多種微量元素注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng)及聯(lián)合用藥中配伍禁忌分析與預(yù)防策略Δ

龐國勛，閆 彬，靳會欣

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000)

微量元素是一類極為重要的微量營養(yǎng)素，參與人體物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)和基因表達(dá)等重要生理過程。國產(chǎn)的多種微量元素注射液為電解質(zhì)和微量元素的濃縮液，稀釋后應(yīng)用，對蛋白質(zhì)的合成和穩(wěn)定、神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉活動和維持正常生理功能有重要作用[1]。目前批準(zhǔn)上市的有多種微量元素注射液(Ⅰ)和多種微量元素注射液(Ⅱ)，前者主要用于嬰幼兒。多種微量元素注射液(Ⅱ)有2、10 ml 2個(gè)品規(guī)，其藥品說明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)描述為“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)”，對藥品的配伍禁忌無特殊說明。國家藥品監(jiān)督管理局于2020年10月22號發(fā)布關(guān)于修訂多種微量元素注射液(Ⅱ)藥品說明書的公告，要求所有多種微量元素注射液(Ⅱ)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，提出修訂藥品說明書的補(bǔ)充申請，“不良反應(yīng)”項(xiàng)應(yīng)包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、靜脈炎、惡心、嘔吐和頭暈等。本研究綜合分析國內(nèi)近年來關(guān)于多種微量元素注射液所致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)及聯(lián)合用藥配伍禁忌的相關(guān)文獻(xiàn)，為生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書提供理論依據(jù)，同時(shí)提出臨床應(yīng)用的預(yù)防策略，為安全、有效使用多種微量元素注射液提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以關(guān)鍵詞“多種微量元素注射液+不良反應(yīng)”“多種微量元素注射液+配伍禁忌”，檢索中國知網(wǎng)的中國醫(yī)院知識總庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間段為2007—2020年。

1.2 方法

以文獻(xiàn)報(bào)道的多種微量元素注射液所致ADR為分析依據(jù)，從ADR涉及患者的年齡、性別、過敏史、用法與用量，到ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、累及器官和(或)系統(tǒng)，再到ADR的治療以及預(yù)后，對ADR進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)分析。對納入的涉及多種微量元素注射液配伍禁忌的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與歸納，參照《新編藥物學(xué)》(第18版)的藥品分類，匯總與多種微量元素注射液有配伍禁忌的藥物以及配伍后成品輸液的性狀變化；分析配伍禁忌發(fā)生的原因，提出相應(yīng)的預(yù)防策略，為臨床合理用藥提供參考。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)53篇，其中多種微量元素注射液致ADR文獻(xiàn)8篇，1篇為多病例報(bào)告，7篇為個(gè)案報(bào)告(涉及個(gè)案9例)；聯(lián)合用藥中配伍禁忌相關(guān)文獻(xiàn)45篇。

2.2 多種微量元素注射液致ADR

2.2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡：喬麗紅等[2]報(bào)道了75例住院患者在靜脈輸注多種微量元素注射液時(shí)發(fā)生ADR，年齡為20～70歲，性別不詳；9例個(gè)案報(bào)告中發(fā)生ADR患者的年齡、性別分布見表1。

表1 9例使用多種微量元素注射液發(fā)生ADR患者的年齡、性別分布Tab 1 Distribution of age and gender of 9 patients with ADR induced by multi-trace element injection

2.2.2 用法與用量：所有ADR均為靜脈滴注給藥，除1例使用果糖注射液作為溶劑且多種微量元素注射液濃度較高之外，其余患者均按照藥品說明書中規(guī)定的正常用法與用量用藥，滴注速度亦符合要求。9例個(gè)案報(bào)告中，1例溶劑為10%葡萄糖注射液，5例為5%葡萄糖注射液，1例為果糖注射液，2例為復(fù)方氨基酸注射液。多種微量元素注射液的藥品說明書中并未說明可以使用果糖注射液(250 ml)作為溶劑，而且濃度偏高，屬于超說明書用藥，這2種因素可能是引起ADR的直接原因[3]。

2.2.3 ADR發(fā)生時(shí)間：喬麗紅等[2]報(bào)道的75例住院患者的ADR都發(fā)生在輸注開始后約15 min；9例個(gè)案報(bào)告中ADR發(fā)生時(shí)間見表2。

表2 9例多種微量元素注射液致ADR的發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by multi-trace element injection in 9 patients

2.2.4 ADR的臨床表現(xiàn)：喬麗紅等[2]報(bào)道的75例住院患者均是靜脈滴注1次后血管局部疼痛明顯，靜脈滴注3次以上者多數(shù)血管呈條索狀內(nèi)陷、閉塞且周圍皮膚痛感明顯；9例個(gè)案報(bào)告中，ADR表現(xiàn)為輸注部位紅腫、疼痛、硬結(jié)的1例[4]，靜脈炎6例[5-8]，輸液反應(yīng)1例[3]，皮膚壞死1例[9]。(1)典型病例1：某69歲女性患者，患有2型糖尿病，無藥物過敏史，因開水燙傷臀部，25 d創(chuàng)面未愈而就醫(yī)，診斷為“臀部皮膚4%燙傷”，入院給予抗炎補(bǔ)液處理，注射用硫酸頭孢噻利1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1日2次；多種微量元素注射液(Ⅱ)10 ml+果糖注射液250 ml，靜脈滴注，1日1次。2組輸液連續(xù)用藥至第3日，當(dāng)日首瓶靜脈滴注注射用硫酸頭孢噻利后，按順序給予第2組輸液，滴注速度為40滴/min，輸注20 min時(shí)，患者突發(fā)寒戰(zhàn)癥狀，醫(yī)師懷疑為藥物導(dǎo)致的輸液反應(yīng)；立即停止輸液，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，20 min后癥狀有所緩解；觀察2 h，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為38.8 ℃，囑其多飲水，同時(shí)肌內(nèi)注射復(fù)方氨林巴比妥注射液，其他情況尚好；次日，停止多種微量元素注射液(Ⅱ)+果糖注射液靜脈滴注，繼續(xù)靜脈滴注注射用硫酸頭孢噻利+0.9%氯化鈉注射液，患者未再出現(xiàn)上述ADR，且體溫恢復(fù)正常[3]。(2)典型病例2：某女性患兒，因早產(chǎn)入住新生兒監(jiān)護(hù)室，醫(yī)囑開具10%葡萄糖注射液100 ml+多種微量元素注射液(Ⅱ)1.5 ml，靜脈滴注，3 h后穿刺部位腫脹，范圍約3 cm×4 cm×5 cm，皮膚進(jìn)針處呈紫黑色，其他皮膚呈紫紅色；立即撥出留置針，局部濕敷25%硫酸鎂注射液；第2日，腫脹消退，該處皮膚仍呈紫黑色，予氯鋅油外擦；第7日，患兒藥物滲漏部位已潰爛并感染，面積約1.5 cm×5 cm，遵醫(yī)囑給予抗菌藥物治療，局部換藥處理，歷時(shí)1周壞死部位創(chuàng)面未愈合，后改用抗菌醫(yī)用敷料直接覆蓋創(chuàng)面，4 d后創(chuàng)面愈合，留下一道疤痕[9]。

2.2.5 ADR的預(yù)后：所有ADR預(yù)后基本良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR及死亡病例；出現(xiàn)紅腫、疼痛等情況時(shí)，停藥、熱敷和對癥使用外用藥物，可緩解癥狀；出現(xiàn)藥物性靜脈炎時(shí)，使用如意金黃散與TDP治療儀協(xié)同治療，可加速靜脈的康復(fù)；出現(xiàn)輸液反應(yīng)時(shí)，靜脈注射地塞米松注射液5 mg；因藥物滲露引起皮膚壞死時(shí)，除全身應(yīng)用抗菌藥物治療外，局部皮膚呈紫黑色或壞死時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行封閉治療，同時(shí)使用含納米銀的外用藥物促使創(chuàng)面愈合。

2.3 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌匯總

對納入的有關(guān)配伍禁忌的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，多種微量元素注射液(Ⅱ)與多種藥物存在配伍禁忌，具體藥品、配伍禁忌發(fā)生時(shí)間及成品輸液性狀改變見表3。

表3 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌匯總Tab 3 Summary of incompatibility of multi-trace elements injection(Ⅱ)

3 討論

3.1 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌分析

3.1.1 金屬離子的影響：多種微量元素注射液(Ⅱ)是多種金屬微量元素的復(fù)方制劑，含有鐵離子、鋅離子、鉻離子、鉀離子和鈣離子等多種金屬離子。金屬離子具備特殊的藥理作用和生理功能，是多種微量元素注射液(Ⅱ)與許多藥物存在配伍禁忌的物質(zhì)基礎(chǔ)。(1)鈣離子能與頭孢曲松鈉注射液形成頭孢曲松鈣沉淀；(2)鋅離子、鐵離子等不但可與氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)生“螯合反應(yīng)”，導(dǎo)致氟喹諾酮類抗菌藥物的抗菌活力降低或消失，還可以破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)，使青霉素喪失抗菌療效，增加過敏反應(yīng)發(fā)生的可能性[31]；(3)金屬離子可導(dǎo)致脂肪乳劑發(fā)生破乳，產(chǎn)生的大脂滴增加了毛細(xì)血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)；(4)金屬離子破壞胰島素分子表面的水化層、減弱分子之間靜電斥力，使胰島素發(fā)生聚集、淀粉樣纖維化而喪失活性[34]。

3.1.2 氧化還原反應(yīng)：多種微量元素注射液(Ⅱ)中含有的鉻離子、銅離子、錳離子和鉬離子等金屬離子本身具有氧化性，如果與維生素C、去甲腎上腺素、維生素A和維生素D等具有還原性的藥物配伍，會發(fā)生氧化還原反應(yīng)而導(dǎo)致混合液變色；上述具有氧化性的金屬離子也可以氧化復(fù)方氨基酸注射液中的色氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸等，導(dǎo)致配伍液顏色發(fā)生改變。

3.1.3 pH的影響：pH會影響藥物的解離度以及溶解度，pH相差大的藥物配伍，常由于酸堿中和反應(yīng)、游離堿的析出或其他原因?qū)е鲁恋韀35]。注射用泮托拉唑鈉、注射用呋西地酸鈉等藥品呈弱堿性，多種微量元素注射液(Ⅱ)的pH為2.2，呈強(qiáng)酸性，上述藥品配伍，因?yàn)閜H的變化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致沉淀或混合液顏色改變；氨茶堿注射液的pH為9.6，堿性較大，與多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍，因pH的改變而產(chǎn)生白色絮狀物。

3.1.4 鹽析作用的影響：鹽析指溶液中加入無機(jī)鹽類而使某種溶質(zhì)溶解度降低而析出的過程。中藥注射液含有微量鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)，若與含電解質(zhì)的多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍，這些微量雜質(zhì)因?yàn)辂}析作用形成溶解度較小的絡(luò)合物，導(dǎo)致混合溶液中微粒增加，這可能是中藥注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍時(shí)混合液顏色發(fā)生改變的原因[36]；第3代氟喹諾酮類抗菌藥物都是大分子化合物，遇電解質(zhì)會發(fā)生同離子效應(yīng)而析出沉淀，故氟羅沙星注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)也存在配伍禁忌，不能配伍使用。

3.2 多種微量元素注射液致ADR及配伍禁忌預(yù)防策略

3.2.1 建立新藥藥理培訓(xùn)制度：臨床使用新藥前，應(yīng)組織學(xué)習(xí)新藥的藥品說明書，充分了解新藥的藥理作用、使用方法、不良反應(yīng)和配伍禁忌等，建立動態(tài)的藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫。例如，多種微量元素注射液(Ⅱ)含有碘，微量的碘即可引起少數(shù)人群的過敏反應(yīng)，使用前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的過敏史，如有碘過敏史，應(yīng)盡量避免使用多種微量元素注射液(Ⅱ)；其藥品說明書明確要求，滴注速度不超過1 ml/min或者在6～8 h內(nèi)輸注完畢，臨床如果按照常規(guī)輸注速度(40～60 滴/min)給藥，也容易導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

3.2.2 選擇合適的溶劑：石鈺艷等[18]、姚利[37]報(bào)道，復(fù)方氨基酸和多種微量元素注射液(Ⅱ)存在配伍禁忌，兩者配伍，混合液變色、渾濁；李錦燊等[38]考察了多種微量元素注射液(Ⅱ)在葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，室溫(25 ℃)不避光的條件下，8 h內(nèi)配伍液澄明、不溶性微粒符合規(guī)定、pH也無明顯變化，雜質(zhì)5-羥甲基糠醛含量沒有出現(xiàn)明顯增多、葡萄糖含量無明顯變化，高效液相色譜圖顯示配伍液的峰形及保留時(shí)間無明顯變化，也無其他雜質(zhì)峰出現(xiàn)，說明沒有新物質(zhì)產(chǎn)生，葡萄糖注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)可以配伍。因此，臨床在使用多種微量元素注射液(Ⅱ)時(shí)，應(yīng)盡量使用葡萄糖注射液為溶劑，規(guī)避可能出現(xiàn)的配伍禁忌。

3.2.3 選擇合適的靜脈通路，做好用藥過程的監(jiān)護(hù)：從ADR分析可以看出，多種微量元素注射液的ADR多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，說明該藥在很短的時(shí)間內(nèi)就可以誘發(fā)ADR，故應(yīng)加強(qiáng)用藥前30 min內(nèi)的監(jiān)護(hù)。另外，多種微量元素注射液具有高滲透壓(1 900 mOsm/kg)和低pH(2.2)，當(dāng)高滲性藥物快速輸入血管時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞脫水、充血、水腫，促使局部血小板聚集，并釋放前列腺素E1、前列腺素E2以及組胺，靜脈收縮變硬，產(chǎn)生痛感，若藥液外滲，還可導(dǎo)致周圍組織損傷甚至壞死[39]。為避免靜脈炎的發(fā)生，可選擇粗直、彈性好、局部皮膚完整、健側(cè)肢體的靜脈輸注，避開關(guān)節(jié)及靜脈瓣[40]。靜脈滴注時(shí)，一定要按照藥品說明書的要求，緩慢滴注，以最大程度避免ADR的發(fā)生。

3.2.4 強(qiáng)化物理及藥物干預(yù)：輸液過程中可持續(xù)用熱水袋、熱毛巾等熱敷，以擴(kuò)張血管、加快血流，增強(qiáng)新陳代謝和白細(xì)胞的吞噬功能, 減輕靜脈刺激癥狀和血管壁損傷，提高患者局部的抗炎能力，可有效緩解輸液疼痛；此外，95%乙醇和2%利多卡因濕敷可有效緩解局部疼痛；山茛菪堿為M膽堿受體阻斷劑，可松弛血管平滑肌，解除血管痙攣，用山莨菪堿涂擦外敷穿刺部位具有較好鎮(zhèn)痛作用。

3.2.5 合理安排輸液順序：由配伍禁忌的匯總分析可見，配伍禁忌往往發(fā)生在用同一注射器抽吸不同的藥物，或者在序貫輸注的時(shí)候發(fā)生，因此，調(diào)配成品輸液時(shí)，為避免發(fā)生配伍禁忌，嚴(yán)禁交叉調(diào)配，應(yīng)做到注射器專管專用[41]。為避免序貫輸注時(shí)配伍禁忌的發(fā)生，如不能確定藥物之間是否存在配伍禁忌，應(yīng)分開輸注[42]。一般遵循“先高滲后等滲”“先刺激性強(qiáng)后刺激性弱”和“輸入高滲液體后，及時(shí)用等滲液沖管”等原則，既避免配伍禁忌的發(fā)生，也促使藥液快速進(jìn)入血液循環(huán)，不沉積在血管壁，減輕對血管壁的損傷，減少靜脈炎發(fā)生概率。

3.2.6 關(guān)注多種微量元素注射液的藥理特性，規(guī)避聯(lián)合用藥中的配伍禁忌：有關(guān)多種微量元素注射液配伍禁忌的報(bào)道在2012—2014年達(dá)到頂峰，之后呈下降的趨勢，說明臨床在使用多種微量元素注射液的過程中，已經(jīng)開始注意其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。因?yàn)槎喾N微量元素注射液成分復(fù)雜，與抗感染藥、消化系統(tǒng)用藥、營養(yǎng)類藥物、心血管系統(tǒng)用藥、中藥注射劑和內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥等多種藥物存在配伍禁忌，故在臨床應(yīng)用過程中，最好單獨(dú)輸注，不與其他藥品配伍，聯(lián)合用藥時(shí)進(jìn)行沖管，避免出現(xiàn)沉淀、混濁和變色等配伍反應(yīng)，影響臨床安全使用。

總之，多種微量元素注射液ADR發(fā)生率并不高，以靜脈炎為主要表現(xiàn)；因?yàn)槌煞謴?fù)雜，其與多種藥物存在配伍禁忌。多種微量元素注射液致ADR和配伍禁忌的發(fā)生與溶劑選擇、輸注速度、輸注順序和用藥監(jiān)護(hù)等諸多因素相關(guān)，臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說明書的用法、用量及注意事項(xiàng)，盡量單獨(dú)、緩慢滴注，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確保安全用藥。隨著新藥不斷問世，新的配伍禁忌也會不斷涌現(xiàn)，目前，ADR以及配伍禁忌的報(bào)道多來自臨床一線的護(hù)理人員，報(bào)道的內(nèi)容僅能提供一些直觀、肉眼可見的現(xiàn)象，如渾濁、沉淀和變色等，缺少藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員的基礎(chǔ)研究。對于新的、未知穩(wěn)定性的藥品配伍，藥學(xué)技術(shù)人員應(yīng)充分考察成品輸液的外觀性狀、微粒數(shù)以及藥物含量、pH、雜質(zhì)限量等。隨著研究水平的不斷提高，必須將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到配伍禁忌的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制等方面，為靜脈用藥的合理配伍提供技術(shù)支撐。