率(20.00%、10.00%)與參照組(40.00%、25.00%)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

      表3 HBV DNA應答率比較[n(%)]

      3 討論

      近年來,經(jīng)過我國的長期采用乙型肝炎疫苗,乙型肝炎的發(fā)病率在逐步降低[8]。慢性乙型肝炎是由于感染HBV所致,具體表現(xiàn)為惡心嘔吐、黃疸、食欲不佳、肝區(qū)疼痛等,具有較高的發(fā)病率,病程長、易反復發(fā)作,嚴重影響患者生活和工作[9-10]。肝纖維化是指由多種致病因子引發(fā)的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生,也是造成患者肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)大量沉淀的病理過程[11]。肝纖維化是慢性乙型肝炎患者肝臟損傷之后的一種愈合反應,此階段可以發(fā)揮肝臟的代償功能,維持生理需求,阻斷肝纖維化發(fā)展,也是治療慢性乙型肝炎的關鍵[12]。既往有研究表明:抗病毒是治療慢性乙型肝炎的主要方法,通過抑制HBV,達到延緩肝組織壞死、控制疾病進展的作用和目的[13]。

      目前隨著核苷類似物等抗病毒藥物的使用,在慢性乙型肝炎治療中取得了一定成果,延緩了肝纖維化發(fā)展,但仍舊有部分患者由于免疫耐受等多方面因素的影響,出現(xiàn)HBsAg、HBV DNA低水平復制的情況,疾病仍在慢性進行性發(fā)展,故肝纖維化的診斷一直是臨床治療乙型肝炎的關鍵。恩替卡韋、替諾福韋等核苷類似物雖然病毒DNA復制具有一定的抑制作用,但容易出現(xiàn)耐藥突變,或停藥之后病情易復發(fā),且目前關于核苷類似物的用藥療程尚無統(tǒng)一定論。本研究試驗組治療6個月后CIV、PⅢP、LN、HA水平均低于參照組,表明IFN脈沖與全程療法在改善經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙肝患者肝纖維化方面效果顯著。與羅穎敏等[14]研究基本一致。

      IFN是當前唯一一種可以持久將共價閉合環(huán)狀DNA(Covalently closed circular DNA,CCCDNA)清除的藥物,主要通過將自身細胞免疫激活發(fā)揮一定的抗病毒作用。IFN脈沖與全程療法可以取得與全程使用IFN的效果,具有增強機體免疫功能的作用,包括巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞吞噬了HBV感染的干細胞,進而達到改善患者肝纖維化的作用和目的。Hiroki N 等[15]認為HBsAg定量可對機體CCCDNA水平做出準確的反映,CCCDNA水平與HBsAg定量呈正相關。由表2~3可見,試驗組治療12周、24周、48周ALT復常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率均高于參照組,試驗組HBV DNA高中低度應答率均高于參照組,提示IFN脈沖與全程療法可有效降低經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者HBsAg水平,促進ALT復常、HBsAg清除。分析如下:慢性乙型肝炎患者機體處于免疫激活的狀態(tài),IFN脈沖與全程療法可以利用自身免疫激活的作用,在有效的療程內(nèi)發(fā)揮良好的抗病毒作用,及時逆轉(zhuǎn)聚合酶逆轉(zhuǎn)錄酶,終止HBV DNA合成,穩(wěn)定病情,延緩肝硬化進程。在袁桂才等[16]研究中,接受核苷類似物治療的對照組ALT復常率是45.45%,接受聚乙醇干擾素治療的實驗組ALT復常率為80.77%,觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),與本研究結(jié)果接近。本研究存在一定不足,如研究時限較短、樣本容量較小,對結(jié)果的普遍性、一般性有所影響,故仍舊需要臨床進一步擴大樣本容量、延長研究時限,為評估IFN脈沖在經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎治療中的臨床療效提供科學的參考依據(jù)。

      綜上所述,經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者采納IFN脈沖與全程療法治療,可有效改善肝臟纖維化,降低HBsAg水平,提高ALT復常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率。

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