TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病的臨床預(yù)測(cè)模型建立與效能分析

袁巍，李龍鶴，韓曉玉，劉俊，李波，武金才

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)可有效降低門脈壓力和阻止消化道出血，但圍手術(shù)期肝性腦病的發(fā)生仍是臨床亟需解決的問題，據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為25%～45%，直接導(dǎo)致代謝紊亂和不同程度的神經(jīng)精神異常綜合征，與患者死亡具有獨(dú)立相關(guān)性[1-2]。同時(shí)，即使得到臨床治愈的肝性腦病，其認(rèn)知功能障礙仍無法恢復(fù)。肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立影響因素為年齡、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)后服藥情況、纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)；另術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血肌酐(serum creatinine, Scr)高、血鈉低、術(shù)前肌肉萎縮也是肝性腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素；既往肝性腦病發(fā)病高危因素的確定為防治肝性腦病提供了數(shù)據(jù)支持[3-5]。但TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生為多因素共同作用結(jié)果，關(guān)于其危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，對(duì)肝性腦病患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與獲益評(píng)估的量化工具尚少見。本研究假設(shè)既往較為統(tǒng)一的危險(xiǎn)指標(biāo)年齡、Child-Pugh分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)TIPS術(shù)后肝性腦病患者可進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，將本院108例TIPS術(shù)后患者肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立影響因素進(jìn)行臨床模型構(gòu)建，以期為TIPS術(shù)后患者肝性腦病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及獲益評(píng)估提供量化工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年12月于本院行TIPS治療的肝硬化門靜脈高壓性靜脈曲張消化道出血患者108例為觀察對(duì)象。其中，男58例，女50例；年齡20～79歲、平均年齡(52.46±8.77)歲，中位年齡65歲，<65歲52例、≥65歲56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病確診經(jīng)臨床表現(xiàn)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)確定，符合相關(guān)共識(shí)一意見[6]；②具備TIPS適應(yīng)癥；③年齡>18歲；④入院前一個(gè)月無抗凝藥物或激素類藥物服用史；⑤既往無肝臟或腹部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝其他疾病，包括但不限于自身免疫性慢性活動(dòng)性肝病、肝吸蟲性肝炎；②合并其他惡性腫瘤；③妊娠期或哺乳期婦女；④近期有急性感染或合并自身免疫性疾病、血液病等病史；⑤合并溝通障礙或精神病。患者均知情同意，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

制定嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)，設(shè)計(jì)合理的臨床資料填寫表格，獲取患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病因、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)前門靜脈穿刺位置、術(shù)中分流道支架直徑、術(shù)中栓塞曲張靜脈、門靜脈壓力、術(shù)后早期肝性腦病，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：Scr、血鈉、總膽紅素(total bilirubin, TBiL)、白蛋白(albumin, ALB)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、Fib，臨床資料由第三方復(fù)核。采用電話及門診檢查相結(jié)合方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月，記錄患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生肝性腦病，并將其分為肝性腦病組和無肝性腦病組。首次行TIPS為起始，至2021年3月或患者死于肝硬化門靜脈高壓性靜脈曲張消化道出血及相關(guān)事件終止，截尾數(shù)據(jù)為失訪、隨訪結(jié)束時(shí)死于與肝硬化門靜脈高壓性靜脈曲張消化道出血無關(guān)疾病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 肝性腦病組和無肝性腦病組臨床資料比較

108例患者均能獲取完整的臨床資料，最終確定術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝性腦病的患者41例，發(fā)病率37.96%。肝性腦病組、無肝性腦病組患者年齡、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)中栓塞曲張靜脈、術(shù)后門靜脈壓力、Scr、血鈉、TBiL、ALB、PT、Fib比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肝性腦病組、無肝性腦病組患者性別、BMI、病因、術(shù)前門靜脈穿刺位置、術(shù)中分流道支架直徑、術(shù)前門靜脈壓力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見表1。

2.2 肝性腦病發(fā)生的多因素分析

以是否發(fā)生肝性腦病為因變量(Y)(是=1，否=0)，以上述具有臨床鑒別意義的單因素指標(biāo)年齡、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)中栓塞曲張靜脈、術(shù)后門靜脈壓力、Scr、血鈉、TBiL、ALB、PT、Fib為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立影響因素為年齡、Child-Pugh分級(jí)、Fib(P<0.05)，隨著年齡、Child-Pugh分級(jí)的增高TIPS術(shù)后早期肝性腦病的可能性增加(β>0)，隨著Fib的增加TIPS術(shù)后早期肝性腦病的可能性降低(β<0)，見表2。

2.3 臨床模型建立與評(píng)估

2.3.1 臨床模型建立 選擇多因素方程中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量指標(biāo)(年齡、Child-Pugh分級(jí)、Fib)及其回歸系數(shù)建立預(yù)測(cè)模型的多元回歸方程，建立多因素Logistic回歸模型：logitP=-8.442+0.111×年齡+0.685×Child-Pugh分級(jí)-0.205×Fib，在預(yù)測(cè)模型中，年齡<65歲定義為0、年齡≥65歲定義為1，Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)分別定義為0、1、2。

2.3.3 預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性評(píng)估 利用獨(dú)立因子(年齡、Child-Pugh分級(jí)、Fib)所建立的Logistic回歸模型對(duì)所有樣本進(jìn)行診斷測(cè)試，以>0.5時(shí)預(yù)報(bào)為發(fā)生肝性腦病，≤0.5時(shí)預(yù)報(bào)為未發(fā)生肝性腦??；108例基于臨床預(yù)測(cè)模型下的散點(diǎn)圖經(jīng)過9次迭代后達(dá)精度要求，利用制定好的臨床預(yù)測(cè)模型對(duì)所有樣本進(jìn)行診斷測(cè)試；散點(diǎn)均圍繞參考線波動(dòng)，未顯著偏離，診斷TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的敏感性97.50%(39/40)，特異性95.59%(65/68)，總準(zhǔn)確率96.30%(104/108)，見圖2。

2.3.4 臨床模型的臨床效能評(píng)估 極端情況下，預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后未發(fā)生肝性腦病臨床凈獲益為0(紅色斜線)，預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病臨床凈獲益為0-3(藍(lán)色斜線)；正常情況下，DCA決策曲線斜率高于兩條極端線；見圖3。

表1 肝性腦病組和無肝性腦病組臨床資料比較

表2 肝性腦病發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3.2 模型的鑒別能力評(píng)估 臨床模型預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)誤0.041，AUC(95%CI)為0.828(0.748～0.909)，敏感度68.32%、特異度75.20%。

圖1 臨床模型預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后肝性腦病的ROC曲線

圖2 臨床模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的概率圖

圖3 臨床模型預(yù)測(cè)的DCA決策曲線

3 討論

肝性腦病的發(fā)生已成為TIPS療效和預(yù)后的重要影響因子，限制著該手術(shù)的廣泛開展[7]。TIPS門-體分流引起顱內(nèi)壓增高和中樞神經(jīng)功能紊亂；同時(shí)減少了門脈血流，導(dǎo)致供應(yīng)肝臟的營養(yǎng)物質(zhì)不足，體內(nèi)血氨堆積進(jìn)入大腦誘發(fā)肝性腦病。國內(nèi)外已探討了肝性腦病發(fā)生的因素，包括肝功能Child-Pugh分級(jí)、低蛋白血癥、Scr和(或)血鈉過高、術(shù)前門靜脈血流方向、術(shù)前肌肉萎縮、年齡及TIPS技術(shù)差異等，可為降低肝性腦病的發(fā)生提供科學(xué)性決策依據(jù)[8-9]。但目前臨床尚不能將上述眾多危險(xiǎn)因子進(jìn)行準(zhǔn)確有效的預(yù)測(cè)，在預(yù)測(cè)價(jià)值上仍缺少準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，肝性腦病的防治效果仍較差[10-11]。臨床預(yù)測(cè)模型應(yīng)用多個(gè)數(shù)學(xué)公式對(duì)患病和治療結(jié)局進(jìn)行計(jì)算，定量分析風(fēng)險(xiǎn)因子與風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，制定可量化的預(yù)防指標(biāo)，為臨床決策提供參考。

本研究結(jié)果顯示，患者年齡、Child-Pugh分級(jí)、Fib是TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立影響因素。臨床上肝功能較差時(shí)，控制靜脈曲張出血后應(yīng)盡早行TIPS治療[12]。TIPS治療肝硬化門脈高壓伴胃靜脈曲張出血療效確切，止血后再出血率降低，但肝性腦病的術(shù)后發(fā)生率增加[13]。肝功能Child-Pugh評(píng)分高被認(rèn)為是術(shù)后肝性腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，肝功能直接決定肝臟解毒功能和肝臟內(nèi)血氨水平，正常腦細(xì)胞能量代謝異?？烧T發(fā)TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病[14]。術(shù)中分流道支架選擇8 mm的直徑可保證分流功能的同時(shí)減少肝性腦病的發(fā)生，但也有學(xué)者報(bào)道置入8 mm和10 mm的支架對(duì)TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生無顯著差異[15-16]。本研究中術(shù)中分流道支架直徑不是肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Will等[17]報(bào)道結(jié)果一致。解剖學(xué)上來說，如在門靜脈建立右支分流道，大量未經(jīng)肝臟解毒代謝的血液可參與體循環(huán)，其中的過量氨類物質(zhì)可能增加肝性腦病發(fā)生率。但有文獻(xiàn)顯示，TIPS治療肝硬化門脈高壓癥患者，穿刺門脈位置為右支/左支的肝性腦病發(fā)生率無顯著差異[18]。本文結(jié)果符合既往報(bào)道，考慮可能是肝硬化患者壓力較高的肝門靜脈血流紊亂，離肝血流可能減輕門靜脈穿刺部位對(duì)肝性腦病發(fā)生的影響[19-20]。肝性腦病組和無肝性腦病組Scr、血鈉、ALB、Fib比較有顯著差異，由于肝功能恢復(fù)較慢、未恢復(fù)至術(shù)前水平或出現(xiàn)肝性腦病，可表現(xiàn)為Scr、血鈉、ALB顯著升高[21]。既往認(rèn)為，高氨血癥、炎癥介質(zhì)可影響血腦屏障和促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，增加了肝性腦病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。Fib由肝臟合成，其含量在一定程度上反映了肝臟合成功能，肝功能差，F(xiàn)ib合成就減少[23]。TIPS術(shù)后門、體分流，體循環(huán)量增加，過高的血氨穿過血腦屏障，加劇了氧化應(yīng)激和星形細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓增高、中樞系神經(jīng)功能損傷[24]。本研究結(jié)合多項(xiàng)臨床資料，進(jìn)行單因素和多因素分析，構(gòu)建的臨床預(yù)測(cè)模型區(qū)分度評(píng)估中，AUC為0.828，提示準(zhǔn)確度高，略高于Vizzutti等[25]的報(bào)道結(jié)果。校準(zhǔn)度評(píng)估中，散點(diǎn)圖示散點(diǎn)均圍繞參考線波動(dòng)，未顯著偏離參考線；說明該臨床預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，對(duì)預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后早期肝性腦病的發(fā)生概率具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性。DCA決策曲線分析說明本預(yù)測(cè)模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，使用該模型的患者能從中獲益。

綜上所述，預(yù)測(cè)肝硬化門靜脈高壓性靜脈曲張消化道出血TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病的個(gè)體化臨床模型，具有特異性鑒別能力和準(zhǔn)確性，可篩選出TIPS術(shù)后肝性腦病的高?；颊?，預(yù)防肝性腦病的發(fā)生。且可為臨床評(píng)估TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病帶來的獲益評(píng)估提供參考，實(shí)現(xiàn)臨床患者獲益最大化。