海洋來源藥食同源品開發(fā)利用研究進(jìn)展

高 玥，許倩楠，蔡明剛，胡賢陳，田文靜，陳海峰

海洋來源藥食同源品開發(fā)利用研究進(jìn)展

高 玥1，許倩楠1，蔡明剛2，胡賢陳3，田文靜1*，陳海峰1*

1. 廈門大學(xué)藥學(xué)院，福建 廈門 361102 2. 廈門大學(xué)海洋與地球?qū)W院，福建 廈門 361102 3. 福建中益制藥有限公司，福建 泉州 362000

海洋蘊(yùn)含著豐富的生物資源，是藥食同源品研究與開發(fā)的重要寶庫。近年來，以蝦青素及海藻多糖為代表的海洋活性成分成為健康領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)，體現(xiàn)了海洋來源藥食同源品的獨(dú)特應(yīng)用潛力。以目前研究較多的幾類海洋來源脂質(zhì)、多糖、多肽及皂苷類藥食同源品為例，分別介紹其來源、結(jié)構(gòu)、生物活性、開發(fā)利用潛力等方面的研究概況，以期為海洋來源藥食同源品的深入開發(fā)和利用提供參考。

海洋藥食同源品；蝦青素；海藻多糖；開發(fā)利用；多糖；多肽；皂苷

地球上海洋占地面積約為70%，具有豐富的生物資源。海洋作為天然的“藍(lán)色糧倉”，為人類提供了眾多藥食同源活性物質(zhì)的來源。海洋中的生物生長環(huán)境與陸地有所差異，海洋中生命所必須的碳氮元素含量較少，高壓、缺少光照以及弱堿性的環(huán)境使生活在海洋中的生物能夠產(chǎn)生獨(dú)特的次生代謝產(chǎn)物，為藥品及功能食品的開發(fā)，提供更為多樣的選擇。關(guān)注來源于藻類、海洋微生物以及動(dòng)物的脂質(zhì)、多糖、多肽、皂苷、等海洋藥食同源品的功能，可以為以海洋資源為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物、保健食品、功能性食品的開發(fā)和利用提供參考。

1 海洋脂質(zhì)類藥食同源品

1.1 蝦青素及其衍生物

近年來，作為可以食用蝦青素唯一來源的雨生紅球藻也備受關(guān)注。雨生紅球藻是自然界中天然蝦青素含量最高的藻類，其蝦青素含量可以達(dá)到自身干質(zhì)量的3.8%～5.0%[1]。我國在2010年10月29日由國家衛(wèi)生計(jì)生委食品安全標(biāo)準(zhǔn)與檢測評(píng)估司發(fā)布的2010年第17號(hào)文件中（http://www.nhfpc.gov. cn/sps/），正式批準(zhǔn)雨生紅球藻成為我國的新資源食品。同時(shí)，雨生紅球藻也是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)可以食用蝦青素提取的來源之一。進(jìn)一步為雨生紅球藻來源的天然蝦青素在藥物及功能食品的開發(fā)方面提供了政策依據(jù)。

蝦青素有2個(gè)手性或不對(duì)稱中心，由于兩端的羥基旋光性原因，蝦青素主要有3種立體構(gòu)型3, 3′、3,3′、3,3′（也稱為左旋、內(nèi)消旋、右旋），見圖1[2]。目前，只有雨生紅球藻來源的蝦青素才可用于食品及藥品消費(fèi)市場，其蝦青素主要以左旋（3,3′）的形式存在[3]。

蝦青素含有13個(gè)共軛雙鍵，而葉黃素、黍黃素和番茄紅素分別含有10、11、11個(gè)共軛雙鍵，這使蝦青素比其他類胡蘿卜素有更強(qiáng)大的抗氧化作用。除此之外，蝦青素還具有羥基和酮基，環(huán)末端的羥基和不飽和酮基構(gòu)成了α-羥基酮，使得蝦青素具有親油性和親水性。蝦青素結(jié)構(gòu)中間的共軛雙鍵使其具有強(qiáng)氧化性，可通過提供電子和自由基反應(yīng)，使其成為更穩(wěn)定的產(chǎn)物，并終止自由基在各種生物體中的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[4]。研究表明3種構(gòu)型的蝦青素均能抑制亞油酸的氧化，其抗氧化作用強(qiáng)度為左旋＞右旋＞混合型[5]。

圖1 蝦青素的3種構(gòu)型

蝦青素結(jié)構(gòu)中的不飽和雙鍵存在一方面增加了蝦青素的抗氧化活性，但也使它的性質(zhì)極不穩(wěn)定，在提取和儲(chǔ)存過程中容易降解和氧化。徐學(xué)名等[6]發(fā)現(xiàn)，可見光能造成蝦青素等類胡蘿卜素的降解。此外，溫度的變化也會(huì)破壞蝦青素的結(jié)構(gòu)。研究表明，蝦青素降解速度隨環(huán)境溫度升高而增加，在較低的溫度以及避免光照條件下，可以使蝦青素的保存時(shí)間更久[7]。

蝦青素作為一種安全的添加劑加入到食品中并無副作用。FDA已允許在動(dòng)物飼料中使用蝦青素作為食品著色劑，而歐洲委員會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)使用天然蝦青素作為食品色素[8]。使用超臨界CO2萃取法從雨生紅球藻中提取的蝦青素已經(jīng)被FDA授予“GRAS”地位，意味著雨生紅球藻來源的蝦青素可以用作食品成分、飼料添加劑和營養(yǎng)補(bǔ)充成分。蝦青素被攝入后能否發(fā)揮其生物活性取決于其吸收速率，這可能與蝦青素的存在形式及胃腸道中酶的水平有關(guān)。大鼠口服蝦青素后，體內(nèi)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶水平顯著升高，且在大鼠的眼部可觀察到蝦青素的積累，未見毒性作用[9-11]。

范文彤等[12]通過對(duì)小鼠和大鼠的灌胃實(shí)驗(yàn)考察了海藻多糖的急性毒性。結(jié)果表明海藻多糖對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)無明顯毒性影響。研究人員對(duì)蝦青素的生物利用度和體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，來自雨生紅球藻中的蝦青素口服后可通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入人體腸細(xì)胞，在攝入后7～21 h可以達(dá)到最大濃度，范圍約為0.055～1.300 mg/mL。蝦青素在體內(nèi)的半衰期約為16 h，餐后服用蝦青素的生物利用度較高，這可能是由于餐后肝臟膽汁分泌和膽固醇脂肪酶的刺激，加速了蝦青素酯的水解和吸收[13]。

蝦青素具有優(yōu)異的抗炎、抗氧化、抗光損傷作用，可抑制色素沉著、黑色素合成、抑制光老化和減少皺紋等，在皮膚保健方面具有重要的開發(fā)利用價(jià)值。從雨生紅球藻中提取的蝦青素可通過口服和外用治療相結(jié)合，改善角質(zhì)細(xì)胞層、表皮層、基底層和真皮層等各層皮膚狀況[14]。Komatsu等[15]研究發(fā)現(xiàn)在飼料中添加蝦青素可以顯著抑制小鼠經(jīng)皮失水和背側(cè)皮膚皺紋增加等光老化特征。

蝦青素的抗光損傷作用原理主要是其降低了UVA輻射對(duì)表皮聚絲蛋白代謝和成纖維細(xì)胞外基質(zhì)代謝產(chǎn)生的影響，并且可以通過氧化應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)的幾個(gè)不同步驟，改善皮膚健康，同時(shí)抑制炎癥介質(zhì)。Ito等[16]研究了在膳食中補(bǔ)充雨生紅球藻來源的蝦青素對(duì)紫外線誘導(dǎo)的皮膚惡化的影響，以出現(xiàn)最小紅斑劑量（minimum erythema dose，MED）為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，與安慰劑相比，蝦青素組MED增加，在紫外輻射區(qū)域的皮膚水分流失減少，皮膚粗糙的癥狀從主觀上得以改善。以上研究證明了蝦青素能防止紫外線引起的皮膚狀況惡化，并且有助于保持健康的皮膚狀態(tài)。最近的一項(xiàng)研究表明，連續(xù)4周口服蝦青素可以使皮膚表面殘留成分（residual components on skin surface，RCSS）的變化與抗衰老過程一致，并且降低系統(tǒng)性氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物丙二醛含量。對(duì)RCSS樣本的分析結(jié)果顯示，在研究結(jié)束時(shí)，受試者角質(zhì)細(xì)胞剝離程度和微生物存在水平下降[17]。

此外，核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）途徑是哺乳動(dòng)物細(xì)胞修復(fù)受損DNA的關(guān)鍵機(jī)制。Santocono等[18]證明了玉米黃質(zhì)、蝦青素、葉黃素等類胡蘿卜素能夠最小化DNA損傷并增強(qiáng)DNA修復(fù)動(dòng)力。當(dāng)大鼠上皮細(xì)胞暴露于UVA輻射2 min時(shí)，類胡蘿卜素的存在減少了DNA損傷。目前，尚沒有研究評(píng)估蝦青素對(duì)核苷酸切除修復(fù)通路的影響，其具體的作用機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究。

蝦青素具有顯著的抗氧化作用，被贊譽(yù)為“超級(jí)維生素E”，是一種高級(jí)保健食品。Wu等[19]的數(shù)據(jù)分析表明，蝦青素可以有效降低氧化應(yīng)激作用，其作用原理是蝦青素可以有效降低特異性脂質(zhì)過氧化作用，降低丙二醛的含量，同時(shí)提高血漿抗氧化能力，并提高特異性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量。是細(xì)胞膜脂質(zhì)中過氧化物多不飽和脂肪酸的分解產(chǎn)物。丙二醛含量是反映機(jī)體抗氧化潛在能力的重要參數(shù)，也是評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激作用最廣泛的臨床試驗(yàn)指標(biāo)。Tripathi等[20-21]報(bào)告了蝦青素對(duì)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）誘導(dǎo)的雄性小鼠生殖細(xì)胞毒性的保護(hù)作用，證實(shí)蝦青素是一種有效的抗氧化劑，可減輕環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)產(chǎn)生的大鼠氧化應(yīng)激、DNA損傷、細(xì)胞死亡和早期肝癌。

蝦青素可降低動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生率，在預(yù)防和治療心血管疾病方面表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。Fassett等[22]研究表明健康受試者口服蝦青素（劑量范圍為每天1.8～100 mg，持續(xù)2年）后，在沒有基礎(chǔ)疾病的受試者中，脂肪酸和低密度脂蛋白氧化程度降低，提示蝦青素可能降低動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生率。在動(dòng)物模型中，蝦青素表現(xiàn)出顯著的降低心血管疾?。ㄈ缱渲泻托募」Ｋ溃┑淖饔?，對(duì)于蝦青素是否可能有效治療慢性動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病患者的氧化應(yīng)激水平升高，還沒有定論，有待進(jìn)一步研究[23]。Preuss等[24]研究表明蝦青素在大鼠模型中顯示了良好的降血壓效果，其效果與陽性藥卡托普利相當(dāng)。作用機(jī)制研究表明蝦青素主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶來發(fā)揮降壓作用。

慢性腎臟疾病是導(dǎo)致腎衰竭的主要原因之一。腎臟通過控制電解質(zhì)平衡、維生素D代謝、廢物排泄、促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生和血壓調(diào)節(jié)等幾個(gè)重要功能來維持人體健康。但慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）患者，特別是病因不明的患者可使用的治療藥物有限。蝦青素在腎臟保護(hù)方面具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。Qiu等[25]使用阿霉素誘導(dǎo)的局灶性和節(jié)段性腎小球硬化小鼠模型考察蝦青素的腎臟保護(hù)作用，每天對(duì)小鼠ig給藥50 mg/kg的蝦青素，結(jié)果顯示小鼠的腎功能參數(shù)如肌酐清除率、尿蛋白、血清白蛋白、脂質(zhì)過氧化、抗氧化酶活性和Nrf2表達(dá)等得到了顯著的改善。Liu等[26]報(bào)道了在阿霉素誘導(dǎo)的局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerusclerosis，F(xiàn)SGS）小鼠中，使用蝦青素治療可通過促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子Nrf2表達(dá)來發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。

蝦青素對(duì)肝纖維化、非酒精性脂肪肝、肝癌、藥物及缺血誘導(dǎo)的肝損傷具有較好的預(yù)防和治療作用，其機(jī)制與抗氧化、抗炎活性及調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路有關(guān)。Islam等[27]證實(shí)蝦青素能夠恢復(fù)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠體內(nèi)過氧化氫酶（catalase，CAT）和SOD的活性，并通過抑制脂質(zhì)過氧化和刺激細(xì)胞抗氧化來預(yù)防CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。Shao 等[28]研究表明，在體內(nèi)及體外模型中，蝦青素均能抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期被阻滯在G2期。蝦青素還可調(diào)節(jié)核苷二磷酸激酶（nucleoside diphosphate kinase，NPK），有利于細(xì)胞骨架的正確組裝和T蛋白的信號(hào)傳遞，從而抑制肝腫瘤的發(fā)生[29]。研究表明[30]，經(jīng)過蝦青素預(yù)處理能夠顯著降低膿毒癥小鼠的死亡率，其作用機(jī)制是通過抑制炎癥因子的釋放從而抑制膿毒癥時(shí)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕各組織器官的功能損傷，對(duì)體內(nèi)重要器官產(chǎn)生保護(hù)作用。

Li等[31]研究表明，在小鼠體內(nèi)，蝦青素先通過抑制炎癥因子的釋放，從而減輕血清肝酶和肝臟病理損傷，其次通過下調(diào)腫瘤壞死因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF?α）介導(dǎo)的JNK/ p?JNK通路，降低B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl?2）蛋白的磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮其抗凋亡作用，從而對(duì)伴刀豆球蛋白A（concanavalin A，ConA）誘發(fā)的自身免疫性肝炎起到一定的保護(hù)作用。Zhang等[32]報(bào)道了蝦青素對(duì)對(duì)乙酰氨基酚所致的小鼠肝損傷具有明顯保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是蝦青素能夠抑制大劑量的對(duì)乙酰氨基酚引起的炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損細(xì)胞膜，降低肝細(xì)胞膜通透性，減少轉(zhuǎn)氨酶的含量。同時(shí)，其還能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及提高體內(nèi)SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH?Px）等酶活性從而起到保護(hù)肝臟的作用[33]。

蝦青素在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病方面也表現(xiàn)出巨大的潛力。在APP/PSEN1（APP/PS1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠中，通過給藥化學(xué)途徑合成的二十二碳六烯酸?；r青素二酯（AST-DHA）可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激參數(shù)并且抑制神經(jīng)炎癥，從而減輕認(rèn)知障礙[34]。而經(jīng)二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）?；奈r青素還可通過JNK和P38 MAPK通路對(duì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡起到抑制作用。在預(yù)防氧化應(yīng)激方面經(jīng)DHA酯化的蝦青素優(yōu)于蝦青素單體，這為神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療提供了參考[35]。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，由胰島素分泌缺陷、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷或兩者兼有引起，氧化應(yīng)激和慢性炎癥是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的潛在因素。雨生紅球藻提取的蝦青素能夠通過清除活性氧和抑制脂質(zhì)過氧化來減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的預(yù)防作用。在臨床研究中，2型糖尿病患者口服蝦青素（8 mg/d，連續(xù)8周）可顯著降低血清果糖胺和血糖濃度。蝦青素還能改善2型糖尿病患者的糖代謝并降低血壓[36]。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析表明蝦青素（劑量為4～20 mg/d）對(duì)人體有輕微的降血糖作用[37]。其作用機(jī)制可能與改善乙酰膽堿誘導(dǎo)的主動(dòng)脈環(huán)內(nèi)皮依賴性舒張、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、降低氧化應(yīng)激水平或減少炎癥有關(guān)[38]。蝦青素治療可顯著提高人體對(duì)葡萄糖的耐受性并且緩解胰島β細(xì)胞功能，抑制血脂異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加抗氧化酶的活性，并最終改善糖尿病的癥狀[39]。

幽門螺桿菌的感染是胃腸道疾病的一個(gè)重要誘因，它刺激活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致胃腸道組織中炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加。幽門螺旋桿菌激活NADPH氧化酶，增加活性氧（active oxygen，ROS），誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor- κB，NF-κB）的活化和白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的表達(dá)。在人胃上皮細(xì)胞中，蝦青素可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），抑制幽門螺桿菌誘導(dǎo)的線粒體功能障礙[40]。在BALB/cA模型小鼠中，從雨生紅球藻粉中提取的蝦青素對(duì)幽門螺桿菌生長有抑制作用，并減輕炎癥癥狀[41]。從蝦頭部提取的蝦青素通過增加γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-10和IL-2的表達(dá)來影響被幽門螺桿菌感染的小鼠脾細(xì)胞中細(xì)胞因子的釋放[42]。因此，蝦青素有助于預(yù)防幽門螺桿菌感染所致的胃部炎癥。

蝦青素在體內(nèi)外可通過阻止活化細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)移、抑制活化細(xì)胞增殖及促進(jìn)活化細(xì)胞凋亡，改善體內(nèi)肺泡結(jié)構(gòu)，減輕膠原沉積，緩解或阻止肺纖維化[43]。在裸鼠實(shí)驗(yàn)中，蝦青素通過介導(dǎo)Bcl?2基因、Bcl?2相關(guān)X蛋白（Bcl2-associated X，Bax）及血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)蛋白（vascular endothelial growth factor related protein，VEGF?C）的表達(dá)，控制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、引起腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤作用。中、高劑量的蝦青素對(duì)人源肺癌A549裸鼠移植瘤具有治療效果，且以蝦青素高劑量治療效果最佳[44]。在小鼠模型中，蝦青素可以通過調(diào)節(jié)促炎性因子、抗炎因子的釋放以及拮抗氧化應(yīng)激，對(duì)脂多糖所致的小鼠急性肺損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。蝦青素可顯著減輕盲腸結(jié)扎和穿刺（cecal ligation and puncture，CLP）導(dǎo)致的小鼠急性肺損傷，其機(jī)制可能與蝦青素抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、肺細(xì)胞凋亡有關(guān)[45]。因此，蝦青素在肺部保護(hù)方面也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

1.2 α-亞麻酸、二十碳五烯酸（ficosapentenoic acid，EPA）、DHA

海洋生物與陸地生物的脂質(zhì)組成不同，從金槍魚、鮭魚和鯡魚等富含脂肪的魚類中提取得到的魚油已被廣泛用于目前在嬰幼兒食品、各類營養(yǎng)保健品中。天然魚油中含有大量的多不飽和脂肪酸，根據(jù)雙鍵的位置可以分為ω-3系脂肪酸和ω-6系脂肪酸。其中ω-3系脂肪酸主要有α-亞麻酸、EPA、DHA，其結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 α-亞麻酸、EPA和DHA的結(jié)構(gòu)

植物油中含有豐富的α-亞麻酸，是人體必需脂肪酸，只能通過膳食獲得，DHA和EPA則多存在于海洋動(dòng)物中，最初存在于微藻等浮游生物中，當(dāng)魚類食用微藻時(shí)，它們會(huì)在組織中積累EPA和DHA。研究表明，服用含有魚油的膠囊可以升高II型糖尿病患者高密度脂蛋白，降低總膽固醇水平，并能降低糖尿病患者C反應(yīng)蛋白和IL-6水平[46]。Zhang等[47]通過小鼠模型研究了魚油和多不飽和脂肪酸的氧化應(yīng)激作用和抗衰老作用，結(jié)果表明，攝入具有生物活性的脂類后，小鼠肝臟和心臟中的SOD活性增強(qiáng)，且海洋生物來源的魚油的抗衰老效果優(yōu)于合成不飽和脂肪酸。

南瑛等[48]研究了α-亞麻酸對(duì)缺血性心衰的保護(hù)作用及其對(duì)TNF-α、IL-6和炎癥小體NLRP3（pyrin domain containing 3）等炎癥介質(zhì)的影響。通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈建立大鼠心肌梗死（myocardial infarction, MI）模型，給予α-亞麻酸或其對(duì)照，補(bǔ)充α-亞麻酸不僅顯著降低了大鼠心肌梗死后1周和2周血清中TNF-α和IL-6水平，而且減少心肌梗死后1周心肌組織中的NLRP3含量，進(jìn)而降低了IL-1β和TNF-α含量，減少了中性粒細(xì)胞在心肌組織中的浸潤，改善了大鼠的心臟功能。

解現(xiàn)星等[49]研究了在α-亞麻酸干預(yù)后，胰島素抵抗Hep G2（insulin resistance Hep G2，IR-Hep G2）細(xì)胞模型脂類合成關(guān)鍵基因表達(dá)水平的變化。α-亞麻酸組細(xì)胞內(nèi)三酰甘油（triglyceride，TG）水平顯著降低，表明0.05 mmol/L α-亞麻酸干預(yù)IR-Hep G2細(xì)胞后，通過提升胰島素誘導(dǎo)基因蛋白的表達(dá)，抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的剪切成熟活化，并且抑制脂肪酸合酶表達(dá)，從而抑制了TG/血清總膽固醇（total cholesterol，TC）的合成，以改善由胰島素抵抗引起的脂質(zhì)代謝紊亂。

長鏈多不飽和脂肪酸在神經(jīng)發(fā)育中也有重要作用，DHA是腦磷脂的主要成分，將魚油作為膳食補(bǔ)充劑可以提高腦磷脂中ω-3比例，及有助于調(diào)節(jié)腦葡萄糖的攝取、離子傳輸、信號(hào)傳輸、神經(jīng)遞質(zhì)釋放（和/或攝?。┖透綦x自由基，防止氧化應(yīng)激[50]。在飲食中添加外源性DHA可以延緩腦組織中損失的DHA，從而提高腦的認(rèn)知功能，維持神經(jīng)元膜的完整性和功能，有助于預(yù)防大腦灌注不足[51]。由于DHA在神經(jīng)發(fā)育中不可或缺的作用，已作為食品添加劑廣泛用于各類保健食品中。CFDA批準(zhǔn)的以EPA和DHA為標(biāo)志性成分的部分保健食品數(shù)量逐年增長。目前市場上出售的強(qiáng)化DHA的配方奶粉和保健食品，可滿足嬰兒大腦發(fā)育的需求，幫助緩解老人的記憶退化。

2 海洋多糖類藥食同源品

2.1 海藻多糖

海藻多糖主要來源于海藻，海藻是一種富含多種營養(yǎng)物質(zhì)的食物來源，包括纖維、多不飽和脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)和其它生物活性化合物。根據(jù)海藻中含有的不同色素和活性物質(zhì)可其將分為褐藻門（Phaeophyta）、紅藻門（Rhodophyta）、綠藻門（Chlorophyta）、藍(lán)藻門（Cyanophyta）等。褐藻酸鹽和巖藻糖膠是褐藻中獨(dú)特的多糖成分，這2種多糖在褐藻的進(jìn)化中發(fā)揮重要作用[52]。海藻多糖是由糖苷鍵將多個(gè)單糖基相連，且可溶于水的大分子雜多糖，化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。但由于藻類細(xì)胞壁的特殊結(jié)構(gòu)，高溫作用于細(xì)胞可以造成質(zhì)壁分離，因此在提取及保存的過程中，應(yīng)注意溫度對(duì)海藻多糖的影響。除溫度外，強(qiáng)酸強(qiáng)堿也可造成多糖的水解，破壞多糖的結(jié)構(gòu)，使其失去活性[53]。

我國自主研發(fā)的第1個(gè)海洋多糖類藥物藻酸雙酯鈉來源于褐藻，提取后經(jīng)化學(xué)修飾成為聚陰離子化合物，目前已開發(fā)出多種劑型用于臨床治療[54]。藻酸雙酯鈉在褐藻酸鈉分子的羥基和羧基上分別引入磺酰基和丙二醇基而成的治療高脂血癥的海洋藥物。經(jīng)靜脈滴注后可以明顯降低TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，用于治療高甘油三酯血癥，療效確切，療程短，副作用少，患者易于接受[55]。此外，研究表明藻酸雙酯鈉與黃芪注射液聯(lián)用，可以提高血漿組織中cAMP的含量，增強(qiáng)免疫功能，具有利尿、降壓、消除實(shí)驗(yàn)性腎炎蛋白尿及保腎的作用。

范文彤等[56]通過對(duì)小鼠和大鼠的灌胃實(shí)驗(yàn)考察了海藻多糖的急性毒性，結(jié)果表明海藻多糖對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)無明顯毒性影響。研究表明，海藻多糖表現(xiàn)出顯著的抗氧化活性，具有重要的研究開發(fā)價(jià)值。邵平等[57]以裂片石莼、亨氏馬尾藻和海蘿3種海藻為原料，采用超聲波輔助提取、分離得到7種組分粗多糖，利用徑向流色譜分離純化粗多糖，測定超氧陰離子、羥基自由基和ABTS 3種自由基體系下其抗氧化能力。結(jié)果表明，7種海藻多糖組分均具有抗氧化活性，均隨多糖濃度的增加而增加。其中抗氧化活性最高組對(duì)超氧陰離子自由基和羥基自由基清除率分別為74.34%、71.84%。

同種海藻的中等相對(duì)分子質(zhì)量多糖組分的抗氧化活性較強(qiáng)[57]。巖藻聚糖是褐藻多糖的一種主要存在形式，研究表明其也具有肝臟保護(hù)作用。巖藻聚糖不僅可以降低肝臟中丙二醛和NO濃度，升高谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平，而且還能降低TNF-α、IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）mRNA的表達(dá)，抑制肝臟中活性氧的生成，從而緩解非酒精性脂肪肝的發(fā)展[58]。近年來利用海藻提取物治療糖尿病成為熱門的研究領(lǐng)域。從褐藻中提取的巖藻多糖作為一種治療糖尿病和其他類型代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的藥物，是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，能夠治療糖尿病。在其他研究中，巖藻糖脂被認(rèn)為可通過抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)來減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變[59]。

2.2 螺旋藻多糖

螺旋藻是較早研究開發(fā)的一種藥食同源的藻類產(chǎn)品。其含有的酚類、藻青素、多糖等功能性化合物，具有調(diào)血脂、降血糖和降壓、抗氧化、抗炎和免疫刺激作用[60]而受到廣泛關(guān)注。從螺旋藻中提取的螺旋藻多糖，是由-葡萄糖、-甘露糖、-鼠李糖、-半乳糖、-阿拉伯糖和葡萄糖醛酸等組成的雜多糖[61]。螺旋藻多糖與機(jī)體糖代謝機(jī)制的改善有關(guān)，食用螺旋藻后胰島素敏感性增加，原理是螺旋藻多糖造成了IL-6水平的降低，IL-6抑制胰島素受體等胰島素信號(hào)分子，最終抑制4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter type 4，GLUT-4）向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低肌肉和脂肪組織吸收葡萄糖[62]。

2.3 紫菜多糖

紫菜是常見的一類可用于食用的海藻，研究發(fā)現(xiàn)紫菜多糖能有效降低羥磷灰石對(duì)A7R5細(xì)胞的損傷。在紫菜多糖的保護(hù)下，細(xì)胞活力增加，乳酸脫氫酶升高、活性氧含量降低，細(xì)胞壞死率降低。并且低相對(duì)分子質(zhì)量紫菜多糖的保護(hù)效果優(yōu)于高相對(duì)分子質(zhì)量。表明紫菜多糖具有良好的調(diào)血脂、抗凝、抑制血栓生成的功能，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等疾病的防治具有重要意義[63]。

3 海洋多肽類藥食同源品

海洋來源的活性肽種類繁多，功能多樣，從海洋生物中提取分離的多肽表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理活性，這些多肽通常包含3～20個(gè)氨基酸殘基，不同分子大小、氨基酸的組成和排列產(chǎn)生不同生理活性，如抗高血壓、抗血栓形成、抗氧化、抗癌和抗菌活性、免疫調(diào)節(jié)活性等。海洋中的無脊椎動(dòng)物，如牡蠣、貽貝、蛤、扇貝、水母、魷魚、對(duì)蝦、海參和海鞘等，這些可食用的無脊椎動(dòng)物是生物活性肽的主要來源[64]。近年來，牡蠣中的海洋多肽備受關(guān)注。例如，從牡蠣中提取的牡蠣多肽能顯著抑制小鼠肉瘤S180生長，對(duì)兔角膜VX2肉瘤誘生的新生血管有明顯抑制作用，表明牡蠣多肽有可能通過抗血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長。未來可作為一種新型高效、安全的海洋抗腫瘤藥物[65]。劉紅丹等[66]從牡蠣中提取HIV-1蛋白酶抑制肽，該HIV抑制肽通過模擬HIV病毒裂解過渡期蛋白酶的自然底物而干擾正常病毒的合成，產(chǎn)生無侵染性的病毒顆粒，以應(yīng)對(duì)一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物出現(xiàn)的顯著毒性和耐藥性。其中活性最高的肽相對(duì)分子質(zhì)量在643左右，質(zhì)量濃度為1000 μg/mL時(shí)，它對(duì)HIV-1蛋白酶的抑制率可達(dá)到81.95%。

除牡蠣多肽外，一些海洋生物在受到感染時(shí)可分泌出抗菌肽，保護(hù)自身不被周圍環(huán)境污染[67]?？咕模ˋMPs）作為先天免疫的重要組成部分，在一定程度上可作為抗生素替代品。從西班牙近海岸黑背巖魚中分離得到的抗菌肽通過直接破壞微生物膜，在體外對(duì)常見水生病原體具有廣譜抗菌活性，且在5～40 μmol/L的濃度下對(duì)小鼠肝細(xì)胞無細(xì)胞毒性[68]?？傊?，來源于海洋的活性肽種類功能繁多，多數(shù)活性肽來源于海洋生物的副產(chǎn)品，對(duì)人體毒副作用小，易于吸收，極大程度地豐富了海洋生物的資源利用。近年來已成為熱門的研究領(lǐng)域。

4 海洋皂苷類藥食同源品

皂苷是一類具有良好生理藥理活性的糖苷，多數(shù)存在于海洋部分動(dòng)物和陸地上的高等植物中。海洋生物中蘊(yùn)含豐富的皂苷，是海星和海參的特征性代謝物，皂苷在海綿、軟珊瑚和小型魚類中也偶有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已發(fā)現(xiàn)了超過1000種海洋皂苷，具有抗腫瘤、調(diào)血脂、改善非酒精性脂肪肝、抑制脂肪積累、抗高尿酸血癥、促進(jìn)骨髓造血、降低血壓等多種生物學(xué)特性。世界上海參種類有近1400種，可食用的約有40種，海參具有多種活性物質(zhì)，包括多糖、皂苷、多肽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，具有很高的食用和藥用價(jià)值[69]。海參皂苷因其來源豐富、毒性低、療效好、不良反應(yīng)少而備受關(guān)注[70]。海參皂苷可以幫助移動(dòng)緩慢的海參用來攻擊獵物或防御捕食者。大部分海參皂苷都有著良好的溶血作用，具體作用機(jī)制是苷元中的氧化酮基、羥基硫酸酯化和末端的3--甲基葡萄糖可明顯減弱溶血作用[71]。海參皂苷分為海參烷型海參皂苷和非海參烷型海參皂苷。海參烷型海參皂苷結(jié)構(gòu)較為常見，見圖3。

R＝xylopyranose, glucose, quinose, 3-methyl xylose, 3-methyl glucose

研究結(jié)果表明，脫糖基化是腸道菌群介導(dǎo)的海參皂苷主要代謝途徑，海參皂苷和脫糖基化代謝物均可被腸道吸收[72]。

海參皂苷還可增加免疫缺陷小鼠的抗體形成，使細(xì)胞數(shù)量增加，顯著促進(jìn)小鼠的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，從而促進(jìn)體液免疫功能，增強(qiáng)脾淋巴細(xì)胞的增殖能力[73]。在海參皂苷的利用方面，應(yīng)進(jìn)一步闡明海參皂苷的生物合成途徑和生物活性，為海參皂苷的規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)、海洋保健食品和藥物的研究開發(fā)指明方向。

5 結(jié)語

本文以海洋來源藥食同源品的脂質(zhì)、多糖、多肽、皂苷及為例，介紹了海洋來源藥食同源品的研究概況以及未來可以開發(fā)利用的方向。藥食同源品是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥體系臨床應(yīng)用的重要組成部分。近年來，隨著我國大健康產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，人們更加注重自身健康，有科學(xué)驗(yàn)證的藥食同源功能性食品廣泛受到消費(fèi)者青睞。我國海域遼闊，生物資源豐富，在海洋藥食同源品的研究方面具有得天獨(dú)厚的資源優(yōu)勢(shì)。海洋來源的藥食同源品在功能性食品、化妝品及保健藥品中均有著廣泛的應(yīng)用價(jià)值，充分開發(fā)利用海洋來源藥食同源功能性成分，具有巨大的研究開發(fā)空間。

然而，我國海洋來源藥食同源品的研究和開發(fā)，大多數(shù)產(chǎn)品還處于原料初級(jí)加工的起步階段，很多產(chǎn)品由于有效成分含量不足，低含量產(chǎn)品缺乏純化技術(shù)支撐，而使得產(chǎn)品的療效不確切，無法形成有競爭力的產(chǎn)品體系，極大削弱了相關(guān)產(chǎn)品的市場競爭力。目前國內(nèi)生產(chǎn)的雨生紅球藻來源的蝦青素產(chǎn)品，其蝦青素原料含量均不超過15%。而天然蝦青素原料的含量提高5%，其市場價(jià)格會(huì)增長8～10倍。高含量蝦青素產(chǎn)品在提高產(chǎn)品療效的同時(shí)，產(chǎn)品利潤也極其可觀，可以為相關(guān)企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益。因此，高純度地規(guī)?；苽浼伴_發(fā)，是進(jìn)一步合理利用海洋來源藥食同源品的重要方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Development and utilization of marine-derived medicine and food homologous products

GAO Yue1, XU Qian-nan1, CAI Ming-gang2, HU Xian-chen3, TIAN Wen-jing1, CHEN Hai-feng1

1. College of Pharmaceutical Science, Xiamen University, Xiamen 361102, China 2. College of Oceanic and Earth, Xiamen University, Xiamen 361102, China 3. Fujian Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd., Quanzhou 362000, China

The ocean contains rich biological resources and is an important treasure house for the research and development of homologous products of medicine and food. In recent years, the marine derived active ingredients represented by astaxanthin and seaweed polysaccharides have been a hotspot in the field of health, which reflects the unique application potential of marine-derived medicinal and food homologous products. This paper takes several marine-derived medicine and food homologous products as examples and introduced their origin, structure, biological activity, development as well as utilization potential, in order to provide reference for the further development and utilization of marine medicinal and edible homologous products.

marine-derived medicine and food homologous products; astaxanthin; seaweed polysaccharides; development and utilization; polysaccharides; polypeptides; saponins

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5455 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.037

2021-07-18

福建省海洋經(jīng)濟(jì)發(fā)展專項(xiàng)資金項(xiàng)目（FJHJF-L-2021-5）

高 玥，碩士研究生，天然藥物化學(xué)專業(yè)。E-mail: gyue0625@163.com

田文靜，女，2015年于沈陽藥科大學(xué)獲天然藥物化學(xué)專業(yè)博士學(xué)位，助理教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥與天然產(chǎn)物活性成分及作用機(jī)制研究工作。E-mail:tianwj@xmu.edu.cn

陳海峰，男，沈陽藥科大學(xué)63期中藥制藥專業(yè)校友，教授，博士生導(dǎo)師。主要從事中藥及天然藥物活性物質(zhì)及其作用機(jī)制以及中藥二次研究開發(fā)工作。廈門大學(xué)藥學(xué)院黨委委員、院長助理（分管項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)合作）、儀器分析測試中心主任?，F(xiàn)任廈門市藥學(xué)會(huì)副理事長、中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)常務(wù)委員、中國儀器儀表學(xué)會(huì)藥物質(zhì)量分析與過程控制分會(huì)常務(wù)理事、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委會(huì)青年委員、福建省藥械不良反應(yīng)/事件監(jiān)測評(píng)價(jià)專家委員會(huì)委員、福建省食品安全促進(jìn)會(huì)專家組成員及福建省經(jīng)貿(mào)委省級(jí)工商發(fā)展資金項(xiàng)目評(píng)審專家。獲福建省高校新世紀(jì)優(yōu)秀人才及廈門市高層次引進(jìn)人才計(jì)劃支持。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、福建省區(qū)域重大專項(xiàng)、福建省自然科學(xué)基金、廈門市重大科技計(jì)劃項(xiàng)目及企業(yè)合作項(xiàng)目等各類科研課題30余項(xiàng)。E-mail: haifeng@xmu.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]