抗菌藥物治療玫瑰痤瘡的新進(jìn)展

熊健霞 陳爽 蔡濤

【摘要】玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚病，以面部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹膿皰為主要表現(xiàn)，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床上，抗菌藥物治療伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡患者能取得良好療效，目前國內(nèi)外專家共識都推薦多西環(huán)素為系統(tǒng)治療玫瑰痤瘡的一線抗生素，國內(nèi)外大量研究表示，系統(tǒng)使用大環(huán)內(nèi)酯類和甲硝唑類抗生素也具有良好的效果;壬二酸、伊維菌素、甲硝唑是首選外用藥物。而外用克林霉素、青蒿素、過氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺鈉等可能也具有治療作用。

【關(guān)鍵詞】玫瑰痤瘡;抗生素;酒渣鼻;治療

【中圖分類號】R751.05?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-153-04

Abstract：Rosacea is a chronic inflammatory skin disease that often occurs in the middle of the face. it is characterized by paroxysmal flushing，persistent erythema，papules and pustules. its etiology and pathogenesis are still unknown. Clinically，antibiotics can achieve good efficacy in the treatment of rosacea patients with papules and pustules. at present，experts at home and abroad have recommended doxycycline as the first-line antibiotics for the systematic treatment of rosacea. Systematic use of macrolides and metronidazole antibiotics also has a good therapeutic effect;azelaic acid，ivermectin and metronidazole are the first choice for topical use. The topical use of clindamycin，artemisinin，benzoyl peroxide and sulfonamide acetamide sodium may also have therapeutic effects.

[Key words] Acne Rosacea;Antibiotic;Rosacea;Treatment

玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚病。目前，微生物在玫瑰痤瘡的病理生理過程中占據(jù)重要地位，蠕形螨與玫瑰痤瘡密切相關(guān)，表皮葡萄球菌、Oleronius桿菌、丙酸痤瘡桿菌有可疑的致病作用[1]。對于伴有丘疹、膿皰的玫瑰痤瘡患者，國內(nèi)外專家共識都推薦口服四環(huán)素聯(lián)合外用抗菌藥物作為一線治療方案。目前國內(nèi)外已用于玫瑰痤瘡治療的抗菌藥物主要有以下幾類：四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝唑、壬二酸。苯甲酸芐酯、過氧化苯甲酰、克林霉素、磺胺乙酰胺鈉及青蒿素提取物也可通過其抗菌作用治療玫瑰痤瘡。我們將總結(jié)上述抗菌藥物關(guān)于玫瑰痤瘡系統(tǒng)及局部治療方面的最新進(jìn)展。

1. 四環(huán)素類（Tetracycline）

1.1口服四環(huán)素

主要包括米諾環(huán)素和多西環(huán)素。兩者均是半合成的二代四環(huán)素，主要是通過與微生物核糖體的30S亞單位結(jié)合，阻止病原微生物的蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用[2]。但在治療玫瑰痤瘡的治療中，四環(huán)素類藥物除通過抗菌發(fā)揮作用，還可以通過各種抗炎途徑緩解癥狀和病情進(jìn)展，包括抑制白細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞激活和脫顆粒，抑制誘發(fā)炎癥的細(xì)菌產(chǎn)物及磷脂酶A2的產(chǎn)生;也能作用于血管內(nèi)皮生長因子，可緩解血管擴(kuò)張和減少血管生成[3，4]。多西環(huán)素環(huán)素的亞抗菌劑量（40mg/天）治療玫瑰痤瘡已分別于2006年及2008年獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)。而米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡的相關(guān)研究一直有所欠缺。2016年，Linden等 [4]對80例伴有丘疹、膿皰的輕中度玫瑰痤瘡患者進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)每天口服100mg米諾環(huán)素與每天口服40mg多西環(huán)素具有相似的治療效果，而且米諾環(huán)素緩解期長、復(fù)發(fā)率低、依從性性高，可作為多西環(huán)素的替代藥物?？诜沫h(huán)素常見不良反應(yīng)有腹瀉、嘔吐、消化不良等;嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)（如Stevens-Johnson綜合征）較為罕見;由于四環(huán)素會導(dǎo)致胎兒釉質(zhì)增生，故孕期禁用 [5]。

1.2外用四環(huán)素類

目前國內(nèi)外尚無外用四環(huán)素類上市。2020年，美國進(jìn)行一項(xiàng)新型米諾環(huán)素泡沫劑（4%的FMX101）治療中重度玫瑰痤瘡的3期臨床研究。在治療的第12.5周時，4%的FMX101較對照組（賦型劑）能顯著減少炎性和非炎性皮損，提高治療成功率[6]。在未來，外用四環(huán)素可能是治療玫瑰痤瘡重要方式。

2.大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）

2.1口服大環(huán)內(nèi)酯類

口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物代表藥物是阿奇霉素、克拉霉素，可作為四環(huán)素治療無效或處于孕期、哺乳期、兒童的替代治療藥物。這類藥物主要通過抑制細(xì)菌蛋白合成，減少生物被膜形成發(fā)揮抗菌作用?？诜蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素能降低白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-8、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等炎性因子的水平，抑制中性粒細(xì)胞趨化，降低面部皮膚活性氧水平，減少炎癥性皮損 ，提高生活質(zhì)量[7]。口服大環(huán)內(nèi)酯類常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及腹痛。

2.2外用大環(huán)內(nèi)酯類

外用大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物為1%的伊維菌素，每日一次，具有抗炎及殺螨的雙重作用。Taieb A等人[8]將962名玫瑰痤瘡患者隨機(jī)分組，分別接受1%的伊維菌素和0.75%的甲硝唑治療，他們發(fā)現(xiàn)，在治療16周時，兩組各有83%和73.7%的患者炎癥性皮損（丘疹、膿皰）較基線減少（P<0.001），安全性相當(dāng)。伊維菌素最常見的不良反應(yīng)是皮膚灼熱感、瘙癢、干燥，但總體發(fā)生率小于2%[9]。盡管伊維菌素療效好，耐受性和安全性高，但目前中國市場上難以獲得。

3.甲硝唑（Metronidazole）

3.1口服甲硝唑

甲硝唑?qū)儆谙趸溥蝾惪股?，主要針對蠕形螨陽性玫瑰痤瘡患?[10]。S. Léoni等 [11]對20例玫瑰痤瘡患兒進(jìn)行回顧性分析，其中有10例嬰幼兒，接受每天口服20-30mg/Kg的甲硝唑治療，最早3月起效，大多6個月才能達(dá)到臨床緩解。約10%口服甲硝唑的患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等，罕見發(fā)生頭暈、頭痛、麻木等中樞神經(jīng)毒性不良反應(yīng) [12] 。甲硝唑起效慢，長期服用將顯著增加其神經(jīng)毒性。因此臨床上不推薦作為首選藥物。

3.2 外用甲硝唑

外用甲硝唑在治療玫瑰痤瘡中已取得了顯著療效。甲硝唑可通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的活性來減少細(xì)胞外活性氧的產(chǎn)生，同時又作為氧自由基的清除劑，降低活性氧的濃度，保護(hù)皮膚免受氧化損傷[13]。目前有0.75%和1%的甲硝唑可用于治療玫瑰痤瘡，頻次為每天1-2次，聯(lián)合四環(huán)素類抗生素將取得更大的治療效果[14，15]。外用甲硝唑最主要的不良反應(yīng)為輕度瘙癢、皮膚干燥和刺激。2019年，研發(fā)了甲硝唑的新型納米脂質(zhì)賦形劑，具有更高的親脂性、組織沉積率和封閉性，能讓更多藥物能夠進(jìn)入并保留在皮膚。這些賦形劑還具有讓藥物先突釋后緩釋的特性，突釋以迅速達(dá)到最低抑菌濃度，然后持續(xù)釋放，使藥物在較長時間得到補(bǔ)充[16]。

4.壬二酸（Azelaic Acid）

壬二酸是一種對需氧菌和厭氧菌都有抑制或殺滅作用的外用抗菌藥物。壬二酸可能是通過降低玫瑰痤瘡炎癥級聯(lián)反應(yīng)中激肽釋放酶5的表達(dá)和絲氨酸蛋白酶活性發(fā)揮作用 [17]。目前壬二酸常用制劑有15%的凝膠、20%的乳膏、15%的泡沫制劑，能減少面部炎癥性皮損（丘疹、膿皰），改善面部紅斑，降低IGA評分，提高生活質(zhì)量 [18]。壬二酸耐受性好，無毒性、無致畸性，少部分患者會出現(xiàn)短暫的干燥、刺痛、瘙癢[19]。2019年，Ivona Tomi?a等研發(fā)了納米晶體水凝膠，壬二酸在這種特殊的載體中溶解度和溶解速度增加，具有更高的角質(zhì)穿透能力;與其他賦形劑相比，它具有更高的舒適度、在角質(zhì)層有較高的穩(wěn)定性 [20]。

5.其他抗菌藥物

5.1苯甲酸芐酯（Benzyl Benzoate）

苯甲酸芐酯是一種殺蟲劑，F(xiàn)orton.F等人[21]通過比較三種治療方案：濃度為12% qd、12% bid及20% qd 對117名玫瑰痤瘡和277名蠕形螨病患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)各種治療方案均有效，總體治療有效率為46%，蠕形螨的總體密度較治療前下降72.4±2.6%。苯甲酸芐酯治療玫瑰痤瘡有效，也間接證明了蠕形螨在玫瑰痤瘡病理生理中的關(guān)鍵作用。因其具有一定的刺激性和促炎特性，而不作為臨床首選。

5.2 過氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide）

過氧化苯甲酰早在1934年已用于尋常痤瘡的治療，它能通過其強(qiáng)氧化過程減少厭氧菌。Leyden James[22]在一項(xiàng)包括92例中重度玫瑰痤瘡患者的研究中，發(fā)現(xiàn)1%和5%的過氧化苯甲酰能減少玫瑰痤瘡面部炎癥性皮損。過氧化苯甲酰聯(lián)合紅霉素軟膏時，能降低玫瑰痤瘡面部蠕形螨的數(shù)量和密度，療效與甲硝唑相當(dāng)[23]?；蛟S這是治療玫瑰痤瘡的另一選擇。

5.3克林霉素（Clindamycin）

聯(lián)合1.2%的克林霉素與0.025%的維甲酸外用制劑治療痤瘡有效。Chang Anne Lynn S等[24]將1.2%的克林霉素與0.025%的維甲酸凝膠應(yīng)用于79名中度至重度玫瑰痤瘡，能改善患者毛細(xì)血管擴(kuò)張及丘疹膿皰的癥狀。但另一項(xiàng)包括629名克林霉素治療中重度伴有丘疹、膿皰的玫瑰患者，試驗(yàn)結(jié)論與之相反[25]，關(guān)于克林霉素治療玫瑰痤瘡的療效仍有爭議。

5.4磺胺乙酰胺鈉（Combination Sodium Sulfacetamide）

5%和10%的磺胺乙酰胺鈉乳膏能減少玫瑰痤瘡患者炎癥性皮損，但嚴(yán)重的灼熱、刺痛、異味限制了臨床選擇，特別是其光敏性會導(dǎo)致患者癥狀加重[26]。

5.5青蒿素提取物（Artemether emulsion）

國內(nèi)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于青蒿素提取物（蒿甲醚）治療伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡（共130例）的臨床研究，第4周，1%的蒿甲醚乳劑與甲硝唑具有相似的有效率，丘疹膿皰評分比甲硝唑組更低，并且在治療結(jié)束后8周的隨訪期內(nèi)，使用蒿甲醚乳劑的患者復(fù)發(fā)率更低（P=0.033）[27]。

6. 結(jié)論

綜上所述，伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡患者，抗生素選擇多種多樣?？诜沫h(huán)素類抗生素作為治療這類患者的一線藥物，妊娠、哺乳期或兒童等不適合使用四環(huán)素者，大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝唑可作為替代藥物;壬二酸、伊維菌素、甲硝唑是首選的外用藥物，已研發(fā)出壬二酸和甲硝唑新型制劑，將來可能為玫瑰痤瘡的治療提供新的選擇方案;而關(guān)于苯甲酸芐酯、過氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺鈉乳膏、克林霉素外用制劑、青蒿素提取物等需更多臨床研究支持其有效性。

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第一作者：熊健霞，1994.10，女，漢族，重慶人，研究生在讀，研究方向：玫瑰痤瘡、變態(tài)反應(yīng)性疾病。

通訊作者：蔡濤，1978.02，女，漢族，重慶九龍坡人，博士研究生，副教授，研究方向：皮膚性病學(xué)。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院?重慶?400016