胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展

張雅婧，陳飛帆，張藝譯，徐敏

【提要】 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種較為罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病率較低，且具有惡變傾向。近20年來，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率有日益增高趨勢(shì)，隨著影像學(xué)及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，其檢出率明顯提高。但由于其類型多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，極易出現(xiàn)漏診和誤診，早期診斷及治療對(duì)于提高患者的生存率具有重要意義?，F(xiàn)階段其治療主要以手術(shù)治療為主，對(duì)于無法接受手術(shù)的患者，可選用靶向治療、免疫治療、化療等多種方式的綜合治療。針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病原因和致病機(jī)制的研究，是目前研究的重點(diǎn)，也是未來對(duì)于預(yù)防胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的主要研究方向。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors, pNETs) 是胰腺內(nèi)分泌組織中的一種異質(zhì)性腫瘤，來源于肽能神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。在胰腺腫瘤中占1%～2%[1-2]。近年來pNETs的發(fā)病率逐年增加，但其生存率未得到明顯改善，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治能力是提高患者生存率的關(guān)鍵。大量的科學(xué)研究人員對(duì)pNETs的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相應(yīng)研究，然而至今為止對(duì)其發(fā)病原因和致病機(jī)理，尚未明確。pNETs依據(jù)激素分泌情況和相關(guān)臨床癥狀，分為功能性和無功能性兩類。功能性pNETs最常見的為胰島細(xì)胞瘤，占pNETs的70%～75%，此外還有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[3-4]。非功能性pNETs與相對(duì)應(yīng)的功能性pNETs相比，其在臨床上并不會(huì)表現(xiàn)出激素分泌綜合征，最常見的主訴癥狀為腹痛、體重減輕、厭食和惡心，較少見的體征包括梗阻性黃疸、腹腔內(nèi)出血或可觸及腹部腫塊。也可能由轉(zhuǎn)移性腫瘤引起相應(yīng)癥狀。眾多研究顯示32%～73%的病例在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-7]。幾乎所有功能性pNETs都是分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而非功能性pNETs的5年生存率為30%～50%[8]。pNETs的組織學(xué)分級(jí)根據(jù)增殖指數(shù)(即Ki-67指數(shù))可分為：Ki-67指數(shù)<3%，為低級(jí)別(G1)；Ki-67指數(shù)3%～20%，為中級(jí)別(G2)；Ki-67指數(shù)>20%，為高級(jí)別(G3)。以前認(rèn)為G1、G2為分化良好的pNETs，G3被認(rèn)為等同于分化不良的癌，然而，并非所有G3期腫瘤都為分化不良，一些腫瘤(尤其是Ki-67指數(shù)為20%～55%的腫瘤)的組織學(xué)分化相對(duì)良好、預(yù)后相對(duì)較好(與分化不良的癌相比)[9]。為了了解pNETs的具體研究情況，本文就近年來胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展做一概述。

1 診斷

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

多種肽類標(biāo)記物都可有助于pNETs患者的診斷及治療后隨訪。對(duì)于功能性pNETs，所分泌激素(即胰島素、胰高血糖素、胃泌素和VIP)的水平是特異性的腫瘤標(biāo)記物。非功能性pNETs雖與臨床激素綜合征無關(guān)，但其可分泌一些血清中可檢測(cè)到的蛋白。在所有類型的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，最常被分泌和檢測(cè)的腫瘤標(biāo)記物為嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A, CgA)，50%～70%的pNETs患者會(huì)出現(xiàn)血清CgA水平升高。CgA的表達(dá)通常與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中具有致密核心的分泌小泡的數(shù)目相關(guān)，研究認(rèn)為血漿CgA水平與腫瘤負(fù)荷有關(guān)[10]。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(NANETS)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)建議CgA可作為進(jìn)展期pNETs進(jìn)行診斷和長(zhǎng)期隨訪的必要檢查；但在腎功能受損、肝功能不全、高血壓以及質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素類似物等應(yīng)用下會(huì)影響CgA的表達(dá)[11]。并且由于CgA在各國(guó)檢測(cè)方法具有差異，其取值范圍變化較大，臨床實(shí)用性受到限制，尚未在臨床廣泛使用。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 CT、MRI、SRS 影像學(xué)檢查相對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查更具有優(yōu)越性。在影像學(xué)檢查當(dāng)中，CT和MRI在pNETs原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶評(píng)估方面廣泛使用，CT診斷敏感性(73%)低于MRI(96%)，但特異性(96%)高于MRI(88%)[12]。增強(qiáng)CT掃描時(shí)腫瘤可表現(xiàn)出明顯強(qiáng)化，但其敏感性對(duì)直徑<2 cm的腫瘤存在明顯降低，而MRI對(duì)于較小病灶的評(píng)估更具優(yōu)勢(shì)[12]。最近研究表明，靶向MRI納米探針具有生物相容性良好及對(duì)MRI信號(hào)的高敏感性的優(yōu)勢(shì)。由于超順磁氧化鐵(superparamagnetic iron，SPIO)具有極強(qiáng)MRI敏感性，可有效地被細(xì)胞識(shí)別和吞噬，同時(shí)SPIO組織相容性好，能逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，隨著其濃度的增加及與奧曲肽的結(jié)合下成像敏感性也得到提高，故負(fù)載SPIO和奧曲肽的納米探針對(duì)pNETs具有良好的靶向性[13-14]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥中心最新關(guān)于pNETs的指南提出：對(duì)于無功能性pNETs，推薦多期CT或MRI為首選檢查方法。最新研究指出食管鋇餐造影結(jié)合CT在食管癌放療近期療效評(píng)估中有較高價(jià)值，有利于分析患者淋巴結(jié)短徑、長(zhǎng)徑、體積與療效的關(guān)系[15]。

pNETs細(xì)胞表面過表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatastatin receptors, SSTR)，顯像方式可通過核素標(biāo)記人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物實(shí)現(xiàn)，即生長(zhǎng)抑素受體顯像(smatostatin receptor scintigraphy，SRS)。生長(zhǎng)抑素類似物可被許多正電子核素標(biāo)記，用于PET顯像。目前，應(yīng)用最多的是68Ga標(biāo)記四氮雜環(huán)十二烷四乙酸(68 Ga-1，4,7,10-tetrazacyclododecane-N,N′, N′′,N′′′-tetracetic acid,68Ga-DOTA) 肽類物質(zhì),如68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽酸(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate, 68Ga-DOTA-TATE)、68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide,68Ga-DOTA-TOC)等。該類顯像劑對(duì)SSTR親和性好，故對(duì)診斷pNETs的敏感度高，能夠發(fā)現(xiàn)微小病灶，并具有半衰期較長(zhǎng)、快速聚集在腫瘤組織周圍、成本低、圖像對(duì)比度高等優(yōu)點(diǎn),具有良好的應(yīng)用前景。

1.2.2 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查對(duì)體積較小的pNETs診斷敏感性高于CT。內(nèi)鏡探頭可直接進(jìn)入體腔，可對(duì)胰腺進(jìn)行近距離探查，具有較高的準(zhǔn)確性。尤其對(duì)于直徑<2 cm的病灶非常敏感，可探及直徑<5 mm的微小病灶。pNETs在EUS圖像特征一般表現(xiàn)為圓形、類圓形低回聲影，多為單發(fā)，體積較小，邊界清楚，內(nèi)部回聲均勻，周圍無淋巴結(jié)腫大，部分病灶可出現(xiàn)囊性變或鈣化。在臨床上pNETs常需與胰腺癌進(jìn)行鑒別，而胰腺癌在EUS多呈實(shí)性低回聲，多見于胰頭部，邊界欠清晰，后方回聲衰減，常伴有胰管阻塞。此外超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(EUS-FNA)可取得病變的組織用于病理、腫瘤標(biāo)志物等檢查，其優(yōu)勢(shì)在于距離胰腺近，定位更準(zhǔn)確，獲得的組織標(biāo)本較充足，并且可避開機(jī)體重要的臟器及血管，從而減少對(duì)組織的損傷及并發(fā)癥，對(duì)pNETs的診斷具有較高的價(jià)值[16]。但由于其受操作者的技術(shù)水平、穿刺次數(shù)、穿刺針頭型號(hào)等因素影響，其靈敏度差異較大。

2 pNETs的治療

目前，pNETs首選的治療方法仍然是手術(shù)治療，接受根治性切除手術(shù)的患者預(yù)后良好。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者可選擇靶向治療、免疫治療、化療等方式抑制腫瘤增殖，提高生存質(zhì)量。在手術(shù)治療過后，還需根據(jù)患者的具體情況，結(jié)合非手術(shù)治療的方法，進(jìn)行相應(yīng)的綜合治療。綜合治療的效果，相對(duì)于單獨(dú)治療而言，康復(fù)效果更好。

2.1 手術(shù)治療

不同的pNETs根據(jù)腫瘤的性質(zhì)、部位、體積、數(shù)目及腫瘤與主胰管的關(guān)系來確定手術(shù)方式。pNETs根據(jù)功能性和非功能性的劃分，可采用不同的治療手法，但根治性手術(shù)切除是pNETs患者治愈和長(zhǎng)期生存的唯一方法[17]。最新一項(xiàng)研究稱，腹腔鏡下手術(shù)治療pNETs具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)中出血更少，且能縮短住院時(shí)間[18]。但對(duì)于開腹手術(shù)或腔鏡下手術(shù)的選擇尚無定論。臨床上，根據(jù)可切除性將pNETs分為局限期(即單個(gè)原發(fā)病灶)、局部進(jìn)展期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期。

2.1.1 局限期pNETs的手術(shù)治療 pNETs在不同階段手術(shù)治療的方法也存在一定的差異性，同樣治療效果也存在極大的差別。對(duì)于無功能性的pNETs，當(dāng)腫瘤最大徑>2 cm時(shí)，建議行標(biāo)準(zhǔn)化根治術(shù)。當(dāng)腫瘤最大徑≤2 cm時(shí)，是否行手術(shù)治療存在一定爭(zhēng)議[19-21]，NCCN指南建議，最大徑<1 cm、病理分級(jí)低及偶然發(fā)現(xiàn)的pNETs可考慮暫時(shí)保守觀察；ENETS指南建議高齡患者及有嚴(yán)重合并癥的患者可考慮暫時(shí)保守觀察。對(duì)于功能性pNETs因其可引起臨床激素綜合征，故在無手術(shù)禁忌癥的情況下首選手術(shù)治療。手術(shù)治療同樣存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此選擇手術(shù)治療時(shí)除了手術(shù)禁忌癥以外，還需要考慮其他多方面的因素。

2.1.2 局部進(jìn)展期pNETs的手術(shù)治療 對(duì)于局部進(jìn)展期pNETs，主要采用非手術(shù)方式治療，ENETS指南建議：若腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈、腹腔干、肝總動(dòng)脈其中之一，及腸系膜上靜脈閉塞，則為不可切除；若腫瘤與腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干或肝總動(dòng)脈毗鄰，及無節(jié)段性腸系膜上靜脈閉塞，則為臨界可切除。而對(duì)于行手術(shù)治療的進(jìn)展期pNETs患者，切緣不能保證陰性是手術(shù)的一大問題，Zhang[22]等研究表明，pNETs行R1切除者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比R0切除者短，但總生存期未受明顯影響。針對(duì)局部進(jìn)展期pNETs的手術(shù)治療分析可知，手術(shù)治療并不是最佳治療手段，具體治療方法需根據(jù)患者情況而定，根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)情況進(jìn)行相應(yīng)控制，才能有效對(duì)pNETs患者進(jìn)行相應(yīng)治療。Wang等[23]研究指出舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，可以顯著提高腫瘤控制效果，并且指出出現(xiàn)這種情況可能與其抑制PDGFR和Notch信號(hào)通路有關(guān)。

2.1.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期pNETs的手術(shù)治療 pNETs最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官為肝臟，據(jù)此分為3型：M1a為僅轉(zhuǎn)移至肝臟；M1b為僅轉(zhuǎn)移至肝臟以外器官；M1c為同時(shí)發(fā)生肝臟及肝臟外轉(zhuǎn)移。對(duì)于無功能性pNETs，M1a型為主要手術(shù)治療對(duì)象，M1b、M1c型手術(shù)效果往往不佳[24]。對(duì)于功能性pNETs，其手術(shù)治療原則基本同前，但由于其過度分泌激素可引起臨床癥狀，手術(shù)切除或減瘤應(yīng)更為積極[25]。針對(duì)無功能性pNETs和功能性pNETs，手術(shù)切除和減瘤對(duì)于患者疾病pNETs的治療有著不同效果，具體情況要根據(jù)治療對(duì)象的腫瘤生長(zhǎng)情況而定。

2.2 非手術(shù)治療

手術(shù)治療是pNETs常用的治療方法，但是在具體治療過程中，存在手術(shù)禁忌癥，腫瘤位置、大小不適合做手術(shù)的情況，針對(duì)這種情況的患者就需要采用非手術(shù)的治療方法。非手術(shù)治療方法是利用生長(zhǎng)抑素類似物、化療藥物、分子靶向藥物、放射性核素治療和免疫治療對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。非手術(shù)治療方法的治療反應(yīng)較為明顯，對(duì)于患者身體也容易造成較為嚴(yán)重的傷害，而且相對(duì)于手術(shù)治療而言，治療周期更長(zhǎng)。

2.2.1 生長(zhǎng)抑素類似物治療 生長(zhǎng)抑素類似物是用于治療pNETs激素相關(guān)癥狀的主要藥物，多數(shù)pNETs患者體內(nèi)生長(zhǎng)抑素受體(SR)出現(xiàn)過表達(dá)，SR與生長(zhǎng)抑素類似物結(jié)合后，除能對(duì)多種激素、氨基酸遞質(zhì)的釋放起抑制作用而達(dá)到控制過度分泌的癥狀，亦可由SR抑制腫瘤內(nèi)分泌因子，對(duì)腫瘤的增殖起到抑制作用[26]。故可用于局部不可切除或轉(zhuǎn)移者，可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。目前奧曲肽為臨床應(yīng)用于pNETs治療的抗腫瘤基礎(chǔ)藥物。有多中心回顧性研究提示，長(zhǎng)效奧曲肽治療我國(guó)pNETs患者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to tumor progression, TTP)可達(dá)20.2個(gè)月[27]。蘭瑞肽與奧曲肽作用機(jī)制相似，可通過與SSTR2、SSTR5受體結(jié)合，起到抑制腫瘤增殖的作用，但目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于pNETs的治療；帕瑞肽能同時(shí)結(jié)合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，與奧曲肽相比或?qū)鼓[瘤分泌及增殖具有更廣泛的作用。但有研究表明帕瑞肽治療的病人發(fā)生血糖升高的比例可高達(dá)79%，顯著高于奧曲肽[28-29]，目前尚缺乏其用于治療pNETs的大規(guī)模臨床研究。

2.2.2 化療 對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療，如不能耐受手術(shù)或已發(fā)展至進(jìn)展期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高分化pNETs的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為鏈尿菌素+多柔比星，現(xiàn)多采用鏈尿菌素+氟尿嘧啶和(或)阿奇霉素方案。目前FDA僅批準(zhǔn)鏈脲菌素可用于pNET的化療，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為35%～40%[30]，但由于其毒性較大，目前國(guó)內(nèi)未引入。替莫唑胺單用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均有抗腫瘤活性，在一項(xiàng)回顧性研究中，采用與卡培他濱聯(lián)合的治療方案，ORR最高達(dá)70%，中位無進(jìn)展生存期(median progression freesurvival，mPFS)為14～18個(gè)月[31-33]，具有良好的應(yīng)用前景。

2.2.3 分子靶向治療 目前腫瘤分子靶向治療技術(shù)日趨成熟，在臨床治療過程中取得顯著療效，對(duì)于進(jìn)展期pNETs，若無明顯癥狀者，建議以支持治療聯(lián)合分子靶向藥物從而取得較好治療效果[34]。在pNETs存在有細(xì)胞生長(zhǎng)因子及受體的表達(dá)上調(diào)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF、表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR，以及雷帕霉素促腫瘤生成，故pNETs的分子靶向治療主要包括：①抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)藥物，如舒尼替尼，為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可對(duì)VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3產(chǎn)生靶向抑制，從而抑制腫瘤增殖；②抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物，如貝伐單抗，為靶向VEGF的單克隆抗體，其在結(jié)直腸癌中已有廣泛應(yīng)用，在pNETs的Ⅱ期臨床研究中，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療可達(dá)部分緩解，證明貝伐單抗對(duì)于pNETs治療具有一定療效，但尚無大規(guī)模應(yīng)用于pNETs的臨床經(jīng)驗(yàn)；③哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，如依維莫司，最新的多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究RADIANT-3，選取G1和G2 pNETs入組，對(duì)比依維莫司組和安慰劑組，研究表明依維莫司組反應(yīng)率較低，但無進(jìn)展生存期較安慰劑組高(11.0月vs4.6月)[35-36]。分子靶向治療具有針對(duì)性強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞損傷小等優(yōu)點(diǎn)，隨著臨床試驗(yàn)進(jìn)展，可為個(gè)體化治療提供更優(yōu)選擇。

2.2.4 放射性核素治療 根據(jù)pNETs具有生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)的特性，可進(jìn)行肽類受體的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，即通過放射性同位素與SSAs相結(jié)合進(jìn)行治療。常用的放射性同位素有釔90(90 Y)和镥177(177 Lu)，其治療的反應(yīng)率為10%～40%不等[37-39]，目前僅作為其他治療手段失敗后的選擇，在pNETs的前瞻性試驗(yàn)有待開展。

2.2.5 免疫治療 使用優(yōu)先感染和破壞腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒是一種新興的免疫治療方法。其作用機(jī)制為腫瘤細(xì)胞死亡產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和腫瘤相關(guān)抗原釋放刺激抗原呈遞。Giandomenico[40]等開發(fā)了一種重組溶瘤病毒來治療pNETs，即將開展納入pNETs肝轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗(yàn)。邵月等[41]對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向治療和新興免疫療法也進(jìn)行了相應(yīng)的臨床驗(yàn)證。免疫治療相對(duì)于放射性治療和化療而言副作用更小，對(duì)于患者身體損害程度也更小，并且免疫治療的特異性強(qiáng)，在pNETs的治療過程中也在逐步運(yùn)用。

3 總結(jié)

pNETs因早期癥狀及體征均不典型，在確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，導(dǎo)致患者整體的療效和預(yù)后受到影響。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，極大地提高了pNETs的檢出率。pNETs的治療可以采用手術(shù)治療和非手術(shù)治療，但目前仍以手術(shù)治療為主。在治療過程中還須根據(jù)患者的個(gè)體情況，進(jìn)行綜合治療。為更好地治療pNETs，目前有多項(xiàng)新型藥物應(yīng)用于臨床之中，對(duì)于pNETs個(gè)體化治療帶來了新的支持和思路。針對(duì)pNETs的發(fā)病原因、致病機(jī)制、檢測(cè)方法、治療手段、治療藥物、檢測(cè)效果和治療效果的研究，有待進(jìn)一步展開。