藥品接觸材料相容性研究方案設計思路

摘要：藥品包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝組件、一次性使用系統(tǒng)、給藥器具總稱為藥品接觸材料，藥品接觸材料與藥品的相容性研究是評估藥品安全風險的重要研究，目前國內(nèi)外均有相關的指導原則，盡管指導原則已相對全面，但是指導原則給出的都是框架性的思路，針對不同藥品接觸材料相容性研究方案的設計思路及設計細節(jié)并沒有明確提出。固國內(nèi)的研發(fā)企業(yè)或研究機構(gòu)在方案設計中，經(jīng)常忽略一些潛在的風險，尤其一些至關重要的細節(jié)，導致不能可靠的評估藥品接觸材料的風險。本文參考國內(nèi)外相關專著和國外研究文獻，結(jié)合實際項目經(jīng)驗，對不同藥品接觸材料在相容性研究的研究思路、方案設計、分析方法等方面進行闡述，并列舉常見的容易被忽略、且存在潛在風險的細節(jié)點。

關鍵詞：包材相容性研究?可提取物研究?生產(chǎn)工藝組件相容性研究?給藥器相容性研究

Abstract：E&L study of Pharmaceutical packaging/delivery systems and Plastic components is a critical dimension to assess potential safety risk for drug product ， but principle presents general information and framework and does not describe the details of?extraction conditions， analytical procedures or acceptance criteria.In order to assess the risks and manage the potential issues posed by extractable and leachable， it is necessary to design a suitable protocol which can evaluate and manage risk during the drug development and manufacturing processes.This paper describe critical details of E&L study protocol and list common analytical procedure， results assessment.

Key words：Extractable Study and Leachable Study，?Packaging， Delivery systems?Compatibility

藥品接觸材料是藥品包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝組件、一次性使用系統(tǒng)、給藥器具的總稱，其不但要滿足功能性的要求，還應與藥品有良好的相容性，即不引入有風險的化合物又不會對藥品產(chǎn)生吸附，不影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。藥品接觸材料的相容性研究貫穿于藥品的整個生命周期，是藥品申報中一項非常重要的研究，國內(nèi)外均發(fā)布了相關指導原則，如2006年美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學會（PQRI）提出的經(jīng)口吸入和鼻用制劑（OINDP）可提取物研究和浸出物研究的最佳實踐進展，國家藥品監(jiān)督管理局2012年起先后發(fā)布的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》，人用藥品注射技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布的一系列指導原則，美國藥典發(fā)布的一系列相關章節(jié)等。相容性研究內(nèi)容包含可提取物研究、浸出物研究、吸附研究。合理的相容性研究方案，可以考察并控制藥品接觸材料的風險，保證藥品在生產(chǎn)、存儲、臨床使用時的質(zhì)量和療效。設計既能滿足要求又不過度研究的相容性方案，首先要收集信息，依據(jù)收集的信息確定研究內(nèi)容和研究思路，設定合理的分析評價閾值，選擇合適的提取溶劑，建立適合的分析方法，最終對藥品接觸材料進行評價。

1信息收集

信息收集對設計合理的相容性研究方案至關重要，需要收集的信息至少包含但不限于以下內(nèi)容：

l藥品包裝系統(tǒng)的類型、供應商、常見的添加劑及其CAS號、常見降解產(chǎn)物及其CAS號、基本的工藝流程。比如膠塞的常見類型有聚異戊二烯橡膠類、丁基/鹵化丁基橡膠類、硅橡膠類、乙丙橡膠類、丁腈橡膠類等，膠塞常用到硫化劑、老化劑、爽滑劑、著色劑、抗氧劑等，膠塞生產(chǎn)常見流程有原材料混煉工序、硫化工序、清洗工序、硅化處理等。

l藥品信息及其臨床使用信息，如藥品的性狀、規(guī)格、臨床給藥途徑、藥品的配方、pH范圍、藥品的治療周期和臨床使用最大用量、藥品生產(chǎn)過程中的滅菌方式、藥品比較敏感的金屬離子或有機化合、藥品的存貯條件和有效期等。

l生產(chǎn)工藝組件或一次性給藥系統(tǒng)的類型、供應商、常見的添加劑及其CAS號、常見降解產(chǎn)物及其CAS號、在實際生產(chǎn)工藝中的實際使用溫度，接觸工藝流體的時間，實際使用的數(shù)量-如總內(nèi)表面積、工藝流體的配方、工藝流體的pH值范圍、工藝流體與最終制劑藥品的換算關系等。

l給藥器的材料、供應商、常見的添加劑及其CAS號、常見降解產(chǎn)物及其CAS號、臨床使用方法、數(shù)量、可能接觸到的藥品配伍信息等。

2確定項目的研究內(nèi)容

依據(jù)已收集的項目信息、材料信息、藥品信息和國內(nèi)外相關指導原則項目進行評估和確定可提取物研究內(nèi)容。

2.1藥品包裝系統(tǒng)

參考表1，依據(jù)不同的給藥途徑和包材信息，確認待考察的藥品包裝系統(tǒng)是否需進行相容性研究。低風險的口服片劑等不需要進行相容性研究，而中高風險給藥的包裝系統(tǒng)，均需考察相容性研究。參考表2，按照藥品包材系統(tǒng)的材質(zhì)確認需考察的測試項目，如玻璃安瓿瓶需要考察無機元素和玻璃內(nèi)表面研究;而塑料安瓿瓶則需考察無機元素、有機化合物;含彈性體的藥品包裝系統(tǒng)除了需要考察有機化合物、無機化合物，還需重點關注特殊化合物研究。值得注意的是，塑料瓶或塑料軟袋屬于半透性材料，考察這類藥品包裝系統(tǒng)時也需要關注次級包裝，如油墨印字或標簽，這一點很關鍵且在相容性研究方案容易忽略，應在可提取物研究的包裝材料和浸出物穩(wěn)定性放置用到的包裝材料均要考慮次級包裝。

2.2生產(chǎn)工藝組件

生產(chǎn)工藝組件基本的評估思路分為2個步驟，首先依據(jù)USP 665進行初步評估，然后依據(jù)USP 1665進行深入評估，通過表3的4個維度打分并評估出組件的風險等級，結(jié)合臨床實際使用情況評估消除因子，從而得到組件的最終風險等級。如果生產(chǎn)工藝組件存在于生產(chǎn)線上且接觸液體型工藝流體，那么直接進入深度評估，深度評估即通過組件與藥液的接觸時間、接觸溫度、藥液的提取能力、組件材料風險等四個維度進行打分，然后通過打分結(jié)果進行關聯(lián)，最后結(jié)合臨床實際使用情況，評估消除因子，確認是否需要調(diào)整組件的風險等級。按照表4，不同風險等級的組件進行相關測試考察。另外，針對國內(nèi)外指導原則均未提到的不銹鋼組件、玻璃組件等，可考察元素以證明其安全性。

2.3給藥器具

給藥器接觸的藥品會直接進入人體，其相容性研究尤為重要。常用的給藥器具有輸液器、注射器、霧化器等。市面上給藥器材質(zhì)、廠家種類眾多，以輸液器舉例，常見的材質(zhì)有PVC材質(zhì)輸液器、低密度聚乙烯材質(zhì)輸液器、TPE材質(zhì)輸液器等。若藥品說明書無特殊要求，則建議選擇2-3種不同材質(zhì)的給藥器進行研究，且至少含1種比較嚴苛的、醫(yī)院中最常使用的PVC材質(zhì)。依據(jù)不同材質(zhì)的給藥器，其考察內(nèi)容可參考表2。目前國內(nèi)外沒有相關指導原則對其進行安全評估，若需評估則可參考一次性使用系統(tǒng)，用USP665和USP 1665對其評估，大部分給藥器屬于中風險或高風險。

3可提取物研究

可提取物研究是通過采用合適的提取溶劑和提取條件對藥品接觸材料進行提取，對可提取物進行分析以評估可能的浸出物。參考指導原則，綜合考慮包裝容器組成材料的性質(zhì)、藥品的性質(zhì)（如pH、極性等）等因素，并適當加嚴加劇，以模擬產(chǎn)品在實際生產(chǎn)、使用和運輸過程中可能遇到的極端條件?？商崛∥镅芯糠桨钢饕崛∪軇?、提取過程、分析評價閾值（AET）、提取液測試。

3.1提取溶劑

選擇提取溶劑的依據(jù)是，提取溶劑要在pH值、離子強度、極性等方面嚴苛與藥液本身，要從多角度選擇提取能力嚴苛于藥液的溶劑，針對提取能力較強的輔料，不能單一的按照有機溶劑的百分比去證明提取能力，這是相容性研究方案中很容易忽略的風險點，會使可提取物研究不夠充分且無法評估到所有的潛在化合物。如多西他賽注射液配方中吐溫80的比例約50%，這種情況下用無水乙醇作為提取溶劑的話是完全沒有代表性的，原因是無水乙醇的提取能力弱于80%的吐溫80，一般情況下若配方中吐溫80含量為0.5%，需要至少用40%的無水乙醇模擬其提取能力。USP665中提出了針對生產(chǎn)工藝組件的標準化提取溶劑，即pH3磷酸鹽溶液、pH10磷酸鹽溶液、50%乙醇溶液，但這并不代表任何項目都用標準化提取的3種提取溶劑，當標準化提取溶劑的提取能力不滿足產(chǎn)品要求時，需要增加或調(diào)整提取溶劑。給藥器的提取溶劑是參考配伍后的藥液的pH值、離子強度、極性等進行選擇。

3.2提取過程

藥品包裝系統(tǒng)的提取過程，要綜合考慮到使用、運輸、存儲中可能遇到的極端條件，并適當加嚴，可以選擇將提取溶劑加入藥品包裝系統(tǒng)的方式進行提取，也可以選擇用提取溶劑浸泡藥品包裝系統(tǒng)的方式進行提取。生產(chǎn)工藝組件則要在溫度、接觸時間等方面嚴苛于實際生產(chǎn)過程，BPOG中提出至少嚴苛10%的理念，如某過濾器實際使用時與工藝流體在30℃條件下最長接觸10小時，那么可提取物研究至少要高于33℃且超過11小時。生產(chǎn)工藝組件一般建議動態(tài)提取，如采用蠕動泵串聯(lián)組件進行提取或置于生物搖床中震搖提取。給藥器具一般建議嚴苛于臨床使用的條件進行提取，比如某輸液器30℃滴注最長3小時，那么可提取物研究至少要高于33℃且超過3.3小時，提取方式一般建議采用模擬臨床滴注的方式。

3.3分析評價閾值（AET）

AET為一個閾值，當某個化合物的濃度超過該閾值時，化學家應對該化合物進行鑒定、定量和報告。當某個浸出物的濃度低于該閾值時，則認為化合物的含量非常低，不會對人體產(chǎn)生危害。參考美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所（Product Quality Research Institute， PQRI）、腸外及眼用藥物（Parenteral and Ophthalmic Drμg Product， PODP）工作組推薦的安全評估閾值（SCT）1.5 μg/day。國際氣霧劑聯(lián)盟（IPAC）推薦的吸入制劑安全評估閾值（SCT）為0.15 μg/day。依據(jù)美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所（Product Quality Research Institute， PQRI）指導原則，分析評價閾值（AET）是根據(jù)合適的安全評估閾值（SCT）或者毒理關注閾值（TTC）等并結(jié)合產(chǎn)品的給藥方式、給藥方案、治療周期等轉(zhuǎn)換而來。比如某注射劑品種，每日最大用量為1瓶，GC-MS分析方法的不確定度為50%，則該品種的AET為1.5μg/天÷1瓶/天×（1-50%）=0.75μg/瓶。值得注意的是，可提取物研究時可能會出現(xiàn)未知的不確定風險等級的化合物，則其AET的計算不可以采用毒理關注閾值（TTC）進行換算，而評估大于AET的化合物風險時，在適用的情況下可以使用毒理關注閾值（TTC），這也是相容性方案中容易出現(xiàn)的風險點。

3.4提取液測試

針對提取液中可能出現(xiàn)的各種化合物，需采用半定量掃描的方法，應用多種儀器、多種分析手段對其進行全面的考察，考察提取液中可能出現(xiàn)的有機化合物和無機化合物。如采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法（ICP-MS）對提取液中的元素進行測試;采用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）考察提取液中可能出現(xiàn)揮發(fā)性/半揮發(fā)性化合物;采用液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MSMS）對考察提取液可能出現(xiàn)的不揮發(fā)性化合物;采用頂空氣相色譜-質(zhì)譜法（HS-GCMS）對包材或組件中小分子有機物進行測試等。

3.4.1半定量掃描法

可提取物研究是發(fā)現(xiàn)風險的過程，為了盡可能的發(fā)現(xiàn)已知的和未知的所有風險，一般選擇半定量掃描的方法對提取液進行測試。針對半定量掃描法，《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》建議要選擇合適的化合物考察方法的靈敏度和系統(tǒng)適用性。實驗室分析研究中，無機元素種類相對固定，可考察各個元素的靈敏度、系統(tǒng)適用性、線性等;但是對于有機化合物，不但種類多，還有可能出現(xiàn)未知的化合物，則一般建議選擇合適的內(nèi)標或有代表性的化合物來考察方法的靈敏度和系統(tǒng)適用性。

3.4.2考察的化合物種類

可提取物研究中待考察的化合物分為兩大類，無機元素和有機化合物。無機元素一般考察包材配方中的元素、ICH Q3D和玻璃指導原則中提出的有風險的元素，種類相對固定，可以對所有元素進行全面的考察。有機化合物種類非常多，除了已知的添加劑外還有可能出現(xiàn)未知的化合物，大部分項目負責人都會建立一個化合物庫來考察可能出現(xiàn)的有機化合物。值得提醒的是，化合物庫忌固定化，而且并不是化合物庫的列表越長考察就越全面，而是要充分依據(jù)材料的配方，分析匯總可能出現(xiàn)的所有的化合物，材料配方受限的情況下，也可以依據(jù)已有的經(jīng)驗或文獻中對材料的剖析確定待考察的有機化合物庫。這一點非常關鍵，但相容性研究方案中，經(jīng)常被忽略。比如棕色輸液器和透明輸液器比較，棕色輸液器需要在化合物庫中增加可能添加的遮光劑;比如印有油墨字體的塑料軟袋與無油墨字體的塑料軟袋比較，印有油墨字體的塑料軟袋需要在化合物庫中增加油墨中可能提取到的化合物。需要重點指出的是，即便是半定量掃描法，依據(jù)材料剖析建立的化合物庫要與提取液同法上機考察，否則無法證明分析方法的適用性。

4 浸出物研究

浸出物研究是為了研究包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝組件、一次性使用系統(tǒng)、給藥器具在與藥品實際接觸、實際使用的情況下，浸出物是否會對藥物產(chǎn)生安全性風險。對于可提取物研究中或包材配方中的有風險的化合物，一般采用經(jīng)驗證后的方法進行考察;對于藥品接觸材料在實際使用中可能出現(xiàn)的新的化合物，一般采用半定量掃描法進行考察。值得提醒的是對于一些基質(zhì)復雜的藥品，采用半定量掃描法考察浸出物時可能會被藥品本身干擾而無法準確考察，需要依據(jù)每個產(chǎn)品的實際情況，選擇浸出物研究考察思路。浸出物試驗時間點參考相容性指導原則以及藥品的效期進行設定，一般情況下會包含0月，加速3月、加速6月、長期6月、長期12月、長期24月、貨架期終點等。

5 吸附研究

吸附研究是對藥品活性成分或功能性輔料是否會被藥品接觸材料吸附的相關研究，通常與穩(wěn)定性試驗同時進行，應同時進行平行對照，以扣除藥品本身降解的影響。

6結(jié)果評估

應對所有大于AET的化合物進行鑒定、報告并評估其風險，評估風險可采用每日允許最大暴露量（PDE）法或毒理關注閾值（TTC）法。需要提醒的是，若無法查到已有的PDE數(shù)據(jù)，需要用無可見作用水平（NOEL）計算化合物的PDE值，要由有資質(zhì)的毒理學家依據(jù)采用不同的修正因子進行計算，無毒理學資質(zhì)的計算，則不具有參考意義。

綜上所述，參考國內(nèi)外相關文獻和指導原則，本文匯總了相容性研究的方案思路、不同藥品接觸材料的評估和研究項目，可提取物研究需關注的細節(jié)，保證相容性研究方案可以合理的考察并控制藥品接觸材料的風險，保證藥品在生產(chǎn)、存儲、臨床使用時的質(zhì)量和療效。

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作者簡介：程瑩燦?女 19860915?黑龍江省哈爾濱市?本科?無職稱，預計今年申請中級職稱?方向為生物醫(yī)藥?英格爾醫(yī)藥科技有限公司?郵編為201109。

（英格爾醫(yī)藥科技有限公司?上海?201109）