綜合干預措施對抗菌藥物臨床應用的影響及作用探討Δ

王 源，崔永華，許 偉，王 永

(1.南通大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學199班，江蘇 南通 226001； 2.南通大學附屬建湖醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 建湖 224700； 3.南通大學附屬建湖醫(yī)院藥學部，江蘇 建湖 224700)

抗菌藥物管理是醫(yī)療機構不可或缺的項目，抗菌藥物使用率、抗菌藥物使用強度(antibiotics use density，AUD)及用量占比等能夠較為客觀地反應抗菌藥物使用情況，被廣泛用于抗菌藥物臨床使用評價與監(jiān)管[1]。2019年1月發(fā)布的《國務院辦公廳關于加強三級公立醫(yī)院績效考核工作的意見》[2]中，AUD被標注為重點指標。南通大學附屬建湖醫(yī)院(以下簡稱“該院”)高度重視抗菌藥物臨床應用考評工作，2019年3月隨之出臺涵蓋所有抗菌藥物的《重點監(jiān)控藥品管理暫行辦法》，事前、事中、事后環(huán)環(huán)相扣強化干預，住院患者抗菌藥物使用數(shù)據(jù)得以優(yōu)化，現(xiàn)對此進行分析與探討，旨在進一步促進抗菌藥物的合理應用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從該院HIS系統(tǒng)中分別調取干預前(2018年7—12月)、干預后(2019年7—12月和2020年7—12月)住院患者抗菌藥物使用率、AUD及使用量等數(shù)據(jù)。藥品分類依據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[3](以下簡稱《指導原則》)和《江蘇省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄(2019年版)》[4]。

1.2 評價指標

依據(jù)《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》[5]，建立有關干預評價指標：(1)住院患者抗菌藥物使用率=使用抗菌藥物的出院患者數(shù)/同期出院總患者數(shù)×100%。(2)住院患者AUD=累計用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)×100/[同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院時間(d)]，單位為DDDs/(100人·d)。DDDs依據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)計算，DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，累計DDDs即為各抗菌藥物DDDs之和。(3)抗菌藥物銷售金額占藥品總銷售金額的比例=出院患者抗菌藥物銷售金額/同期出院患者藥品總銷售金額×100%。(4)特殊使用級抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例=特殊使用級抗菌藥物累計DDDs/同期抗菌藥物累計DDDs×100%。

1.3 干預措施

1.3.1 事前干預：(1)開展培訓督導。5～6名臨床藥師分工聯(lián)系臨床科室，針對各科用藥特點循序開展培訓宣教，外科系統(tǒng)側重圍手術期預防用藥規(guī)范性，內科系統(tǒng)側重特殊使用級抗菌藥物應用合理性，涵蓋AUD計算方法及影響因素，以及結合職稱調整情況開展抗菌藥物授權培訓[6]。(2)開展前置審方。依據(jù)醫(yī)療機構處方審核規(guī)范，運用合理用藥軟件系統(tǒng)，落實處方醫(yī)囑前置審核，加強對不適宜及超常處方退修干預力度，對抗菌藥物使用指征、劑量、療程和聯(lián)合用藥等加以審核，尤其是特殊使用級抗菌藥物，全部經(jīng)由信息化移動審批。

1.3.2 事中干預：(1)落實醫(yī)保限定政策。臨床藥學科與醫(yī)保科聯(lián)動，圍繞醫(yī)保限定支付加強監(jiān)管，對醫(yī)保限定支付范圍藥品的使用做到實時提醒，臨床醫(yī)師判斷該藥是否走醫(yī)保途徑，否則履行醫(yī)患溝通協(xié)議自費使用，約束責任而避免超醫(yī)保范圍用藥，及時有效規(guī)避不合理用藥，進而有力遏制細菌耐藥。(2)落實停限藥品制度。超常藥品用量動態(tài)監(jiān)管，按季度落實停限措施，對于連續(xù)3個月用量排序居前3位的藥品，總用量排序居第1位的藥品予以停用3個月，總用量排序居第2、3位藥品的用量基于上季度下浮40%、30%；臨床藥師日常查房提醒和集中督查干預，助推臨床質量指標持續(xù)改進[7]。

1.3.3 事后干預：(1)強化處方點評，修訂完善點評流程，調整點評專家成員，強化藥師點評作用，加大點評抽樣比例，點評意見對接個人，小組討論落實責任，對年內首次不合理用藥者落實3倍經(jīng)濟處罰，第2次不合理用藥連帶科主任責任，第3次則當年個人不得晉升晉級和科室不得評先評優(yōu)。(2)完善關鍵績效指標(key performance indicator，KPI)考核，發(fā)揮績效考核杠桿效能，健全AUD、次均藥費等13項藥學考核指標，根據(jù)各科自身特點，基于上年度數(shù)據(jù)制訂目標值，各月運行數(shù)據(jù)加以對照評分，每月10日前報質管部匯總與績效掛鉤，月度中旬參加院部層面的考核會，匯報上月KPI考核等工作情況[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析。干預前后計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 干預前后住院患者抗菌藥物使用率比較

干預前(2018年7—12月)出院22 590人次；干預后，2019年7—12月出院26 281人次，同比增加3 691人次，2020年7—12月出院24 004人次，同比減少2 277人次(受2020年上半年新型冠狀病毒疫情影響)。干預前(2018年7—12月)，該院住院患者抗菌藥物使用率為53.91%；干預后，該院住院患者抗菌藥物使用率明顯降低，2019年7—12月為51.78%，2020年7—12月為50.39%，與干預前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；其中，2019年10、11月以及2020年7月住院患者抗菌藥物使用率較干預前同期顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且2020年7月已降至較低水平(48.77%)，見表1。

表1 干預前后住院患者抗菌藥物使用率比較Tab 1 Comparison of application rate of antibiotics in inpatients before and after intervention

2.2 干預前后住院患者AUD比較

干預前(2018年7—12月)，該院住院患者的AUD為45.52 DDDs/(100人·d)；干預后，該院住院患者的AUD明顯降低，2019年7—12月為40.24 DDDs/(100人·d)，2020年7—12月為39.68 DDDs/(100人·d)，與干預前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但2019年7—12月與2020年7—12月的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2019年9、10月和2020年7、8、9月住院患者的AUD<40 DDDs/(100人·d)，其中2020年7月降至較低水平[36.90 DDDs/(100人·d)]，與抗菌藥物使用率降幅一致，見圖1。與干預前(2018年7—12月)比較，干預后(2019年7—12月)19個科室的住院患者AUD有不同程度降低，2020年7—12月13個科室進一步降低；尤其是2019年7—12月的北院區(qū)婦科、新生兒科，南區(qū)內科系統(tǒng)的心血管內科、重癥醫(yī)學科，南區(qū)外科系統(tǒng)的手外科、神經(jīng)外科、骨科和泌尿外科，以及2020年7—12月南區(qū)內科系統(tǒng)的呼吸科，上述科室住院患者AUD降低明顯，與干預前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；南區(qū)內科系統(tǒng)的呼吸科住院患者AUD最高，干預前(2018年7—12月)達131.28 DDDs/(100人·d)且離散度大(±15.07)，經(jīng)過干預，2019年7—12月降低約13.70 DDDs/(100人·d)，2020年7—12月又降低約12.57 DDDs/(100人·d)，見表2。

表2 干預前后臨床科室AUD比較Tab 2 Comparison of AUD in clinical departments before and after intervention

圖1 干預前后住院患者AUD比較Fig 1 Comparison of AUD in inpatients before and after intervention

2.3 干預前后抗菌藥物的銷售金額及其占藥品總銷售金額的比例比較

所用抗菌藥物主要包括14類，與干預前(2018年7—12月)比較，2019年7—12月銷售金額降低的有6類，其中降幅排序居前3位的依次為碳青霉烯類(-44.75萬元)、頭霉素類(-13.61萬元)和糖肽類(-10.30萬元)；與2019年7—12月比較，2020年7—12月銷售金額降低的有10類，其中降幅排序居前3位的依次為青霉素類(-55.06萬元)、頭孢菌素類(-46.21萬元)和氟喹諾酮類(-27.40萬元)。2018年7—12月抗菌藥物銷售金額占同期藥品總銷售金額的比例為16.89%(936.53萬元/5 544.85萬元)，2019年7—12月為15.44%(975.74萬元/6 319.32萬元)，2020年7—12月為15.13%(876.04萬元/5 791.93萬元)，呈遞降趨勢；2019年7—12月降幅排序居前3位的依次為碳青霉烯類(-1.05%)、頭孢菌素類(-0.65%)和頭霉素類(-0.30%)，2020年7—12月降幅排序居前3位的依次為頭孢菌素類(-0.43%)、氟喹諾酮類(-0.40%)和青霉素類(-0.39%)；硝基咪唑類的銷售金額及其占藥品總銷售金額的比例逐年升高，見表3。

表3 干預前后各類抗菌藥物的銷售金額及其占藥品總銷售金額的比例比較Tab 3 Comparison of consumption sum of antibiotics before and after intervention and its proportion in the total consumption sum of drugs

2.4 干預前后特殊使用級抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例比較

干預前后使用的特殊使用級抗菌藥物共10種，其中6種為該院抗菌藥物目錄備案品種，分屬于碳青霉烯類、糖肽類、第4代頭孢菌素和深部抗真菌藥，使用量較少的4種為臨時采購藥品。2018年7—12月、2019年7—12月和2020年7—12月抗菌藥物總DDDs分別為89 300.46、92 724.24和90 346.50?？傮w而言，特殊使用級抗菌藥物DDDs占抗菌藥物總DDDs的比例表現(xiàn)為先降后升，2018年7—12月、2019年7—12月和2020年7—12月依次為5.60%、4.61%和5.29%；其中，碳青霉烯類3個品種中，美羅培南的DDDs持續(xù)降低，亞胺培南的DDDs持續(xù)升高，比阿培南的DDDs先降而復升；臨時采購藥品中，深部抗真菌藥米卡芬凈的DDDs略有升高，見表4。

表4 干預前后特殊使用級抗菌藥物的DDDs及其占抗菌藥物總DDDs的比例比較Tab 4 Comparison of DDDs of antibiotics for special application before and after intervention and its proportion in the total DDDs of antibiotics

3 討論

抗菌藥物臨床應用管理是質控內容的重點之一，該院結合實際不斷建立健全管控機制，臨床藥學科成為聯(lián)系醫(yī)務人員和藥學人員的橋梁紐帶，兼顧職能和業(yè)務工作。從實踐看，事前、事中、事后環(huán)扣管控，各有側重，相輔相成，協(xié)同發(fā)揮干預作用。

3.1 挖掘培訓督導潛能

臨床醫(yī)師對于抗菌藥物DDD、DDDs以及AUD的影響因素知曉不夠，因而在劑量、療程和聯(lián)合用藥等方面不同程度地疏于控制。預防用藥品種選擇方面，在《指導原則》推薦品種與類似品種之間難于抉擇，如頭孢呋辛1.0 g(國產(chǎn)，1.94元/支)，臨床實際使用1次2.0 g，1日2次，即日劑量為4.0 g，超過WHO規(guī)定的DDD(3.0 g)；而選擇頭孢替安1.0 g，臨床實際使用1次1.0 g，1日2次，即日劑量為2.0 g，比WHO規(guī)定的DDD(3.0 g)少1.0 g，但價格貴了，醫(yī)保和患者負擔加重。治療用藥品種選擇方面，對于青霉素類抗菌藥物，部分科室習慣青霉素鈉1次640萬U，1日2次給藥，超過其DDD(3.6 g)(效價轉換后)；部分科室選擇哌拉西林1次4.0 g，1日2次，低于其DDD(14.0 g)，但是藥品遴選歸根到底須從診療指南出發(fā)[9]。部分醫(yī)師忽視口服給藥途徑的AUD，如阿莫西林膠囊1次0.5 g，1日3次，實際日劑量為1.5 g，超過WHO規(guī)定的DDD(1.0 g)。結合臨床各?？茖嶋H情況，相關科室查房藥師針對性地開展培訓，以期在AUD、費用方面為臨床提供參考，并推行病原學送檢及遵照藥物敏感試驗結果用藥，同時做到規(guī)范降階梯和序貫治療，實現(xiàn)對AUD的精準控制。

3.2 利用前置審方功能

基于合理用藥軟件，藥師開展事前審方，對于開具特殊使用級抗菌藥物而言，前瞻作用還體現(xiàn)在就其使用指征、病原學送檢等方面的會診審批[10]。凡不符合特殊使用級抗菌藥物應用技術標準或未進行“標本培養(yǎng)+藥物敏感試驗”的，藥師有權限退回臨床申請，建議循序遴選品種或提交病原學送檢醫(yī)囑后，再開具特殊使用級抗菌藥物。其中，碳青霉烯類抗菌藥物是監(jiān)管重點[11]。對于美羅培南，按WHO規(guī)定的DDD，審方軟件設置DDD為2.0 g的提醒，如需加大劑量，在對話框中填寫并提交理由。由表4可見，近3個周期美羅培南的使用頻度逐步降低。由表3—4可見，2019年7—12月該院住院患者特殊使用級抗菌藥物的DDDs較2018年同期減少694.87，與事前審方功能發(fā)揮積極干預作用密切相關。2020年7—12月該院住院患者特殊使用級抗菌藥物的DDDs較2019年同期增加500.95，與蘇北人民醫(yī)院協(xié)作指導，嚴格控制醫(yī)保外轉診，使得三、四級手術和危重患者占比升高及病種結構優(yōu)化有關；管理上派專干于該院任常務副院長，業(yè)務上采取特聘科主任和名醫(yī)工作室等形式，著力幫扶該院開展三級甲等技術項目，提升對疑難、危重癥患者的救治能力。

3.3 貫徹醫(yī)保限定政策

學習貫徹醫(yī)保限定支付藥品目錄，臨床藥學科結合實際梳理該院所涉藥品，將目錄材料發(fā)放至各科開展宣教，督促臨床科室組織學習對照，將有關病種涉及醫(yī)保限定支付的藥品剔除出臨床路徑[12]；同時在五級電子病歷系統(tǒng)中予以提示干預，醫(yī)師根據(jù)病情判斷用藥是否屬于醫(yī)保報銷范圍，非醫(yī)保報銷藥品則醫(yī)患溝通簽署自費協(xié)議，醫(yī)務部、臨床藥學科、醫(yī)?？啤⑿畔⒉亢团R床科室協(xié)力加以落實，穩(wěn)步實現(xiàn)“合理檢查、合理用藥、合理治療、規(guī)范收費”。醫(yī)保限定支付藥品目錄表明，多種抗菌藥物明確為限重癥感染使用[13]。例如，哌拉西林他唑巴坦限有明確藥物敏感試驗證據(jù)或重癥感染患者使用，避免了因DDD大而傾向性使用的情況；頭孢西丁限有明確藥物敏感試驗證據(jù)或重癥感染患者使用，限制了部分科室圍手術期預防性使用，表3中頭霉素類藥物具體指頭孢西丁，干預后其銷售金額逐漸降低；干預前，神經(jīng)外科多選擇萬古霉素作為預防用藥，《指導原則》中對于非耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染高發(fā)的醫(yī)療機構推薦第1、2代頭孢菌素，醫(yī)保限定支付藥品目錄也指明萬古霉素限甲氧西林耐藥陽性球菌感染或病原不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)重癥感染及菌血癥，臨床藥師結合《指導原則》和醫(yī)保政策進行督導，臨床過度使用萬古霉素的現(xiàn)象得以糾正。

3.4 落實藥品預警機制

每月對包含抗菌藥物的6種重點監(jiān)控藥品銷量內網(wǎng)排序進行公示，對于用量異常增加或連續(xù)3個月銷量排序靠前的藥品，協(xié)同紀檢落實熔斷與約談機制，分別給予暫停使用或限量使用的處理[14]。干預期間，暫停使用11個品規(guī)，其中青霉素類+β-內酰胺酶抑制劑復方制劑和第3代頭孢菌素各1個品規(guī)，限量使用4個品規(guī)。兒科抗菌藥物與抗病毒藥聯(lián)合應用較多，干預切入點是明確診斷，究竟是病毒感染、細菌感染，還是混合感染，單純上呼吸道病毒感染不建議使用抗菌藥物，干預后兒科抗菌藥物使用率降低了1%。在停限藥品的實踐過程中，對于國家基本藥物、國家集中采購藥品或國家談判品種，應當結合新的政策修訂、完善制度加以規(guī)避，即在臨床應用總體合理的前提下，不應妨礙上述3類藥品使用比例的提高。

3.5 強化處方點評手段

該院臨床藥學科和臨床專家?guī)靺f(xié)同點評，使處方點評成為促進抗菌藥物合理規(guī)范使用的有效工具[15-16]。(1)圍繞AUD超標的臨床科室，針對性地開展在架病歷醫(yī)囑點評干預，建議優(yōu)化給藥方案，提示規(guī)避出院帶藥。(2)對于上個月考核結果落后的科室，逐月開展專科醫(yī)囑點評，并對抗菌藥物等重點監(jiān)控藥品開展特定藥物點評。(3)每月邀請20位臨床專家進行回顧性點評，門急診處方抽樣量達20%，出院病歷抽樣量達50%，經(jīng)由HIS點評軟件完成。點評意見經(jīng)小組討論落實責任，干預期處罰59人次，其中甲乳肝膽科某病例圍手術期預防用藥選擇頭孢替安基本規(guī)范，后續(xù)使用美洛西林舒巴坦，病程記錄未予交代。另外，胃腸疝氣科某71歲患者，診斷為左側腹股溝斜疝、糖尿病，圍手術期預防用藥的給藥時間正確，而術后給予美洛西林3.0 g，1日2次，療程5 d，雖然該患者為老年患者，有基礎疾病，但為Ⅰ類切口手術，抗菌藥物使用時間偏長，品種遴選也欠妥當。外科上述2個案例，對照規(guī)定均已進行相應處罰。結合表2來看，外科系統(tǒng)2個科室的AUD控制仍不夠理想，是今后監(jiān)管的重點對象。處罰手段在某種程度上具有負面性，不能充分調動積極性與內控要求，應當與考核激勵機制相結合[17]。

3.6 發(fā)揮績效考核效能

該院抗菌藥物KPI權重占全院績效考核體系的5%，臨床藥學科基于HIS績效考核系統(tǒng)，逐月評分上報質管部匯總，與各臨床科室績效掛鉤，有力發(fā)揮杠桿調節(jié)作用；同時做到院內數(shù)據(jù)查詢同源，便于各科室二次績效分配數(shù)據(jù)應用，著力維護考核透明度與公信度，進一步調動積極性和提高依從性[18]。表1、圖1顯示，干預后抗菌藥物使用率、AUD等數(shù)據(jù)優(yōu)化，客觀反映出抗菌藥物臨床應用合理性得到規(guī)范性提升。對于績效考核月度得分多次<80分者，相關考評部門在科室領導帶領下，不定期到科室集中開展績效輔導，深入剖析扣分原因，通過交流找準問題，努力實現(xiàn)持續(xù)改進[19]。如干預前產(chǎn)科抗菌藥物使用率較高，通過績效考核與溝通，知悉該科對于順產(chǎn)的患者，過度擔心厭氧菌感染，給予多數(shù)患者口服硝呋太爾預防感染，《指導原則》中雖未提及該藥，但《江蘇省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄(2019年版)》將其明確歸為硝基呋喃類，通過績效指標分析輔導干預，該科抗菌藥物使用率逐漸降低，該院硝基呋喃類藥物的銷售金額占藥品總銷售金額的比例也逐漸降低。

綜上所述，通過事前、事中和事后全程閉環(huán)綜合干預，該院抗菌藥物應用合理性得到一定提升，住院患者抗菌藥物使用率穩(wěn)步降至50.39%，AUD逐步降至39.68 DDDs/(100人·d)，抗菌藥物銷售金額占藥品總銷售金額的比例逐漸降至15.13%，尤其是促進了醫(yī)、藥、護、患等群體形成共識，營造出協(xié)同規(guī)范使用抗菌藥物的濃厚氛圍，外科系統(tǒng)圍手術期預防用藥日益規(guī)范，內科系統(tǒng)治療用藥日趨合理[20]。展望今后，專項質控工作還需持續(xù)改進，個別類目抗菌藥物使用份額尚在增長，AUD和使用率等指標落后于全國平均水平，仍需進一步督促下調或優(yōu)化，從而確?？咕幬锏囊?guī)范使用，切實保障患者健康。