中藥靶向遞送系統治療腦膠質瘤研究進展

張 悅，劉愛迪，范旭東，岳天祥，樸寄綱, 2*，李范珠, 2*

中藥靶向遞送系統治療腦膠質瘤研究進展

張 悅1，劉愛迪1，范旭東1，岳天祥1，樸寄綱1, 2*，李范珠1, 2*

1. 浙江中醫(yī)藥大學藥學院，浙江 杭州 310053 2. 浙江省神經藥理學與轉化研究重點實驗室，浙江 杭州 310053

腦膠質瘤惡性程度高、預后差且易復發(fā)，嚴重威脅人類生命安全?，F階段臨床腦膠質瘤治療以手術治療、放化療等手段為主。然而手術治療難以徹底切除，且放化療對患者的副作用較為明顯。多種中藥有效成分表現出良好的腦膠質瘤抑制效果，但大部分藥物存在溶解性差、穩(wěn)定性差等問題，導致給藥后體內生物利用度低，且由于血腦屏障的存在，中藥治療腦膠質瘤仍存在藥物靶向性差和不良反應多等問題，導致治療效果不佳。針對上述問題，近年來研究人員開發(fā)出各類藥物遞送系統以增加藥物的腦內遞送。中藥靶向遞送系統可經血液循環(huán)到達腦部深處，提高中樞神經系統藥物的濃度及滯留時間，提高中藥的腦膠質瘤靶向效率并減少不良反應，提高腦膠質瘤的治療效果。綜述可用于腦膠質瘤防治的中藥有效成分以及國內外中藥靶向遞送系統在腦膠質瘤治療中的最新研究進展，以期為中藥活性成分靶向治療腦膠質瘤提供思路。

中藥；靶向；遞送系統；腦膠質瘤；多酚；黃酮；生物堿；皂苷；礦物藥；血腦屏障；生物利用度

腦膠質瘤是一種源于神經膠質細胞的腫瘤，是大腦中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占顱腦腫瘤總數的35%～60%[1]，其惡性程度高、預后差且易復發(fā)，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類生命安全?，F階段臨床腦膠質瘤治療以手術治療為主，術后結合放射治療以及化學治療等手段以抑制腫瘤復發(fā)及轉移，延長患者生存時間[2]。然而，腦膠質瘤細胞呈浸潤性生長易對周圍正常組織造成放射性損傷，手術治療難以徹底切除，且放化療對患者的副作用較為明顯[3]。

從中醫(yī)藥整體觀出發(fā)并在扶正祛邪、以毒攻毒等多種理論指導下，中藥治療具有多途徑、多靶點、多功效的作用優(yōu)勢，因其毒副作用小、相對安全性高、抑制作用持久等優(yōu)點獲得了廣泛關注，取得了較好的腦膠質瘤治療效果[4]。腦膠質瘤病名雖未見于歷代中醫(yī)文獻，但可歸屬于“頭痛”“真頭痛”“癇證”“厥逆”等范疇。經過現代中醫(yī)的長期臨床觀察，目前認為腦膠質瘤病機屬本虛標實證，治療腦膠質瘤傾向于扶正與祛邪相結合。目前，多種中藥有效成分已被證實對腦膠質瘤具有一定抑制效果，部分中藥在體外抗腦膠質瘤療效顯著，但大部分藥物存在溶解性差、穩(wěn)定性差等問題，導致給藥后體內生物利用度低，且由于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，中藥治療腦膠質瘤仍存在藥物靶向性差和不良反應多等問題。BBB主要由腦毛細血管內皮細胞（brain capillary endothelial eells，BCECs）組成，可分化為周細胞、星形膠質細胞和神經元，BCECs阻止了藥物從血液到大腦的跨細胞轉運，極大地限制了藥物的被動擴散[5]。因此，如何克服BBB的阻礙作用，提高藥物在腫瘤靶部位的富集并降低毒副作用，是腦膠質瘤治療亟需解決的關鍵問題。為解決上述問題，近年來，研究人員開發(fā)了各類藥物遞送系統（drug delivery system，DDS）以增加藥物的腦內遞送。中藥靶向遞送系統可經血液循環(huán)到達腦部深處，延長藥物在中樞神經系統濃度及滯留時間，提高中藥腦膠質瘤靶向效率并減少不良反應，提高腦膠質瘤治療效果[6]。本文查閱“中國知網”“萬方”、PubMed等數據庫的中英文文獻，總結了可用于腦膠質瘤防治的中藥復方、中藥有效成分以及國內外中藥靶向遞送系統，綜述了中藥及其靶向遞送系統在腦膠質瘤治療中的最新研究進展。

1 用于腦膠質瘤防治的中藥復方

近年來，中藥復方在抗腦膠質瘤方面的研究日益增多，中藥復方主要從整體出發(fā)，通過調整患者機體臟腑、氣血、陰陽等功能，以達到祛邪扶正、標本兼治的目的。Liu等[7]將腦膠質瘤細胞U87和U251細胞用不同濃度的蛇枝黃苓湯處理，檢測細胞增殖、遷移、侵襲和凋亡。研究發(fā)現，蛇枝黃苓湯誘導了膠質瘤細胞中miR-1298-5p的表達從而抑制膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡，并實現血管內皮生長因子的內皮抑素表達的下調。Zhang等[8]發(fā)現四味消瘤飲對人腦膠質瘤細胞系U87腫瘤模型具有抑制作用。此外，四味消瘤飲具有抑制腦膠質瘤血管生成的作用，其機制可能是通過調節(jié)血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和下調血管內皮生長因子的內皮抑素表達。陳素紅等[9]研究發(fā)現扶正消瘤方可能通過降低胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、VEGF、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等抑制腦膠質瘤的血管生成、腫瘤細胞免疫抑制因子的生成等，達到了抑制腫瘤迅速增殖生長的作用。

2 用于腦膠質瘤防治的中藥有效成分

具有腦膠質瘤防治作用的代表性中藥活性成分及其作用機制見表1。

2.1 多酚及黃酮類

多酚和黃酮類化合物類存在于多種中藥中。多酚類指含有多個酚羥基的化合物，黃酮類化合物因常連接有酚羥基等官能團，常歸屬于多酚類化合物。黃酮類化合物難溶于水，易溶于甲醇、乙醇、醋酸乙酯等有機溶劑。其中，姜黃素、白藜蘆醇、水飛薊素和槲皮素等化合物均被報道具有腦膠質瘤治療作用。

姜黃素（curcumin）是從姜黃的根莖中提取出來的一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等廣泛的藥理作用[33]。據研究報道，姜黃素能通過下調信號傳導與STAT3通路[10]、抑制Wnt和HDGF通路[11]以及抑制基質金屬蛋白酶的表達[12]等途徑起到抗腦膠質瘤作用。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種多酚類化合物，常存在于決明子、藜蘆、虎杖等常用中藥中，具有調節(jié)脂質代謝、抑制血小板聚集、保護心血管、抗炎、抗腫瘤等多種生物學活性[34]。據報道，白藜蘆醇可以通過上調LRIG1基因表達抑制腦膠質瘤生長增殖，促進其凋亡，發(fā)揮抗腦膠質瘤生長的作用[13]。此外，白藜蘆醇可以減少Akt磷酸化并誘導p53表達和隨后的下游p53靶基因（如Bax、Pig8和TP53INP）的轉錄起到抗腦膠質瘤作用[14]。

表1 具有腦膠質瘤防治作用的代表性中藥活性成分及其作用機制

水飛薊賓（silybin）為從中藥水飛薊中提取所得的黃酮類化合物。Jeong等[15]研究發(fā)現水飛薊賓通過人膠質瘤細胞中PKC、ROS和AIF核轉位的鈣蛋白酶依賴性機制誘導細胞凋亡。此外，最新研究發(fā)現，水飛薊素能通過抑制糖酵解激活自噬，并通過促進p53磷酸化消耗谷胱甘肽（glutathione，GSH）和半胱氨酸（cysteine，Cys）來提高細胞內過氧化氫濃度，從而觸發(fā)BNIP3依賴的線粒體損傷和AIF的核易位，促進水飛薊素誘導的神經膠質瘤細胞死亡[16]。

槲皮素（quercetin）是一種天然黃酮類化合物，廣泛存在于多種中藥中。近年研究發(fā)現，槲皮素能抑制乳腺癌、肺癌和腦膠質瘤等多種腫瘤細胞的增殖并誘導細胞凋亡。Jin等[17]研究發(fā)現，槲皮素可以通過Axl/IL-6/STAT3通路改善腦膠質瘤的腫瘤微環(huán)境，起特異性抗腫瘤作用。此外，槲皮素還能通過上調p53蛋白表達和下調Bcl-2蛋白表達來誘導C6細胞凋亡[18]。

2.2 皂苷及萜類

萜類是指分子式為異戊二烯的整數倍的烯烴類化合物，不溶于水，易溶于有機溶劑。皂苷是指苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，與水混合振搖時可生成持久性的似肥皂泡沫狀物。中藥中的皂苷和萜類化合物以其具有較強的抗腫瘤和抗炎活性而受到廣泛關注。人參皂苷（ginsenoside）是人參的主要有效成分，其中人參皂苷Rg3、Rh2在抗癌方面具有較好的活性。研究表明，人參皂苷Rg3通過Akt激活和p53/p21信號通路誘導U87膠質瘤細胞生長停滯，以及ROS生成[19]。此外，人參皂苷Rg3可通過ROS產生和MEK信號通路抑制U87MG細胞的生長和誘導細胞凋亡[20]。青蒿素（artimisinine）是從黃花蒿和青蒿中分離的一種有效單體，具有抗瘧和清熱等功效，是我國首先發(fā)現的抗瘧藥物。雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）為青蒿素衍生物，對多種腫瘤細胞及腫瘤的生長有較好的抑制作用。近年來研究發(fā)現，雙氫青蒿素對大腦神經膠質瘤細胞具有較強的選擇性殺傷作用，能有效抑制化療耐藥C6大鼠神經膠質瘤細胞增殖[21]。雙氫青蒿素抗腦膠質瘤作用與其誘導腫瘤細胞產生ROS和抑制GPX4誘導細胞鐵死亡有關[22]。β-欖香烯（β-elemene）是從中藥溫郁金中提取分離的倍半萜烯類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用。Li等[23]研究發(fā)現，β-欖香烯誘導的細胞凋亡與Fas/FasL和Bax的上調，Caspase-3、8、9的激活以及Bcl-2的下調有關。雷公藤甲素（triptolide）是從雷公藤中提取的一種環(huán)氧二萜內酯化合物，具有抗氧化、抗類風濕以及抗癌等功效。雷公藤甲素通過激活活性氧/ ROS/JNK和阻斷膠質瘤細胞中的Akt/mTOR信號通路誘導G2/M期阻滯、細胞凋亡和自噬[24]。

2.3 生物堿類

生物堿是一類含氮的堿性有機化合物，一般難溶于水或不溶于水。近年來，一些中藥中的生物堿類成分顯示出良好的抗腦膠質瘤作用?？鄥A（matrine）是從中藥苦參中提取分離的一種活性物質，具有廣泛的抗腫瘤作用?？鄥A通過抑制膠質瘤細胞中的PI3K/AKT和Wnt-β-catenin通路，下調circRNA-104075和Bcl-9的表達，從而誘導細胞凋亡和自噬[25]。Zhou等[26]證實，苦參堿通過抑制IGF1/PI3K/AKT信號傳導阻止膠質母細胞瘤細胞生長。小檗堿（berberine）又稱黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿，為中藥黃連的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌等多種藥理作用。研究表明，小檗堿可以通過干擾wtp53和mutp53來抑制膠質瘤細胞的增殖，從而治療野生型和突變型p53膠質瘤[27]。此外，小檗堿可以通過ERK1/2信號傳導產生IL-1β和IL-18顯著抑制炎性細胞因子Caspase-1的激活[28]。吳茱萸堿（evodiamine）是從吳茱萸屬植物吳茱萸的干燥未成熟果實中提取的主要生物堿類化合物。研究顯示，吳茱萸堿可以抑制PI3K/AKT信號通路，MAPK信號通路誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡[29]。吳茱萸堿通過增加死亡受體（death receptor）DR4、DR5、Caspase-8和Cleaved caspase-3等途徑刺激U87細胞產生TRAIL[30]。此外，吳茱萸堿對膠質瘤SHG-44細胞增殖抑制作用呈劑量依賴性[35]。

2.4 含砷礦物藥

除上述多酚類、黃酮類、皂苷及萜類、生物堿類等多種化合物外，一些礦物類中藥的無機化合物成分也具有良好的抗腦膠質瘤作用。三氧化二砷（As2O3）作為中藥砒霜的主要有效活性成分，其注射劑早在1999年便通過中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的認證，被用于急性早幼粒細胞白血病的治療[36]?；贏s2O3在血液系統腫瘤中的有效應用，其在腦膠質瘤等實體腫瘤的治療中具有極大的潛力。研究發(fā)現As2O3可以抑制患者來源的原發(fā)性S1膠質母細胞瘤細胞中miR-182-5p的表達，并使Sestrin-2（SESN2）mRNA的上調從而抑制腫瘤細胞的增長[31]。傳統攻毒殺蟲中藥雄黃主要成分為二硫化二砷（As2S2），主要用于癰腫疔瘡、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾的治療。近年來有研究發(fā)現[32]，雄黃納米粒可通過上調Bax和下調Bcl-2表達，顯著抑制C6膠質瘤細胞增殖，促進細胞凋亡，對大鼠膠質瘤細胞有顯著的抑制作用。

3 中藥靶向遞送系統用于腦膠質瘤治療的效果

雖然中藥活性成分治療腦膠質瘤具有多途徑、多靶點、不良反應小、改善機體內環(huán)境等優(yōu)勢，但由于BBB極大地阻礙了藥物從血液到大腦的跨細胞轉運，限制了其在治療腦膠質瘤方面的臨床應用。為了使中藥活性成分更有效地到達腫瘤部位治療腦膠質瘤，中藥靶向遞送系統被開發(fā)出來。根據作用方式不同，中藥靶向遞送系統可分為微粒靶向遞送系統、載體材料表面修飾靶向遞送系統、中藥“引經”藥物遞送系統和腫瘤微環(huán)境響應靶向遞送系統（圖1）。

3.1 微粒靶向遞送系統

微粒靶向遞送系統通過腫瘤的高通透性和滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應使藥物遞送至腫瘤部位，最常見的微粒靶向遞送系統包括脂質體、微乳、膠束和納米粒等。

圖1 中藥靶向遞送系統用于腦膠質瘤治療示意圖

3.1.1 脂質體 脂質體（liposomes）由卵磷脂和神經酰胺等制得，具有雙分子層結構，因其具有良好的生物相容性和生物安全性被廣泛應用于生物醫(yī)藥領域研究[37]。脂質體制劑可以改善藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性，攜載藥物有效跨BBB，是靶向腦膠質瘤的常見載體[38]。脂質體的制備方法主要有注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法等[39]。Yuan等[40]為提高蟾蜍靈腦靶向效率，降低藥物毒性，制備了載有蟾蜍靈的聚乙二醇化脂質體（BF/ PEG-LP）。結果顯示，蟾蜍靈脂質體制劑具有良好的穩(wěn)定性，能顯著降低蟾蜍靈的毒副作用，與原藥組相比，BF/PEG-LP組的腦組織中的藥物濃度升高了1.2倍。但是，脂質體存在藥物易漏釋的問題。

3.1.2 微乳 微乳（microemulsion，ME）是指將水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當的比例混合，自發(fā)形成的熱力學穩(wěn)定的分散體系，其中油相成分可以增加藥物對BBB內皮細胞的親和力，有助于藥物跨越BBB，具有透明，穩(wěn)定，吸收完善等優(yōu)點。目前，微乳主要通過鹽度掃描法、相變溫度法和HLB值法制備[41]。Shinde等[42]將姜黃素（curcumin，Cur）與含二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）油制成微乳劑（Cur-DHA-ME），用于靶向遞送姜黃素到大腦部位。該制劑同時適用于靜脈給藥和鼻內給藥，具有良好的穩(wěn)定性。靜脈給藥結果顯示，Cur-DHA-ME具有一定的腦靶向作用，與游離姜黃素相比，Cur-DHA-ME在腦組織中的峰濃度（max）高出了2.8倍。

3.1.3 膠束 膠束（micelle）由兩親性嵌段共聚物在濃度大于臨界膠束濃度時自組裝而成，不僅具有良好的生物相容性，還可以提高疏水性藥物的溶解度和穩(wěn)定性[43]。此外，納米級膠束（＜200 nm）可以實現長循環(huán)和腫瘤組織靶向。這些特性使得膠束成為藥物遞送的潛在載體。Zheng等[44]使用可生物降解的單甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)共聚物（MPEG-PLA）通過自組裝方法配制了負載姜黃素的納米膠束（Cur/MPEG-PLA）。與游離姜黃素相比，Cur/MPEG-PLA膠束對C6和U251膠質瘤細胞表現出更強的毒性。

3.1.4 納米粒 近年來，納米粒作為腫瘤學領域中潛在的遞藥系統受到越來越多的關注。本課題組針對腦膠質瘤的砒霜靶向治療，開發(fā)出二氧化硅[45]、金屬-砷復合物、聚酰胺-胺型樹枝狀高分子［poly (amino amine)，PAMAM］[46]等納米粒用于遞送砒霜至腦膠質瘤。此外，許多其他納米材料已被用于治療神經膠質瘤，包括殼聚糖[47]、大分子聚合物等，它們可以有效地延長藥物作用時間并增加血液循環(huán)。Yang等[48]采用透明質酸/殼聚糖（HA/CS）作為水不溶性姜黃素載體，制備載姜黃素的透明質酸/殼聚糖納米粒（Cur-PENPs）。與游離姜黃素溶液相比，Cur-PENPs對C6膠質瘤細胞顯示出更強的劑量依賴性細胞毒性，并且在C6細胞中具有更高的攝取效率。

3.2 載體材料表面修飾靶向遞送系統

由于微粒靶向遞送系統缺乏選擇性和親和力，因此，載體材料表面修飾靶向遞送系統的開發(fā)可以實現腦膠質瘤選擇性治療。由于配體和受體之間的高親和力，載體材料表面修飾靶向遞送系統利用腫瘤細胞和正常細胞表面受體或抗原表達的差異，實現更高的跨BBB轉運能力或腫瘤穿透力，促進具有抗腫瘤活性的藥物選擇性靶向至腫瘤部位。常見的活性靶向載體包括小分子、蛋白質和多肽。

3.2.1 蛋白修飾 轉鐵蛋白（transferrin，Tf）是一種糖蛋白，因為Tf的表達僅限于腦毛細血管，這使其成為腦膠質瘤的潛在靶向位點。Guo等[49]開發(fā)轉鐵蛋白修飾的聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）納米顆粒負載白藜蘆醇（Tf-PEG-PLA-RSV）。與游離白藜蘆醇相比，Tf-PEG-PLA-RSV可顯著抑制腫瘤體積并實現藥物在腦膠質瘤中積累，從而延長C6膠質瘤大鼠的生存期。Li等[50]通過用乳鐵蛋白（lactoferrin，Lf）涂覆來修飾納米顆粒表面，以改善BBB的跨越和通過受體介導的途徑靶向神經膠質瘤細胞。體內研究顯示最終制劑組小鼠大腦的紫草素（shikonin，SHK）濃度更高，表明Lf修飾的靶向遞送系統可顯著改善藥物的腦靶向能力，對腦膠質母細胞瘤的治療具有一定潛力。

3.2.2 多肽修飾 多肽是由2～50個氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的短肽序列，當配體肽與受體結合時，與肽連接的納米載體通?？梢酝ㄟ^受體介導的內吞作用進入細胞。因此，多肽修飾后的納米?？梢詫⑺幬镛D運至腫瘤組織。目前，用于靶向腦膠質瘤的多肽主要包括：1）精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽［包括環(huán)狀RGD肽（cRGD）和內化RGD肽（iRGD）］；2）細胞穿膜肽（CPP）；3）狂犬病衍生肽（RDP）；4）血管生成肽（Angiopep-2）。Zhao等[51]使用RDP修飾的納米脂質體作為姜黃素靶向腦的傳遞載體。與游離的姜黃素相比，姜黃素RDP脂質體（RCL）顯著改善了藥物的組織靶向性、水溶性和生物相容性。結果表明，RCL可以有效抑制神經膠質瘤細胞的生長，并在模型小鼠中表現出明顯的針對顱內神經膠質瘤的治療活性。

RGD三肽精氨?；腔於彼幔ˋrg-Gly-Asp）是在許多細胞外基質（extracellular matrix，ECM）分子中發(fā)現的肽序列，可與包括αvβ3受體在內的整聯蛋白受體的各種亞型結合[52]。修飾RGD的納米?？筛纳颇[瘤靶向性并增強抗癌特性[53-54]。本課題組利用As2O3與PAMAM內腔之間的靜電結合力將As2O3封裝進PAMAM內腔，同時引入iRGD識別配體和BBB靶向組TGN，制備iRGD/TGN-PEG-PAMAM-ATO[55]。與游離As2O3組相比，iRGD/TGN-PEG-PAMAM-ATO的毒性明顯降低，并實現了腫瘤組織中As2O3的靶向富集和活化。Garanti等[56]制備了RGD偶聯的固體脂質納米顆粒（RGD-SLNs）用于積雪草酸的成膠質細胞瘤靶向遞送，結果顯示其具有良好療效。這項研究說明了積雪草酸加載RGD-SLNs作為膠質母細胞瘤有效靶標特異性治療的潛力。

Angiopep-2是由19個氨基酸組成短肽，該肽為BBB上的低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（low-density lipoprotein receptor related protein，LRP-1）受體的配體，由于其與LRP-1具有高親和力，Angiopep-2修飾的納米粒具有明顯腦部靶向特性，且不影響B(tài)BB的完整性[57]。本課題組開發(fā)了多種Angiopep-2修飾的納米粒用于遞送毒性較強的中藥砒霜，并創(chuàng)新性采用血液膠質瘤同步微透析技術進行了藥代動力學研究。Angiopep-2修飾的載三氧化二砷介孔二氧化硅脂質囊納米遞藥系統（ANG-LP-PAA-MSN@ATO）能夠有效增加As2O3跨BBB轉運，增加藥物在腦膠質瘤部位的聚集，并實現腫瘤部位pH響應釋放藥物[58]。結果表明，與As2O3溶液組相比，ANG-LP-PAA-MSN@ATO治療組的血液和神經膠質瘤組織的半衰期分別延長了1.65和2.34倍。ANG-LP-PAA-MSN@ATO的靶向效率為As2O3溶液組4.2倍。此外，ANG-LP-PAA-MSN@ATO在腫瘤組織中具有更高的積累，并在顱內C6膠質瘤大鼠中表現出更好的治療效果。

Wang等[59]報道了一種對氨基苯基-α--甘露吡喃糖苷（-aminophenyl-α--mannopyranoside，MAN）修飾的姜黃素和奎納克林脂質體，MAN能夠協助藥物通過BBB轉運，從而提高了藥物吸收能力。體內實驗證明，該脂質體能夠延長攜帶神經膠質瘤的小鼠的存活時間并增加藥物對神經膠質瘤的抑制率。

3.3 中藥“引經”藥物遞送系統

傳統中醫(yī)理論認為心主藏神、主神明、主血脈，心竅通則神明有主，神志清醒。凡以開竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開竅藥。芳香開竅藥多入心經，開腦竅，在中藥配伍中常以“引經藥”的形式存在。引經藥是方劑中起“向導”作用的重要藥物，《醫(yī)學讀書記》就有記載“藥無引使則不通病所”。近年來，研究人員發(fā)現芳香開竅中藥對BBB通透性有調節(jié)作用，可協助其他藥物進入腦組織的特定靶點，達到促吸收、策分布的效果而增強藥物的療效。常見的中藥“引經”藥物遞送系統主要以中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表。

3.3.1 冰片 冰片（borneol）屬芳香開竅類中藥，是龍腦香科植物龍腦香的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結晶，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經。冰片能夠促進藥物跨BBB入腦，提高它們在腦組織的含量，經冰片修飾的遞藥系統經靜脈給藥后，可以實現對包載藥物的“引藥上行”作用。現代藥理研究表明，冰片可通過抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的表達、改變腦部神經遞質水平等機制增加生理性BBB通透性[60-61]。本課題組報道了一種經冰片修飾的雙功能PAMAM樹狀大分子腦膠質瘤靶向遞送系統。結果顯示，遞藥系統表面偶聯上冰片后，降低了遞藥系統對人腦微血管內皮細胞（human brain microvascular endothelial cells，HBMEC）和C6膠質瘤細胞的細胞毒性，同時有效地提高了BBB通透性，與未修飾冰片的遞藥系統相比，經冰片修飾的遞藥系統轉運率提高了2倍[62]。

3.3.2 薄荷醇 薄荷醇（menthol）由薄荷的葉和莖中提取所得，為薄荷油的主要有效成分。薄荷醇可以穿越各種生理屏障，例如BBB、胃腸道黏膜屏障以及皮膚屏障。用薄荷醇修飾后的納米?？梢栽黾铀幬镌诖竽X中的分布，提高療效。Liang等[63]用薄荷醇修飾的白蛋白納米粒，修飾后的納米粒具有良好的生物相容性和生物安全性。體內成像研究表明，修飾后的納米粒在腦膠質瘤細胞靶向效率比轉鐵蛋白修飾的白蛋白納米顆粒高得多。

3.3.3 α-細辛醚 α-細辛醚為中藥石菖蒲的主要有效成分。Wu等[64]研究了α-細辛醚改善葛根素（PUE）和四甲基吡嗪（TMP）的腦部傳遞的“開孔”作用。α-細辛醚顯著增加滲透PUE和TMP的累積量。此外，低劑量的α-細辛醚不僅可以增加BBB 通透性，而且可以提高口服PUE和TMP的生物利用度。

3.4 腫瘤微環(huán)境響應靶向遞送系統

3.4.1 pH值響應的藥物遞送系統 人體血液和間質液的正常pH值通常為堿性（pH 7.4），而腫瘤微環(huán)境由于乳酸的過度積累，使得腫瘤微環(huán)境酸化呈酸性（約pH 5.6）[65]。利用腫瘤組織和正常組織之間的pH值差異，許多研究人員已經通過pH值響應材料構建了藥物遞送系統。在從弱堿性到弱酸性環(huán)境的過渡過程中，這些遞送系統可以實現在腫瘤部位特異性釋放藥物，并在腫瘤治療中發(fā)揮靶向作用。

本課題組將傳統中藥砒霜的主要成分As2O3與金屬離子形成金屬—砷復合物（A2-PEG-LP@ CaAs），金屬-砷絡合物在弱酸的腫瘤微環(huán)境下會分解并釋放藥物[66]。該方法可顯著降低砒霜在正常組織器官的濃度，并實現藥物在腫瘤部位積聚，促進抗腫瘤作用并減輕藥物的毒性。在酸性腫瘤微環(huán)境中，砷被響應性釋放，從而發(fā)揮抗神經膠質瘤的作用。A2-PEG-LP@CaAs的靶向神經膠質瘤能力相較于游離As2O3提高了4.73倍，此外A2-PEG-LP@ CaAs還顯著改善了游離As2O3的毒副作用。

3.4.2 還原響應的藥物遞送系統 還原響應的藥物遞送系統一般通過二硫鍵（SS）連接載體和藥物，通過二硫鍵連接載體和藥物后可以在溶劑中自組裝形成納米結構。二硫鍵是一種特殊但很常見的化學鍵，在正常生理狀態(tài)下穩(wěn)定。但是，它們在腫瘤組織中（還原性環(huán)境中）被破壞并釋放藥物，實現藥物的靶向釋放[67]。Tian等[68]成功設計了聚山梨酯-80修飾的載姜黃素的氧化還原敏感性透明質酸-β-姜黃素偶聯物（Cur-HSC）用于治療腦膠質瘤。與游離姜黃素相比，靜脈注射后對氧化還原敏感的膠束藥時曲線下面積（area under curve，AUC）高出約4.70倍，并有效地積聚在大腦中。

3.4.3 光響應的藥物遞送系統 光響應的藥物遞送系統是一種基于光熱劑（photothermal agent，PA）將吸收光轉化為熱能并通過高溫釋放藥物的一種遞藥系統。因此，在腫瘤部位施加光照，可以選擇性地釋放藥物并殺死腫瘤細胞。You等[69]開發(fā)了一種近紅外光觸發(fā)的載紫杉醇（paclitaxel，PTX）的金納米粒（PTX/HAuNS）用以遞送紫杉醇至腦膠質瘤部位。在用近紅外光照射時，PTX/HAuNS快速地釋放PTX，而當沒有近紅外光時，PTX幾乎沒有釋放。體內實驗證明，通過注射PTX/HAuNS隨后進行近紅外光照射來治療裸鼠中的人U87神經膠質瘤，可以得到顯著抑制效果。

4 結語

中藥以其多靶點和協同作用逐漸用于腦膠質瘤術后輔助治療。然而，中樞神經系統獨特復雜的生理環(huán)境和BBB的難透過性使中藥應用于腦膠質瘤的臨床治療面臨困境。因此，將中藥有效成分的靶向遞送至腫瘤部位，為中藥應用于腦膠質瘤的臨床治療主要方向。其中，中藥中的“引經藥”的“引藥上行”作用與現代腦靶向制劑有很多相似之處。藥物歸經作為中醫(yī)藥理論的重要組成部分，其與腦膠質瘤結合對中醫(yī)藥文化傳承和具有中醫(yī)藥特色的靶向給藥系統設計具有重要意義。

目前，中藥靶向遞送系統能有效解決上述問題。國內外研究人員針對腦膠質瘤的腫瘤生理環(huán)境開發(fā)出一系列微粒靶向遞送系統、載體材料表面修飾靶向遞送系統、中藥“引經”藥物遞送系統和腫瘤微環(huán)境響應靶向遞送系統，其作用主要體現在以下3個方面：（1）使藥物載藥量增大，提高藥物的血藥濃度[70]；（2）幫助藥物透過BBB[71]；（3）促進藥 物富集于腦膠質瘤部位，從而提升對腦膠質瘤的療效[72]。

中藥靶向遞送系統治療腦膠質瘤仍然存在一些問題：（1）部分藥物遞送載體易被免疫系統識別而被清除，影響藥物的靶向效率；（2）部分載體存在一定的生物毒性，且部分載體無法在生物體內降解，對生物體存在長期毒性隱患；（3）部分載體制備方法復雜，無法量產，中藥靶向遞送系統難以向臨床轉化；（4）根據中醫(yī)藥理論特色開發(fā)的多組分中藥復方靶向遞送系統治療腦膠質瘤的研究較少。但是，隨著新型材料的不斷發(fā)展，制備工藝的不斷完善和載體表面修飾物的不斷開發(fā)，上述問題應該會逐步得到解決。相信今后中藥靶向遞送系統治療腦膠質瘤瘤的優(yōu)勢將會得到充分的體現。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Xie Y D, Han Y H, Zhang X F, et. Application of new radiosensitizer based on nano-biotechnology in the treatment of glioma [J]., 2021, 11: 633827.

[2] Bush N A, Chang S M, Berger M S. Current and future strategies for treatment of glioma [J]., 2017, 40(1): 1-14.

[3] 劉臣, 李根華, 李想, 等. 腦膠質瘤綜合治療的研究進展 [J]. 中國微侵襲神經外科雜志, 2019, 24(4): 182-185.

[4] 陳冉, 王婷婷, 李開鈴, 等. 免疫調節(jié)抗病毒中藥的特性與應用 [J]. 中草藥, 2020, 51(6): 1412-1426.

[5] Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier [J]., 2015, 7(1): a020412.

[6] 王璐婷, 奉建芳, 胡凱莉. 中藥納米制劑在腦部疾病治療中的應用 [J]. 中成藥, 2015, 37(9): 2011-2018.

[7] Liu X Q, Ju J F, Liu Q,. The Chinese medicine, shezhi Huangling decoction, inhibits the growth and metastasis of glioma cells via the regulation of miR-1298-5p/TGIF1axis [J]., 2020, 12: 5677-5687.

[8] Zhang Z, Zhan W, Chen H,. Inhibitory effect of Siwei Xiaoliuyin on glioma angiogenesis in nude mice [J]., 2020, 151: 243-252.

[9] 陳素紅, 張麗丹, 金澤武, 等. 扶正消瘤方對腦膠質瘤原位移植模型大鼠的作用及機制研究 [J]. 中草藥, 2015, 46(13): 1944-1949.

[10] Gersey Z C, Rodriguez G A, Barbarite E,. Curcumin decreases malignant characteristics of glioblastoma stem cells via induction of reactive oxygen species [J]., 2017, 17(1): 99.

[11] 羅起勝, 羅宏成, 符黃德, 等. 姜黃素通過抑制HDGF/ β-catenin復合物降低膠質瘤細胞的侵襲性 [J]. 南方醫(yī)科大學學報, 2019, 39(8): 911-916.

[12] Abdullah Thani N A, Sallis B, Nuttall R,. Induction of apoptosis and reduction of MMP gene expression in the U373 cell line by polyphenolics inand by curcumin [J]., 2012, 28(4): 1435-1442.

[13] Liu L, Zhang Y, Zhu K,. Resveratrol inhibits glioma cell growth via targeting LRIG1 [J]., 2018, 23(2): 403-409.

[14] Clark P A, Bhattacharya S, Elmayan A,. Resveratrol targeting of AKT and p53 in glioblastoma and glioblastoma stem-like cells to suppress growth and infiltration [J]., 2017, 126(5): 1448-1460.

[15] Jeong J C, Shin W Y, Kim T H,. Silibinin induces apoptosis via calpain-dependent AIF nuclear translocation in U87MG human glioma cell death [J]., 2011, 30: 44.

[16] Wang C C, He C, Lu S,. Autophagy activated by silibinin contributes to glioma cell death via induction of oxidative stress-mediated BNIP3-dependent nuclear translocation of AIF [J]., 2020, 11(8): 630.

[17] Kim H I, Lee S J, Choi Y J,. Quercetin induces apoptosis in glioblastoma cells by suppressing axl/IL-6/STAT3 signaling pathway [J]., 2021, 49(3): 767-784.

[18] Liu Y, Tang Z G, Lin Y,. Effects of quercetin on proliferation and migration of human glioblastoma U251 cells [J]., 2017, 92: 33-38.

[19] Sin S, Kim S Y, Kim S S. Chronic treatment with ginsenoside Rg3induces Akt-dependent senescence in human glioma cells [J]., 2012, 41(5): 1669-1674.

[20] Choi Y J, Lee H J, Kang D W,. Ginsenoside Rg3 induces apoptosis in the U87MG human glioblastoma cell line through the MEK signaling pathway and reactive oxygen species [J]., 2013, 30(3): 1362-1370.

[21] Xu C H, Liu Y, Xiao L M,. Dihydroartemisinin treatment exhibits antitumor effects in glioma cells through induction of apoptosis [J]., 2017, 16(6): 9528-9532.

[22] Yi R X, Wang H D, Deng C L,. Dihydroartemisinin initiates ferroptosis in glioblastoma through GPX4 inhibition [J]., 2020, 40(6): BSR20193314.

[23] Li C L, Chang L, Guo L,. Β-elemene induces caspase-dependent apoptosis in human glioma cellsthrough the upregulation of Bax and Fas/FasL and downregulation of Bcl-2 [J]., 2014, 15(23): 10407-10412.

[24] Liu X, Zhao P, Wang X,. Triptolide induces glioma cell autophagy and apoptosis via upregulating the ROS/JNK and downregulating the Akt/mTOR signaling pathways [J]., 2019, 9: 387.

[25] Chi G N, Xu D H, Zhang B Y,. Matrine induces apoptosis and autophagy of glioma cell line U251 by regulation of circRNA-104075/BCL-9 [J]., 2019, 308: 198-205.

[26] Zhou W J, Wang J W, Qi Q C,. Matrine induces senescence of human glioblastoma cells through suppression of the IGF1/PI3K/AKT/p27 signaling pathway [J]., 2018, 7(9): 4729-4743.

[27] Liu Z Q, Chen Y, Gao H J,. Berberine inhibits cell proliferation by interfering with wild-type and mutant P53 in human glioma cells [J]., 2020, 13: 12151-12162.

[28] Tong L, Xie C, Wei Y,. Antitumor effects of berberine on gliomas via inactivation of caspase-1-mediated IL-1β and IL-18 release [J]., 2019, 9: 364.

[29] Wang R, Deng D, Shao N,. Evodiamine activates cellular apoptosis through suppressing PI3K/AKT and activating MAPK in glioma [J]., 2018, 11: 1183-1192.

[30] Tan Q, Zhang J. Evodiamine and its role in chronic diseases [J]., 2016, 929: 315-328.

[31] Lin L T, Liu S Y, Leu J D,. Arsenic trioxide-mediated suppression of miR-182-5p is associated with potent anti-oxidant effects through up-regulation of[J]., 2018, 9(22): 16028-16042.

[32] An Y L, Nie F, Wang Z Y,. Preparation and characterization of realgar nanoparticles and their inhibitory effect on rat glioma cells [J]., 2011, 6: 3187-3194.

[33] Witika B A, Makoni P A, Matafwali S K,. Enhancement of biological and pharmacological properties of an encapsulated polyphenol: Curcumin [J]., 2021, 26(14): 4244.

[34] 李先寬, 李赫宇, 李帥, 等. 白藜蘆醇研究進展 [J]. 中草藥, 2016, 47(14): 2568-2578.

[35] 劉璐, 王雪梅, 王巖, 等. 吳茱萸堿對膠質瘤SHG-44細胞凋亡的促進作用及其機制 [J]. 中國醫(yī)學科學院學報, 2020, 42(5): 591-595.

[36] Cicconi L, Breccia M, Franceschini L,. Prolonged treatment with arsenic trioxide (ATO) and all-trans-retinoic acid (ATRA) for relapsed acute promyelocytic leukemia previously treated with ATRA and chemotherapy [J]., 2018, 97(10): 1797-1802.

[37] Li M Y, Du C Y, Guo N,. Composition design and medical application of liposomes [J]., 2019, 164: 640-653.

[38] Agrawal M, Ajazuddin, Tripathi D K,. Recent advancements in liposomes targeting strategies to cross blood-brain barrier (BBB) for the treatment of Alzheimer’s disease [J]., 2017, 260: 61-77.

[39] 王田. 中藥脂質體應用研究進展 [J]. 河南中醫(yī), 2015, 35(9): 2293-2295.

[40] Yuan J, Zeng C, Cao W,. Bufalin-loaded PEGylated liposomes: Antitumor efficacy, acute toxicity, and tissue distribution [J]., 2019, 14(1): 223.

[41] 謝明華, 葛敏, 高建青. 微乳凝膠經皮給藥制劑的研究與應用進展 [J]. 中國現代應用藥學, 2015, 32(6): 764-768.

[42] Shinde R L, Devarajan P V. Docosahexaenoic acid-mediated, targeted and sustained brain delivery of curcumin microemulsion [J]., 2017, 24(1): 152-161.

[43] Keskin D, Tezcaner A. Micelles as delivery system for cancer treatment [J]., 2017, 23(35): 5230-5241.

[44] Zheng S, Gao X, Liu X,. Biodegradable micelles enhance the antiglioma activity of curcuminand[J]., 2016, 11: 2721-2736.

[45] 張燕, 費偉東, 陶姣陽, 等. Angiopep-2修飾的載三氧化二砷介孔二氧化硅脂質囊納米遞藥系統的構建及體外評價 [J]. 中草藥, 2018, 49(6): 1289-1297.

[46] 倪文娟, 馬瑞, 陸燕平, 等. 載三氧化二砷腦膠質瘤靶向納米遞藥系統i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO的構建及體外研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(9): 2049-2056.

[47] 李開鈴, 李嫄, 趙靜, 等. 殼聚糖包衣姜黃素醇質體釋藥特性和藥動學特性研究 [J]. 中國藥學雜志, 2020, 55(11): 919-924.

[48] Yang L, Gao S Y, Asghar S,. Hyaluronic acid/chitosan nanoparticles for delivery of curcuminoid and itsevaluation in glioma cells [J]., 2015, 72: 1391-1401.

[49] Guo W H, Li A M, Jia Z J,. Transferrin modified PEG-PLA-resveratrol conjugates:andstudies for glioma [J]., 2013, 718(1/2/3): 41-47.

[50] Li H M, Tong Y N, Bai L,. Lactoferrin functionalized PEG-PLGA nanoparticles of shikonin for brain targeting therapy of glioma [J]., 2018, 107(Pt A): 204-211.

[51] Zhao M, Zhao M N, Fu C,. Targeted therapy of intracranial glioma model mice with curcumin nanoliposomes [J]., 2018, 13: 1601-1610.

[52] Wang F, Li Y Y, Shen Y Q,. The functions and applications of RGD in tumor therapy and tissue engineering [J]., 2013, 14(7): 13447-13462.

[53] Gao H, Chu C, Cheng Y,. In Situ Formation of Nanotheranostics to Overcome the Blood-Brain Barrier and Enhance Treatment of Orthotopic Glioma[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2020, 12(24): 26880-26892.

[54] Fang Y, Jiang Y, Zou Y,. Targeted glioma chemotherapy by cyclic RGD peptide-functionalized reversibly core-crosslinked multifunctional poly(ethylene glycol)-b-poly(ε-caprolactone) micelles [J]., 2017, 50: 396-406.

[55] Shi X W, Ma R, Lu Y P,. iRGD and TGN co-modified PAMAM for multi-targeted delivery of ATO to gliomas [J]., 2020, 527(1): 117-123.

[56] Garanti T, Alhnan M A, Wan K W. RGD-decorated solid lipid nanoparticles enhance tumor targeting, penetration and anticancer effect of Asiatic acid [J]., 2020, 15(16): 1567-1583.

[57] Oller-Salvia B, Sánchez-Navarro M, Giralt E,. Blood-brain barrier shuttle peptides: An emerging paradigm for brain delivery [J]., 2016, 45(17): 4690-4707.

[58] Tao J Y, Fei W D, Tang H X,. Angiopep-2-conjugated “core-shell” hybrid nanovehicles for targeted and pH-triggered delivery of arsenic trioxide into glioma [J]., 2019, 16(2): 786-797.

[59] Wang Y H, Ying X, Xu H L,. The functional curcumin liposomes induce apoptosis in C6 glioblastoma cells and C6 glioblastoma stem cellsand in animals [J]., 2017, 12: 1369-1384.

[60] 張英睿, 王建, 董泰瑋, 等. 冰片對血腦屏障通透性影響機制的研究進展 [J]. 中成藥, 2020, 42(12): 3236-3240.

[61] Yu B, Yao Y, Zhang X F,. Synergic neuroprotection betweenHort. and borneol against ischemic stroke by neurogenesis via modulating reactive astrogliosis and maintaining the blood-brain barrier [J]., 2021, 12:666790.

[62] Han S P, Zheng H Y, Lu Y P,. A novel synergetic targeting strategy for glioma therapy employing borneol combination with angiopep-2-modified, DOX-loaded PAMAM dendrimer [J]., 2018, 26(1): 86-94.

[63] Liang J M, Gao C F, Zhu Y,. Natural brain penetration enhancer-modified albumin nanoparticles for glioma targeting delivery [J]., 2018, 10(36): 30201-30213.

[64] Wu J Y, Li Y J, Yang L,. Borneol and Α-asarone as adjuvant agents for improving blood-brain barrier permeability of puerarin and tetramethylpyrazine by activating adenosine receptors [J]., 2018, 25(1): 1858-1864.

[65] García-Ca?averas J C, Chen L, Rabinowitz J D. The tumor metabolic microenvironment: Lessons from lactate [J]., 2019, 79(13): 3155-3162.

[66] Xu H, Li C, Wei Y,. Angiopep-2-modified calcium arsenite-loaded liposomes for targeted and pH-responsive delivery for anti-glioma therapy [J]., 2021, 551: 14-20.

[67] Monteiro P F, Travanut A, Conte C,. Reduction-responsive polymers for drug delivery in cancer therapy-Is there anything new to discover? [J]., 2021, 13(2): e1678.

[68] Tian C, Asghar S, Xu Y,. Tween 80-modified hyaluronic acid-ss-curcumin micelles for targeting glioma: Synthesis, characterization and theirevaluation [J]., 2018, 120(pt b): 2579-2588.

[69] You J, Shao R, Wei X,. Near-infrared light triggers release of Paclitaxel from biodegradable microspheres: Photothermal effect and enhanced antitumor activity [J]., 2010, 6(9): 1022-1031.

[70] Zheng S, Cheng Y, Teng Y,. Application of luteolin nanomicelles anti-glioma effect with improvementand[J]., 2017, 8(37): 61146-61162.

[71] Xu X L, Li J J, Han S P,. A novel doxorubicin loaded folic acid conjugated PAMAM modified with borneol, a nature dual-functional product of reducing PAMAM toxicity and boosting BBB penetration [J]., 2016, 88: 178-190.

[72] He Y, Wu C, Duan J,. Anti-glioma effect with targeting therapy using folate modified nano-micelles delivery curcumin [J]., 2020, 16(1): 1-13.

Research progress of Chinese materia medica targeted delivery system in the treatment of glioma

ZHANG Yue1, LIU Ai-di1, FAN Xu-dong1, YUE Tian-xiang1, PIAO Ji-gang1, 2, LI Fan-zhu1, 2

1. School of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China 2. Key Laboratory of Neuropharmacology and Translational Medicine of Zhejiang Province, Hangzhou 310053, China

Glioma, characterized by its high malignancy, poor prognosis, and easy recurrence, is severely threatening human life. Currently, clinical treatment of glioma includes surgery, radiotherapy, and chemotherapy. However, surgery could barely achieve complete eradication of glioma, and radiotherapy can cause noticeable side effects to patients. A variety of active ingredients of Chinese materia medica (CMM) have shown favorable inhibitory effects on glioma, most of which are impeded by poor solubility and stability, resulting in lowbioavailability after drug administration. Moreover, due to the existence of the blood-brain barrier, problems such as poor drug targeting efficiency and adverse side effects exist in the treatment of glioma with CMM, leading to poor therapeutic efficacy. In recent years, researchers have developed various drug delivery systems to increase the intracerebral delivery of drugs to address these problems. Targeted drug delivery systems can penetrate deep into the brain via blood circulation and increase the concentration and retention time of CMM in the central nervous system with enhanced targeting efficiency and therapeutic efficacy and reduced adverse effects. This paper reviews the latest research progress of the active ingredients of CMM based targeted delivery system for glioma prevention and treatment at home and abroad, hoping to provide insight into the active ingredients of CMM based glioma targeted treatment.

Chinese materia medica; targeting; delivery system; glioma; polyphenols; flavonoids; alkaloids; saponins; mineral drugs;blood brain barrier; bioavailability

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5358 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.028

2021-07-31

國家自然科學基金資助項目（81873014）；國家自然科學基金資助項目（82074027）；浙江省自然科學基金資助項目（LZ21H280001）

張 悅（1997—），女，碩士研究生，研究方向為新型給藥系統及靶向制劑的研究。Tel: 18657786960 E-mail: zhangyue640@163.com

李范珠，男，沈陽藥科大學1992級碩士藥劑學專業(yè)校友，教授，曾任浙江中醫(yī)藥大學藥學院院長，國務院特殊津貼專家，主要從事新型給藥系統及靶向制劑的研究。Tel: 18957130268 E-mail:lifanzhu@zcmu.edu.cn

樸寄綱，男，博士，講師，主要從事新型給藥系統及靶向制劑的研究。E-mail: jgpiao@zcmu.edu.cn

[責任編輯 鄭禮勝]