唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療原發(fā)性膽汁性膽管炎 合并骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察

龐天驕

（玉林市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西玉林 537099）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）屬于慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，其發(fā)病機制尚未完全明確，可能與環(huán)境、遺傳因素等所致的異常自身免疫反應有關(guān)，該病的病理特征為進行性、非化膿性肝內(nèi)膽管炎，最終可發(fā)展為肝硬化，甚至肝衰竭。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）是一種全身骨代謝障礙疾病，以骨組織微結(jié)構(gòu)受損、骨量減少、骨脆性增加等為主要表現(xiàn)，OP患者罹患各類骨折疾病的風險更大。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，且骨折風險比普通人群更高，因此當患者確診為PBC后，應積極預防骨質(zhì)疏松[1]。臨床以補充鈣劑、合理飲食、增加運動為OP的基本防治策略，碳酸鈣D3即為常見的鈣補充劑，其能促進人體對鈣元素的吸收，從而改善、預防由缺鈣引起的抽筋、腿軟等癥狀，還能夠改善骨質(zhì)疏松，預防骨密度下降。唑來膦酸為抗OP藥物，其可有效抑制破骨細胞活性，阻止骨吸收，從而控制病情進展[2]。本研究旨在探討唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療PBC合并OP的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2019年12月玉林市第一人民醫(yī)院收治的100例PBC合并OP患者的臨床資料，按照用藥方案分為單藥組和聯(lián)合組，各50例。單藥組患者中男性15例，女性35例；年齡42~75歲，平均（58.62±7.83）歲；病程1~6年，平均（3.28±0.72）年；聯(lián)合組患者中男性17例，女性33例；年齡41~73歲，平均（57.82±7.60）歲；病程1~6年，平均（3.25±0.69）年。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識（2015）》[3]與《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[4]中的相關(guān)診斷標準者；依從性較好，可耐受相應治療者；病歷資料完整者。排除標準：合并腹水、消化道出血、肝性腦病等疾病者；存在認知障礙者；患有腫瘤者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 單藥組患者接受碳酸鈣D3治療，口服碳酸鈣D3咀嚼片(Ⅱ)（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950030，規(guī)格：含鈣300 mg/維生素D360 IU）治療，600 mg/次，1次/d。聯(lián)合組患者接受唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療，碳酸鈣D3治療方案同單藥組，另靜脈滴注唑來膦酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20113138，規(guī)格：100 mL ∶ 5 mg)治療，5 mg唑來膦酸與100 mL氯化鈉溶液混合均勻，僅給藥1次，且滴注時間需>15 min。兩組患者均治療6個月，并進行6個月的隨訪。

1.3 觀察指標 ①骨密度。分別于治療前、治療6個月后使用雙能X線骨密度儀（深圳市艾克瑞電氣有限公司，型號：AKDX-09W-I）檢測兩組患者腰椎與股骨頸骨密度。②骨代謝。分別于治療前、治療6個月后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用電化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清25羥維生素D3（25-OH-D3）、β膠原特殊序列（β-CTX）、總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽（t-PⅠNP）水平。③不良反應。比較兩組患者治療期間腹瀉、惡心嘔吐、消化不良、乏力等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料和計量資料分別以[ 例(%)]與（±s）表示，并分別行χ2與t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學 意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度 與治療前比，治療6個月后兩組患者腰椎與股骨頸骨密度均顯著升高，且聯(lián)合組顯著高于單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者骨密度比較（±s,g/cm2）

表1 兩組患者骨密度比較（±s,g/cm2）

注：與治療前比，*P<0.05。

組別 例數(shù) 腰椎骨密度 股骨頸骨密度治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后單藥組500.73±0.09 0.81±0.05* 0.66±0.07 0.78±0.04*聯(lián)合組500.72±0.08 0.90±0.04* 0.64±0.05 0.89±0.05*t值 0.587 9.939 1.644 12.147 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 骨代謝 與治療前比，治療6個月后兩組患者血清 25-OH-D3水平均顯著升高，且聯(lián)合組顯著高于單藥組；而兩組患者血清β-CTX與t-PⅠNP水平均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者骨代謝指標比較（±s）

表2 兩組患者骨代謝指標比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。25-OH-D3：25羥維生素D3；β-CTX：β膠原特殊序列；t-PⅠNP：總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽。

組別 例數(shù) 25-OH-D3(nmol/L) β-CTX(ng/mL) t-PⅠNP(ng/mL)治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后單藥組 50 12.48±3.14 19.23±3.72* 0.38±0.09 0.29±0.07* 56.03±14.82 38.64±9.45*聯(lián)合組 50 12.52±3.30 24.68±4.94* 0.37±0.08 0.21±0.05* 55.96±14.39 28.62±8.76*t值 0.062 6.232 0.587 6.576 0.024 5.499 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 不良反應 兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

OP分原發(fā)性與繼發(fā)性兩種，其中原發(fā)性OP在老年人群中較為常見。PBC繼發(fā)OP是由破骨細胞骨吸收增強、成骨細胞功能障礙、脂溶性維生素缺乏等多種病理機制導致骨量減少、骨骼脆性增加引起的。目前臨床中治療PBC繼發(fā)OP的方案尚未統(tǒng)一，一般按照絕經(jīng)性和老年性骨質(zhì)疏松進行治療，主要通過改善生活方式、藥物治療等方法最大限度延緩骨量減少，從而控制病情進展。

碳酸鈣D3為復方制劑，其主要成分為碳酸鈣和維生素D3，是防治OP的常用藥物，其中碳酸鈣是維持人體神經(jīng) - 肌肉 - 骨骼系統(tǒng)正常功能的必要營養(yǎng)素，并且其對毛細血管和細胞膜的通透性也發(fā)揮著十分重要的作用，而維生素D3能夠加強鈣和磷的代謝，促進骨質(zhì)形成[5]。降鈣素類、雙膦酸鹽類藥物可干預治療PBC繼發(fā)OP，但降鈣素類藥物針對骨量快速減少的PBC患者效果較好，且患者不宜長期使用降鈣素類藥物，因此臨床常用雙膦酸鹽類藥物進行治療。唑來膦酸屬于雙膦酸鹽類藥物，其可以被破骨細胞選擇性吸收，抑制破骨細胞的合成和活性，從而減少破骨細胞數(shù)量，發(fā)揮抑制骨吸收的作用，且唑來膦酸抑制骨吸收效果較強，僅需每年靜脈滴注1次，便可最大程度保證藥物的持續(xù)性，治療方便快捷，患者依從性較高[6]。

骨密度可反映骨骼強度，是評價人類健康狀況的重要指標。人體骨礦物質(zhì)含量與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和骨骼強度有關(guān)，而骨礦物質(zhì)的主要成分為鈣和磷，骨礦物質(zhì)在骨骼沉積得越多，則骨密度越大，骨骼越堅實。本研究中，治療6個月后聯(lián)合組患者腰椎與股骨頸骨密度顯著高于單藥組，而治療期間兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3能夠增加PBC合并OP患者的骨密度，治療效果較好，且不會增加不良反應，安全性良好。

骨代謝指標能夠更好地反映患者是否存在骨代謝異常，從而評估骨質(zhì)疏松問題。OP的各類重要致病因素中，維生素D3缺失問題較為普遍，作為機體維生素D的主要存儲形式，25-OH-D3可在一定程度上評估患者的病情進展；骨組織中30%為有機物，而其中約90%的有機成分為Ⅰ型膠原，成骨細胞以原膠原的形式生成Ⅰ型膠原，通過形成和保持骨架的完整性來發(fā)揮作用；而骨質(zhì)疏松患者Ⅰ型膠原降解升高，作為Ⅰ型膠原C端肽的降解產(chǎn)物，β-CTX濃度亦會隨之升高，因此β-CTX水平的動態(tài)變化可反映骨吸收問題；t-PⅠNP是反映Ⅰ型膠原合成速率的重要指標，可用于反映OP患者骨形成情況[7]。唑來膦酸可對破骨細胞對骨小梁溶解和破壞產(chǎn)生阻礙作用，并阻滯破骨細胞的細胞周期并誘導細胞凋亡，從而降低骨吸收指標水平[8]。本研究中，治療6個月后聯(lián)合組患者25-OH-D3水平高于單藥組，而β-CTX與t-PⅠNP水平顯著低于單藥組，表明唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3能夠改善患者骨代謝指標水平，促進患者病情好轉(zhuǎn)。

綜上，唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3能夠增加PBC合并OP患者的骨密度，改善患者骨代謝指標水平，治療效果顯著，且安全性良好，值得臨床深入探討。