脂質(zhì)體制備研究進(jìn)展及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用

張波 況勇 王卒平 劉啟蒙

摘要：本研究結(jié)合近年來(lái)廣泛關(guān)注的脂質(zhì)體研究，對(duì)脂質(zhì)體的制備以及醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了綜述，旨在為脂質(zhì)體的制備和應(yīng)用的下一步發(fā)展提供參考。

關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體;制備;應(yīng)用;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R-1 ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ?【文章編號(hào)】2107-2306（2019）01-134-02

脂質(zhì)體最初是由Standish與Banghan將磷脂分散在水中，并借助電鏡觀察室得以發(fā)現(xiàn)。它實(shí)際上是一種納米球面狀囊泡，主要是采用包裹內(nèi)水相和內(nèi)水相的多層或者一層磷脂雙分子層來(lái)組成。脂質(zhì)體有著與細(xì)胞相似的結(jié)構(gòu)，在進(jìn)入到機(jī)體之后，可有效提升機(jī)體免疫功能，同時(shí)使得包封藥物在機(jī)體中的分布和吸收因此改變，更好的蓄積在組織器官內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對(duì)要素劑量與毒性的控制，取得更為顯著的靶向治療效果。近年來(lái)，關(guān)于脂質(zhì)體的制備以及臨床應(yīng)用越來(lái)越豐富，現(xiàn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行收集整理，并做如下綜述。

1脂質(zhì)體簡(jiǎn)介

脂質(zhì)體又可稱之為類脂小球，其主要是通過(guò)磷脂或者其他類脂材料來(lái)實(shí)現(xiàn)自行組裝，使得有序排列的脂質(zhì)雙分子層能夠組合成一個(gè)微囊（圖1）。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與活細(xì)胞的磷脂雙分子層膜基本相似，為此，其又被稱之為人工生物膜。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是不僅具備了包載親脂性物質(zhì)，同時(shí)又能夠發(fā)揮較好的包載親水性，故被廣泛應(yīng)用于微載體藥物遞送系統(tǒng)[1]。

2脂質(zhì)體的制備

2.1冷凍干燥法

在脂質(zhì)體制備中，冷凍干燥法是一種非常常見(jiàn)的制備方法，其主要通過(guò)預(yù)凍和干燥兩個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在進(jìn)行預(yù)凍處理期間，樣品中的水分會(huì)被凍結(jié)成冰，隨后在真空環(huán)境下進(jìn)行干燥處理，將固態(tài)冰轉(zhuǎn)化為蒸汽被迅速排出，恢復(fù)室溫之后，即可獲得干燥的樣品。有研究者[2]在對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行制備時(shí)，運(yùn)用適當(dāng)?shù)膬龈杀Ｗo(hù)劑對(duì)脂質(zhì)體混懸液進(jìn)行混合，放置到凍干機(jī)內(nèi)，再經(jīng)過(guò)預(yù)凍、干燥處理后，即可將脂質(zhì)體混懸液中的溶劑迅速排除，獲得一個(gè)干燥的脂質(zhì)體粉末。JORNADA D H等[3]在對(duì)脂質(zhì)體粉末進(jìn)行制備時(shí)，采取了冷凍干燥技術(shù)制備，其發(fā)現(xiàn)通過(guò)這種制備方法，脂質(zhì)體膜材材磷脂、包載藥物均能夠保持較高穩(wěn)定性，不容易出現(xiàn)氧化等現(xiàn)象，為此，其表示針對(duì)熱敏型藥物在脂質(zhì)體制備時(shí)，可以采取這種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。與此同時(shí)，其表示通過(guò)該方法可以對(duì)多個(gè)樣品進(jìn)行凍存，針對(duì)不同處方變量的脂質(zhì)體制備，可以統(tǒng)一進(jìn)行凍存，以便保證不同處方變量有相同的處理?xiàng)l件，從而達(dá)到更好的對(duì)比效果。

2.2噴霧干燥法

在脂質(zhì)體制備中，噴霧干燥法也是較常采取的方法，其主要是將脂質(zhì)體混懸液經(jīng)由輸液泵送入到加熱霧化器內(nèi)，再借助高壓泵使得液體能夠被霧化為小液滴，與熱相遇后迅速將液滴水分轉(zhuǎn)化為氣體，并完成干燥后粉末的收集。有研究者表示[4]，在脂質(zhì)體制備過(guò)程中，噴霧干燥法制備法所需要的成本最低，且所花費(fèi)的時(shí)間相對(duì)較短，故更利于實(shí)驗(yàn)室的使用，與此同時(shí)，這種成本相對(duì)較低的脂質(zhì)體制備方法，也是工業(yè)上最為理想的方法。但也有研究者表示[5]，噴霧干燥法在進(jìn)行干燥處理期間，其出口的問(wèn)題相對(duì)較高，極易導(dǎo)致所包載藥物和膜材中磷脂發(fā)生氧化反應(yīng)。

2.3流化床包衣法

流化床包衣法是基于薄膜分散法發(fā)展起來(lái)的一種脂質(zhì)體制備方法，有研究者[6]在脂質(zhì)體制備中，運(yùn)用乙基纖維素水分散液作為密封液，在具有多孔結(jié)構(gòu)的載體材料表面形成一個(gè)較為光滑的磷脂附著面，再借助流化床技術(shù)的運(yùn)用，即可促使溶有磷脂的有機(jī)溶劑非常均勻地依附于密封材料的表面，形成一層包衣，在經(jīng)過(guò)干燥處理之后再進(jìn)行收集，即可獲得脂質(zhì)體顆粒。魏志方等[7]表示流化床包衣法是一種非常成熟的工藝，并且成本相對(duì)較低，針對(duì)大量脂質(zhì)體粉末制備，具有較高的成本優(yōu)勢(shì)，為此，廣泛適用于各種脂質(zhì)體制劑制備。但同時(shí)其認(rèn)為這種制備方法，因磷脂有著非常大的黏性，這就導(dǎo)致在進(jìn)行干燥時(shí)，遭遇了諸多不便之處。

2.4薄膜分散法

薄膜分散法在脂質(zhì)體制備時(shí)，主要是將裝有脂溶性藥物和磷脂等膜材的溶劑放置于圓底燒瓶?jī)?nèi)，然后再借助減壓旋轉(zhuǎn)的處理方式，將有機(jī)溶液去除，膽固醇與磷脂等膜材在借助干燥處理后即可形成一個(gè)薄膜，獲得相應(yīng)的脂質(zhì)體顆粒。有研究者[8]表示，若所包載的水溶性藥物，需要在膜材進(jìn)行干燥處理后向其加入溶解了藥物的緩沖液，在進(jìn)行充分的擠壓、振蕩、超聲等處理之后，即可制作成與標(biāo)準(zhǔn)要求相符合的脂質(zhì)體，并向其中加入載體之后，再經(jīng)過(guò)干燥即可獲得所需的粉末。趙巖等[9]表示薄膜分散法的操作具有較大的復(fù)雜性，并且所形成的磷脂薄膜水化不充分，為此，脂質(zhì)體粒徑也相對(duì)較大，均勻性較差，往往需要借助擠壓操作來(lái)進(jìn)行處理，同時(shí)對(duì)處方進(jìn)行制備需要耗費(fèi)較大的時(shí)長(zhǎng)。

3脂質(zhì)體的醫(yī)學(xué)應(yīng)用

脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，主要包括了以下幾種方法：（1）經(jīng)皮給藥：姜雯等[10]研究者通過(guò)優(yōu)選制備工藝，完成了山茱萸總環(huán)烯醚萜苷脂質(zhì)體凝膠劑，通過(guò)經(jīng)皮給藥方式，提高了山茱萸的生物利用度。（2）靜脈給藥：紫杉醇、兩性霉素 B 脂質(zhì)體等均是當(dāng)前較常使用的兩種脂質(zhì)體靜脈藥物。（3）鼻腔給藥：鼻腔給藥是臨床較常見(jiàn)的給藥方法，對(duì)提升患者的治療依從性具有較高意義，而通過(guò)鼻腔為患者提供脂質(zhì)體，可有效避免經(jīng)過(guò)胃腸道而引起的各種不適癥狀，促使藥物在機(jī)體中的利用度的得到更好提升[11]。（4）口服給藥：經(jīng)口服用脂質(zhì)體粉末之后，能夠在胃腸道內(nèi)形成脂質(zhì)體，使得膜材的特殊性得以體現(xiàn)，脂質(zhì)體也可促使水溶性藥物的跨膜吸收效果和脂溶性效果得到更好的提升，避免胃腸道內(nèi)酶等物質(zhì)遭受到破壞和降解。

4結(jié)論

綜上所述，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外關(guān)于脂質(zhì)體制備的研究成果已經(jīng)非常豐富，并且提出了多種脂質(zhì)體的制備方法，為脂質(zhì)體的制備和生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)隨著脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，其應(yīng)用方法也隨之豐富起來(lái)。但目前針對(duì)脂質(zhì)體制備以及應(yīng)用都采取單一的制備方法和應(yīng)用方法，而各種方法本身有著不同的優(yōu)缺點(diǎn)，故下一步在研究中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)兩種或以上方法聯(lián)合運(yùn)用，為脂質(zhì)體制備提供更好的制備技術(shù)。

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（重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 ?重慶 ?401331）