• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    含吡咯里西啶生物堿中成藥潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    2021-09-06 03:23:46谷麗華熊愛珍宋宗華王崢濤
    中草藥 2021年17期
    關(guān)鍵詞:千里光款冬花吡咯

    熊 芬,谷麗華,楊 莉, 2,熊愛珍, 2,宋宗華,王崢濤, 2

    含吡咯里西啶生物堿中成藥潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    熊 芬1,谷麗華1,楊 莉1, 2,熊愛珍1, 2*,宋宗華3,王崢濤1, 2*

    1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所,中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥新資源與質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203 2. 上海中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中心,上海 201203 3. 國(guó)家藥典委員會(huì),北京 100061

    吡咯里西啶生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一種雙環(huán)吡咯啶生物堿,因多數(shù)具有肝毒性,又稱肝毒性吡咯里西啶生物堿(hepatotoxic PAs)。PAs廣泛存在于菊科、豆科、紫草科的多種藥用植物中。《中國(guó)藥典》2020年版共收載含有PAs的藥材8種,包括千里光、款冬花、佩蘭、紫草等,涉及成方制劑數(shù)十種。此外,《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》《藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》等收載含PAs制劑尚有200余種。除千里光藥材外,其他含PAs中藥及其制劑均沒有關(guān)于PAs類成分的安全限量標(biāo)準(zhǔn),其臨床用藥安全存在極大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)含PAs中成藥的研究概況進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)、分析,以期為此類中成藥的臨床用藥安全提供警示和參考。

    吡咯里西啶生物堿;中國(guó)藥典;中藥;中成藥;安全性

    吡咯里西啶生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一種天然毒素,廣泛分布于全世界6000多種高等有花植物中,特別是菊科(Compositae)、豆科(Leguminosae)、紫草科(Boraginaceae)和蘭科(Orchidaceae)植物中[1]。有研究報(bào)道,在蜂蜜與牛奶中也檢測(cè)到PAs,是由于蜜蜂、奶牛采食含PAs植物而造成PAs在其體內(nèi)積聚[2-4]。PAs結(jié)構(gòu)多樣,目前已報(bào)道600多種PAs,其中一半具有肝毒性,臨床可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)[5-6]。

    據(jù)報(bào)道,在我國(guó)有50多種藥用植物含PAs[7],其中數(shù)種被《中國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱藥典)收錄,其他種類或收載于地方標(biāo)準(zhǔn),或作為民間、民族藥物使用[8]。通過(guò)檢索藥典2020年版,筆者發(fā)現(xiàn)其收錄千里光等8種含PAs的中藥(不含飲片及蜂蜜);進(jìn)一步檢索藥典及其他常用藥品標(biāo)準(zhǔn),包括《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》,共檢索到含此8種中藥的成藥200余種。PAs具有強(qiáng)烈的肝毒性、肺毒性、基因毒性、致癌性等,德國(guó)、英國(guó)、新西蘭等國(guó)家均嚴(yán)格控制含PAs的植物藥及相關(guān)制品中PAs的含量。然而,我國(guó)目前僅藥典中規(guī)定了千里光藥材中PAs的限量,其他含PAs的中藥以及中成藥均無(wú)PAs的限量標(biāo)準(zhǔn),其臨床用藥安全性值得關(guān)注。本文對(duì)這些中成藥的研究概況進(jìn)行了系統(tǒng)分析,為其臨床用藥安全提供警示和參考。

    1 PAs的結(jié)構(gòu)類型與毒性

    PAs大多數(shù)是由具有雙稠吡咯啶環(huán)的氨基醇和不同的有機(jī)酸2部分縮合形成,其醇部分稱為裂堿(necine),酸部分稱為裂酸(necic acid)[9]。裂堿結(jié)構(gòu)上的C-1、C-2不飽和雙鍵,是PAs具有毒性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。根據(jù)C-1、C-2不飽和雙鍵的有無(wú),PAs分為飽和型與不飽和型;其中不飽和型具有較強(qiáng)的肝毒性,又稱肝毒性吡咯里西啶生物堿(hepatotoxic PAs,HPAs)[1]。常見的不飽和型PAs可分為retronecine(RET)型和otonecine(OTO)型(圖1),RET型常有氮氧化物及-結(jié)構(gòu)[10];飽和型PAs主要是platynecine(PLA)型。

    RET-retronecine OTO-otonecine PLA-platynecine

    PAs毒性與代謝活化作用密切相關(guān)[11]。大部分PAs本身不具有毒性,需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)代謝活化,生成活潑的中間體脫氫吡咯(dehydropyrrolizidine alkaloids,DHPAs),具有極強(qiáng)的親電活性,可快速與體內(nèi)大分子如蛋白、酶、DNA、RNA等結(jié)合,進(jìn)一步誘發(fā)毒性。而OTO型PAs,如山崗橐吾堿(clivorine),除代謝活化致毒外,本身就有毒性,可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及氧化損傷[12-14]。PAs氮氧化物除天然存在于植物中,還可由PAs原型生物堿在體內(nèi)經(jīng)黃素單加氧酶與CYP450酶代謝生成,由于其極性更大,易于排除體外,曾被認(rèn)為毒性較原型生物堿更??;但近期亦有研究表明[15],PAs氮氧化物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成原型生物堿,與原型生物堿的毒性相當(dāng)??偟膩?lái)說(shuō),RET型和OTO型PAs具有較強(qiáng)的肝毒性;而PLA型PAs毒性較小,一般被認(rèn)為無(wú)毒。

    此外,根據(jù)C-7、C-9有無(wú)裂酸取代,PAs還可分為無(wú)酯取代型、C-7單酯取代型、C-9單酯取代型,以及C-7、C-9大環(huán)雙酯取代型。在植物中,PAs多以雙酯取代型存在,無(wú)酯取代型極為少見。不同結(jié)構(gòu)類型的PAs毒性差異較大。研究表明[16],各類型PAs的毒性大小順序?yàn)榇蟓h(huán)雙酯取代型>單酯取代型>無(wú)酯取代型。

    2 含PAs的中藥在藥典中收錄情況

    藥典2020年版共收錄含PAs的中藥8種,6種來(lái)源于菊科(Asteraceae)植物:千里光、款冬花、佩蘭、返魂草、野馬追、一點(diǎn)紅,2種來(lái)源于紫草科(Boraginaceae)植物:紫草和滇紫草(表1)。其中一點(diǎn)紅、滇紫草收載于藥典2020年版四部,屬于倒掛藥材。各中藥中所含HPAs的主要結(jié)構(gòu)見圖2。

    3 含PAs中藥在中成藥的應(yīng)用情況

    3.1 含千里光的中成藥

    千里光為菊科植物千里光的干燥地上部分,主要功效為清熱解毒,可治療癰腫疼痛。千里光中主要含有的PAs為阿多尼弗林堿(adonifoline)、千里光堿(senecionine)、千里光菲林堿(seneciphylline)[17-18]。藥典2020年版以阿多尼弗林堿作為千里光藥材中PAs的限量檢查指標(biāo)成分,規(guī)定千里光藥材按干燥品計(jì)算,含阿多尼弗林堿不得超過(guò)0.004%。熊愛珍等[19]檢測(cè)采集自不同地區(qū)千里光全草中阿多尼弗林堿的含量,結(jié)果有2批(共檢測(cè)6批)超過(guò)了藥典限定含量,提示在使用千里光時(shí)應(yīng)注意其安全性,尤其注意產(chǎn)地的影響。檢索得到含千里光的中成藥共24種(表2),包括散劑、片劑、丸劑等多種劑型。

    表1 藥典中含肝毒性PAs的中藥

    圖2 藥典收錄中藥含主要肝毒性PAs的結(jié)構(gòu)

    3.2 含款冬花的中成藥

    款冬花為菊科款冬的花,主要功效為潤(rùn)肺下氣、止咳化痰,多與紫菀合用。款冬花主要含有的PAs為克氏千里光堿(senkirkine)和千里光堿[20]。檢索發(fā)現(xiàn)含款冬花的中成藥有66種(表3),處方功效以止咳類為主。藥典僅收錄含款冬花的中成藥14種,《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑分冊(cè))》收錄40種。

    表2 含千里光的中成藥

    藥典-《中國(guó)藥典》 部頒-《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》 中成藥匯編-《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》 轉(zhuǎn)正-《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》 “-”表示無(wú)明確的處方含量,下表同

    Yaodian-Buban-Zhongchengyao Huibian-Zhuanzheng-“-” the composition is unknown, same as below tables

    3.3 含佩蘭的中成藥

    佩蘭來(lái)自于菊科澤蘭屬佩蘭的地上部分,主要功效為芳香化濕、醒胃開脾等。佩蘭主要含有的PAs為supinine和rinderine[21]。檢索得到含佩蘭的中成藥共11種(表4),處方功效多為清熱解毒。

    3.4 含紫草的中成藥

    紫草為紫草科植物新疆紫草或內(nèi)蒙紫草的干燥根,其主要功效為清熱涼血、活血解毒、透疹消斑。主要含有的PAs為intermedine、myoscorpine、hydroxymyoscorpine[22]。檢索到含紫草的中成藥共101種(表5),處方功效多以清熱、解毒、活血為主。其中藥典僅收錄含紫草的中成藥15種,其余多收錄于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(共66種,其中中藥成方制劑分冊(cè)收錄30種,藏藥分冊(cè)收錄33種,維吾爾藥分冊(cè)收錄2種,蒙藥分冊(cè)收錄1種)。

    3.5 其他中成藥

    一點(diǎn)紅為菊科紫背草屬一點(diǎn)紅的全草,主要功效為清熱解毒、散瘀消腫、涼血;主要含有的PAs為千里光堿和克氏千里光堿[23]。野馬追為菊科澤蘭屬輪葉澤蘭(又稱林澤蘭)的地上部分,主要功效為化痰止咳平喘。返魂草為菊科千里光屬寬葉返魂草(又稱麻葉千里光)、單葉返魂草(又稱單麻葉千里光var)的地上部分,主要功效為潤(rùn)肺下氣、消痰止咳。寬葉返魂草主要含有的PAs為seneciphylline、senecicannabine和jacozine[24],單葉返魂草主要含senecicannabine,jacoline,jacobine和jaconine[25]。滇紫草為紫草科滇紫草屬滇紫草Bur. et Franch. 的根部栓皮,主要功效為清熱解毒。

    表3 含款冬花的中成藥

    續(xù)表3

    表4 含佩蘭的中成藥

    表5 含紫草的中成藥

    續(xù)表5

    續(xù)表5

    檢索到含這4種中藥的中成藥較少(表6),其中含一點(diǎn)紅的中成藥共13種,處方多為清熱解毒、消腫散瘀;含野馬追的中成藥共3種;含返魂草的中成藥1種,為舒肝理氣、清熱解毒的處方;含滇紫草的中成藥1種。值得注意的是野馬追與滇紫草中尚無(wú)PAs成分報(bào)道,但是同屬多種植物均含有PAs,有學(xué)者推測(cè)這些植物可能含有PAs[8],尚需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

    4 討論與展望

    PAs分布廣泛,可通過(guò)傳統(tǒng)草藥、茶劑、谷物、功能性食品或奶制品、肉類等食物鏈的傳遞被人類攝食,從而導(dǎo)致肝毒性、肺毒性、遺傳毒性、神經(jīng)毒性和胚胎毒性等,甚至死亡。因此,含PAs的中草藥及制劑一直是世界衛(wèi)生組織等國(guó)際組織及國(guó)家嚴(yán)密監(jiān)控的對(duì)象。如世界衛(wèi)生組織于1988年推動(dòng)了一項(xiàng)“吡咯里西啶生物堿環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”方案[5],并強(qiáng)調(diào)了食物鏈中PAs污染對(duì)健康造成的危害。其他權(quán)威機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)也建議對(duì)每日PAs的攝入量進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。德國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定[26],使用含PAs的中藥產(chǎn)品時(shí),外用劑量不得超過(guò)100 μg,每日內(nèi)服劑量不超過(guò)1 μg,每年使用時(shí)間不得超過(guò)6周。2008年,英國(guó)食品、消費(fèi)品和環(huán)境化學(xué)品毒性委員會(huì)指出[27],PAs暴露量超過(guò)0.007 μg/kg就可能增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

    藥典2020年版收錄含PAs的中藥材(不含飲片)共8種。通過(guò)檢索常用的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)含此8種中藥材的中成藥220種,但藥典收錄的種類并不多(僅40種),其余主要被收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(129種)、《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》(44種),少數(shù)被收錄于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》。上述220味中成藥功效多為清熱解毒,包括含千里光、紫草、返魂草、一點(diǎn)紅、佩蘭等處方;還有以款冬花、野馬追、滇紫草為主的止咳化痰處方。這些中成藥涉及多種劑型(圖3),177種(80.5%)為口服藥物,包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、煎膏劑、合劑、酒劑、沖劑等;43種(19.5%)為外用制劑,包括軟膏劑、油劑、栓劑、橡膠膏劑、酊劑、氣霧劑、洗劑、膏藥劑等,含紫草的外用中成藥有35種,含千里光、一點(diǎn)紅的分別為5種和8種。此外,款冬花和紫草涉及處方最為廣泛,且許多均為常用處方藥,有些甚至為非處方藥,患者可自行購(gòu)買使用,如紫草軟膏。且許多中成藥服用對(duì)象為兒童或者嬰兒,如小兒肺咳顆粒、小兒久嗽丸、小兒咳寧糖漿、小兒暑感寧糖漿、小兒肺熱平膠囊、小兒羚羊散和小兒寶泰康顆粒,對(duì)于兒童用藥安全提出了新的問(wèn)題。

    表6 其他中成藥

    a-滇紫草、野馬追同屬多種植物含有HPAs,推測(cè)其亦含HPAs

    a-HPAs are identified in herbs from the same families

    圖3 含PAs中成藥的劑型

    藥典規(guī)定了千里光藥材中阿多尼弗林堿的限量。但是我國(guó)對(duì)于其他藥材及中成藥中PAs的限量均無(wú)明確規(guī)定,且關(guān)于這些中成藥所含PAs含量的研究報(bào)道也極為少見。熊芬等[28]曾分析了千柏鼻炎片等14種在市場(chǎng)上流通的含千里光的制劑,結(jié)果在8種制劑中均檢測(cè)到了阿多尼弗林堿,尤以千柏鼻炎片、千柏鼻炎膠囊中含量最高;且同一復(fù)方不同批次間含量差異較大,質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高為156.1 μg/g,按該批制劑推薦用量每日攝入阿多尼弗林堿最高達(dá)1 030.26 μg,提示服用含千里光的制劑需注意其用藥安全,對(duì)復(fù)方中千里光藥材含量較高的制劑尤其應(yīng)該注意阿多尼弗林堿的限量檢查,以保障其臨床用藥安全。該研究也提示應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)此類中成藥中PAs的檢測(cè)分析,對(duì)于建立此類中成藥的安全標(biāo)準(zhǔn)將具有更好的指導(dǎo)與借鑒意義。

    不同中藥所含PAs不同,可能導(dǎo)致中藥及其制劑的毒性差異巨大,不可一概而論。因此,建議有關(guān)部門加強(qiáng)對(duì)含有PAs的中藥與中成藥的管控,發(fā)布含PAs中藥與中成藥的名錄,并開展關(guān)于這些中藥與中成藥的化學(xué)成分檢測(cè)、藥理、毒理實(shí)驗(yàn),且還應(yīng)根據(jù)中藥的七情配伍、炮制減毒、辨證論治等,綜合評(píng)估這些中成藥的安全性和有效性,并建立含PAs中藥與中成藥的安全標(biāo)準(zhǔn),以保證用藥安全,保障人類健康。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

    [1] Smith L W, Culvenor C C. Plant sources of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids [J]., 1981, 44(2): 129-152.

    [2] Edgar J A, Roeder E, Molyneux R J. Honey from plants containing pyrrolizidine alkaloids: A potential threat to health [J]., 2002, 50(10): 2719-2730.

    [3] Dickinson J O, Cooke M P, King R R,. Milk transfer of pyrrolizidine alkoloids in cattle [J]., 1976, 169(11): 1192-1196.

    [4] Betz J M, Eppley R M, Taylor W C,. Determination of pyrrolizidine alkaloids in commercial comfrey products (sp.) [J]., 1994, 83(5): 649-653.

    [5] International Program on Chemical Safety, International Program on Chemical Safety.[M]. Geneva: World Health Organization, 1988.

    [6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(2017年, 南京) [J]. 中華消化雜志, 2017, 37(8): 513-522.

    [7] Roeder E. Medicinal plants in China containing pyrrolizidine alkaloids [J]., 2000, 55(10): 711-726.

    [8] 湯俊, 服部征雄. 《中國(guó)藥典》含吡咯里西啶生物堿的中藥品種與用藥安全 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 46(7): 762-772.

    [9] Purchase R. Chemistry and toxicology of pyrrolizidine alkaloids [J]., 1987, 25(2): 204-205.

    [10] Fang L X, Xiong A Z, Yang X,. Mass-spectrometry-directed analysis and purification of pyrrolizidine alkaloid/isomers in[J]., 2014, 37(15): 2032-2038.

    [11] Fu P P, Xia Q S, Lin G,. Pyrrolizidine alkaloids: Genotoxicity, metabolism enzymes, metabolic activation, and mechanisms [J]., 2004, 36(1): 1-55.

    [12] Ji L L, Zhang M, Sheng Y C,. Pyrrolizidine alkaloid clivorine induces apoptosis in human normal liver L-02 cells and reduces the expression of p53 protein [J]., 2005, 19(1): 41-46.

    [13] Ji L L, Zhao X G, Chen L,. Pyrrolizidine alkaloid clivorine inhibits human normal liver L-02 cells growth and activates p38 mitogen-activated protein kinase in L-02 cells [J]., 2002, 40(12): 1685-1690.

    [14] Liang Q N, Liu T Y, Ji L L,. Pyrrolizidine alkaloid clivorine-induced oxidative stress injury in human normal liver L-02 cells [J]., 2009, 3(6): 247-251.

    [15] Chou M W, Wang Y P, Yan J,. Riddelliine N-oxide is a phytochemical and mammalian metabolite with genotoxic activity that is comparable to the parent pyrrolizidine alkaloid riddelliine [J]., 2003, 145(3): 239-247.

    [16] Xia Q, Zhao Y, Lin G,. Pyrrolizidine alkaloid-protein adducts: Potential non-invasive biomarkers of pyrrolizidine alkaloid-induced liver toxicity and exposure [J]., 2016, 29(8): 1282-1292.

    [17] Xiong A Z, Fang L X, Yang X,. An application of target profiling analyses in the hepatotoxicity assessment of herbal medicines: Comparative characteristic fingerprint and bile acid profiling ofL. andBuch.-Ham [J]., 2014, 406(29): 7715-7727.

    [18] Zhang F, Wang C H, Wang W,. Quantitative analysis by HPLC-MS2of the pyrrolizidine alkaloid adonifoline in[J]., 2008, 19(1): 25-31.

    [19] 熊愛珍, 楊莉, 楊雪晶, 等. UPLC-MS同時(shí)測(cè)定千里光和歐洲千里光中阿多尼弗林堿和千里光堿的含量 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2011, 36(6): 702-705.

    [20] 濮社班, 徐德然, 張勉, 等. 中藥款冬中肝毒吡咯里西啶生物堿的LC/MSn檢測(cè) [J]. 中國(guó)天然藥物, 2004, 2(5): 293-297.

    [21] Liu K, Roeder E, Chen T H L,. Pyrrolizidine alkaloids fromfortune [J]., 1992, 31(7): 2573-2574.

    [22] R?der E, Rengel-Mayer B. Pyrrolizidine alkaloids from[J]., 1993, 59(2): 192.

    [23] Cheng D, R?der E. Pyrrolizidine alkaloids from[J]., 1986(6): 484-486.

    [24] Asada Y, Furuya T, Shiro M,. Senecicannabine, a new pyrrolizidine alkaloid from[J]., 1982, 23(2): 189-192.

    [25] 馬鴻雁, 楊莉, 王長(zhǎng)虹, 等. 單麻葉千里光中肝毒吡咯里西啶生物堿的分離與鑒定 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2011, 36(2): 166-168.

    [26] Schrenk D, Gao L, Lin G,. Pyrrolizidine alkaloids in food and phytomedicine: Occurrence, exposure, toxicity, mechanisms, and risk assessment-A review [J]., 2020, 136: 111107.

    [27] Ma C H, Liu Y, Zhu L,. Determination and regulation of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids in food: A critical review of recent research [J]., 2018, 119: 50-60.

    [28] 熊芬, 姜?jiǎng)P元, 熊愛珍, 等. 含千里光中藥制劑中肝毒性成分阿多尼弗林堿的含量分析 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(1): 92-97.

    Risk evaluation of Chinese patent medicine containing pyrrolizidine alkaloids

    XIONG Fen1, GU Li-hua1, YANG Li1, 2, XIONG Ai-zhen1, 2, SONG Zong-hua3, WANG Zheng-tao1, 2

    1. MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines and SATCM Key Laboratory for New Resources and Quality Evaluation of Chinese Medicines, Institute of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 2. Shanghai R&D Center for Standardization of Traditional Chinese Medicines, Shanghai 201203, China 3. Chinese Pharmacopoeia Committee, Beijing 100061, China

    Pyrrolizidine alkaloids (PAs) are a kind of alkaloids with bicyclic pyrrolidine rings. Most PAs are also called hepatotoxic PAs (HPAs) due to its highly hepatotoxicity. PAs are widely distributed in many medicinal plants from Compositae, Leguminosae, and BoraginaceaFamilies. Totally, eight crude drugs, such as Qianliguang (), Kuandonghua (), Peilan (), Zicao (), as well, and dozens of Chinese patent medicines (CPMs) prepared with these crude drugs have been officially recorded in the, 2020 edition. In addition, they are also contained in about 200 CPMs that are recorded in other monographs such as theand. However, there is no safety limitation standard of PAs in these crud drugs and CPMs, except for. Their potential threats to human health may be underestimated in clinic. For this reason, a systematical investigation was conducted to get the information about these PA-containing CPMs for a better understanding of the drugs’ safety in clinic for human health.

    pyrrolizidine alkaloid;; Chinese materia medica; Chinese patent medicine; safety

    R285

    A

    0253 - 2670(2021)17 - 5389 - 12

    10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.031

    2021-08-02

    國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81603384);上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20ZR1473300);上海市人才發(fā)展資金(2020099);上海中醫(yī)藥大學(xué)“杏林學(xué)者”計(jì)劃(B1-GY21-409-04-06)

    熊 芬(1994—),女,碩士,研究方向?yàn)橹兴幏治觥el: (021)51322506 E-mail: 1483352772@qq.com

    王崢濤,沈陽(yáng)藥科大學(xué)1984級(jí)生藥學(xué)碩士,現(xiàn)任上海中醫(yī)藥大學(xué)首席教授、中藥研究所所長(zhǎng)、中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,1998年度國(guó)家杰出青年基金獲得者。E-mail: ztwang@shutcm.edu.cn

    熊愛珍,碩士生導(dǎo)師,主要從事中藥安全性評(píng)價(jià)。E-mail: a.z.xiong@hotmail.com

    [責(zé)任編輯 潘明佳]

    猜你喜歡
    千里光款冬花吡咯
    Au/聚吡咯復(fù)合材料吸附與催化性能的研究
    款冬花的臨床應(yīng)用及其用量探究
    止咳良藥款冬花
    返魂草資源調(diào)查及分子鑒別研究
    人參研究(2019年3期)2019-06-26 03:53:14
    治疥瘡
    婦女生活(2019年4期)2019-04-19 02:56:10
    化痰止咳款冬花 等
    治療皮膚腫瘡毒的良藥——千里光
    款冬花治咳嗽兩方
    超聲波促進(jìn)合成新型吡咯α,β-不飽和酮
    聚吡咯結(jié)構(gòu)與導(dǎo)電性能的研究
    国产三级中文精品| 欧美成人免费av一区二区三区| 99久久精品热视频| 国产乱人伦免费视频| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 日韩一本色道免费dvd| 免费观看精品视频网站| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 免费观看的影片在线观看| 国产精品三级大全| 久久久午夜欧美精品| 久久香蕉精品热| 又爽又黄a免费视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产一区二区激情短视频| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品国产高清国产av| 联通29元200g的流量卡| 成人二区视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产v大片淫在线免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产亚洲精品av在线| 亚洲美女搞黄在线观看 | 一a级毛片在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| av在线老鸭窝| 简卡轻食公司| 国产私拍福利视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 又黄又爽又免费观看的视频| 18+在线观看网站| 国产亚洲精品久久久com| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产午夜精品论理片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品无大码| 亚洲精品在线观看二区| 网址你懂的国产日韩在线| 99热这里只有精品一区| 一进一出抽搐动态| 一区二区三区四区激情视频 | 九九热线精品视视频播放| 在线观看舔阴道视频| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产淫片久久久久久久久| 免费看美女性在线毛片视频| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲成人久久性| 99热精品在线国产| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 偷拍熟女少妇极品色| 久久久久久久久大av| 久久久成人免费电影| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品国产高清国产av| 欧美日本视频| 国产亚洲精品av在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产在视频线在精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品久久久久久久末码| 极品教师在线免费播放| 久久人人爽人人爽人人片va| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 精品无人区乱码1区二区| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 99久久精品热视频| 欧美又色又爽又黄视频| 一个人看的www免费观看视频| 白带黄色成豆腐渣| 免费av不卡在线播放| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 99在线视频只有这里精品首页| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久久久免费精品人妻一区二区| 色视频www国产| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲av熟女| 免费看美女性在线毛片视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产私拍福利视频在线观看| 波多野结衣高清作品| 亚洲国产欧美人成| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产精品三级大全| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美黑人欧美精品刺激| 五月玫瑰六月丁香| 99九九线精品视频在线观看视频| av在线天堂中文字幕| 嫩草影院新地址| 久久久精品欧美日韩精品| 波多野结衣高清作品| 亚洲av成人av| 色综合站精品国产| 亚洲熟妇熟女久久| 国产av不卡久久| 国产一区二区在线av高清观看| 天堂√8在线中文| 淫秽高清视频在线观看| 色播亚洲综合网| 中亚洲国语对白在线视频| 日韩欧美精品免费久久| 乱人视频在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 天堂√8在线中文| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲国产精品成人综合色| 日本爱情动作片www.在线观看 | 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 在线播放无遮挡| 女同久久另类99精品国产91| 我的老师免费观看完整版| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 男女那种视频在线观看| 性欧美人与动物交配| 午夜激情欧美在线| 久久午夜亚洲精品久久| 禁无遮挡网站| 国内精品久久久久久久电影| 国产成人av教育| 国产人妻一区二区三区在| 最近在线观看免费完整版| 久久久久久久精品吃奶| 99riav亚洲国产免费| 久久久国产成人免费| 国产不卡一卡二| 成人av一区二区三区在线看| 日韩欧美 国产精品| 日韩欧美国产一区二区入口| 99国产极品粉嫩在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 欧美+日韩+精品| 真人做人爱边吃奶动态| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久久久久久久久久丰满 | 亚洲av不卡在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 一级黄片播放器| 人妻久久中文字幕网| 成人亚洲精品av一区二区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 色尼玛亚洲综合影院| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品久久久久久久久久久久久| 成人欧美大片| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 色av中文字幕| 日韩欧美在线二视频| 窝窝影院91人妻| 伦理电影大哥的女人| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99视频精品全部免费 在线| 三级国产精品欧美在线观看| av在线观看视频网站免费| 少妇丰满av| 国产高清激情床上av| 久久久成人免费电影| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 色综合站精品国产| 久久久久久久午夜电影| 中文字幕熟女人妻在线| 毛片一级片免费看久久久久 | 欧美黑人巨大hd| 高清毛片免费观看视频网站| 国产淫片久久久久久久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲美女搞黄在线观看 | 成人性生交大片免费视频hd| 一本久久中文字幕| 亚洲精品456在线播放app | av天堂在线播放| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产成年人精品一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美日韩乱码在线| 97热精品久久久久久| 最近在线观看免费完整版| 美女高潮的动态| 亚洲成a人片在线一区二区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99热这里只有是精品50| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 美女被艹到高潮喷水动态| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 精华霜和精华液先用哪个| 在线免费观看的www视频| 欧美精品国产亚洲| 国产高清有码在线观看视频| 成人性生交大片免费视频hd| 如何舔出高潮| 在线播放国产精品三级| 在线国产一区二区在线| 麻豆成人av在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲最大成人av| 免费人成视频x8x8入口观看| 乱系列少妇在线播放| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产综合懂色| 色5月婷婷丁香| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品在线观看二区| 久久99热这里只有精品18| 亚洲最大成人av| 国产黄色小视频在线观看| 精品久久久久久久末码| 国产成人av教育| 九色国产91popny在线| 中文资源天堂在线| 精品一区二区三区人妻视频| 一区福利在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一区二区三区四区激情视频 | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品久久久久久av不卡| 一进一出抽搐动态| 国产高清三级在线| 国产亚洲精品av在线| 午夜福利高清视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲人成伊人成综合网2020| 日本一本二区三区精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 在线a可以看的网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 天美传媒精品一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 91精品国产九色| 欧美最黄视频在线播放免费| 伦理电影大哥的女人| 亚洲精品一区av在线观看| 国产成人福利小说| 亚洲va在线va天堂va国产| 久久草成人影院| 精品国内亚洲2022精品成人| 动漫黄色视频在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 观看美女的网站| 国内精品久久久久久久电影| 中文字幕久久专区| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 亚洲欧美清纯卡通| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产高清三级在线| 国产亚洲精品av在线| 免费看光身美女| 在线天堂最新版资源| 精品一区二区三区人妻视频| 我要看日韩黄色一级片| www.www免费av| 国产成人a区在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲av不卡在线观看| 又爽又黄a免费视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 悠悠久久av| 亚洲综合色惰| 夜夜爽天天搞| 桃色一区二区三区在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 成人永久免费在线观看视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美黑人巨大hd| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 又紧又爽又黄一区二区| 搡老岳熟女国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲av免费高清在线观看| 色av中文字幕| 日韩国内少妇激情av| 99国产极品粉嫩在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 看黄色毛片网站| 国内精品美女久久久久久| 香蕉av资源在线| 夜夜爽天天搞| 在线播放国产精品三级| 黄色一级大片看看| 深夜a级毛片| 欧美zozozo另类| 在线播放国产精品三级| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲国产色片| 国产在线精品亚洲第一网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 午夜a级毛片| 丝袜美腿在线中文| 特大巨黑吊av在线直播| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 午夜影院日韩av| 中文字幕熟女人妻在线| 精品无人区乱码1区二区| 中文字幕久久专区| 99视频精品全部免费 在线| 在线观看一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| xxxwww97欧美| 色综合婷婷激情| 亚洲 国产 在线| 男女边吃奶边做爰视频| 成年人黄色毛片网站| 日韩欧美国产在线观看| 在线a可以看的网站| 久久精品国产清高在天天线| 成人午夜高清在线视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产不卡一卡二| 日韩高清综合在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 又紧又爽又黄一区二区| 热99在线观看视频| 春色校园在线视频观看| 国产久久久一区二区三区| 国产精品国产高清国产av| 日本与韩国留学比较| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品无大码| 日本免费a在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美区成人在线视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 99热精品在线国产| 国产极品精品免费视频能看的| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品伦人一区二区| 国产精品久久久久久久电影| 长腿黑丝高跟| bbb黄色大片| 国产精品人妻久久久久久| 日本五十路高清| 国产精品女同一区二区软件 | 在线a可以看的网站| 天堂动漫精品| x7x7x7水蜜桃| 国产午夜精品论理片| 日韩精品青青久久久久久| 在线观看美女被高潮喷水网站| bbb黄色大片| 日韩精品中文字幕看吧| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 韩国av一区二区三区四区| 美女免费视频网站| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产色婷婷99| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 一夜夜www| 国产av一区在线观看免费| 永久网站在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲欧美98| 白带黄色成豆腐渣| 99久久精品热视频| 欧美色视频一区免费| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 如何舔出高潮| 九九在线视频观看精品| 长腿黑丝高跟| 美女高潮的动态| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲成人中文字幕在线播放| a级毛片a级免费在线| 国产人妻一区二区三区在| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 真人做人爱边吃奶动态| 无遮挡黄片免费观看| 久久久久久久精品吃奶| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日本黄大片高清| 精品免费久久久久久久清纯| 别揉我奶头 嗯啊视频| 熟女电影av网| 国产精品三级大全| 老司机福利观看| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 麻豆成人午夜福利视频| 91在线观看av| avwww免费| 可以在线观看的亚洲视频| 婷婷亚洲欧美| 99久久精品热视频| 99精品久久久久人妻精品| 91狼人影院| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 51国产日韩欧美| 午夜视频国产福利| 美女大奶头视频| 久久久久国内视频| netflix在线观看网站| 久久亚洲精品不卡| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品电影一区二区三区| 午夜福利在线在线| 久久6这里有精品| 国内精品久久久久精免费| 亚洲美女黄片视频| 春色校园在线视频观看| 国产精品不卡视频一区二区| 少妇丰满av| 国产精品一区www在线观看 | 国产精品久久久久久精品电影| 午夜爱爱视频在线播放| 国产亚洲精品av在线| 久久久久久久久久黄片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 色哟哟哟哟哟哟| 免费观看人在逋| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜精品在线福利| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 精品无人区乱码1区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲内射少妇av| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区三区视频了| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久视频播放| 亚洲午夜理论影院| www.色视频.com| 女人被狂操c到高潮| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 中出人妻视频一区二区| 九九在线视频观看精品| 听说在线观看完整版免费高清| 日本三级黄在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产探花极品一区二区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产日本99.免费观看| 免费av不卡在线播放| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产高清三级在线| 精华霜和精华液先用哪个| 毛片女人毛片| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美黑人欧美精品刺激| 一级av片app| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 69av精品久久久久久| 欧美人与善性xxx| 国产黄a三级三级三级人| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产 一区精品| 国产成人aa在线观看| 久久精品91蜜桃| 色哟哟·www| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品国产自在天天线| 精品无人区乱码1区二区| 精品不卡国产一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看 | 亚洲av不卡在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| av在线天堂中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲avbb在线观看| 色在线成人网| 最新在线观看一区二区三区| 久久人人精品亚洲av| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 成人特级黄色片久久久久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 久久久久精品国产欧美久久久| 成人三级黄色视频| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 久久久久久久精品吃奶| av在线亚洲专区| 国产精品日韩av在线免费观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 一区福利在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 成人国产一区最新在线观看| 在线免费十八禁| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜精品在线福利| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美成人一区二区免费高清观看| 伦精品一区二区三区| 久久久久久大精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲av美国av| 99热这里只有是精品50| 在线免费观看的www视频| 高清在线国产一区| 黄片wwwwww| 色视频www国产| 午夜福利在线在线| bbb黄色大片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 一进一出抽搐动态| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 窝窝影院91人妻| 天堂√8在线中文| 免费在线观看日本一区| 91av网一区二区| 免费观看的影片在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 九九热线精品视视频播放| 特大巨黑吊av在线直播| 国产三级在线视频| 久久精品国产亚洲网站| 成人国产一区最新在线观看| 简卡轻食公司| 亚洲成人久久性| 1024手机看黄色片| 国产高潮美女av| 亚洲国产色片| 在线观看av片永久免费下载| 美女cb高潮喷水在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 日本黄色片子视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 校园春色视频在线观看| 精品久久久久久久久亚洲 | 永久网站在线| 毛片女人毛片| 三级国产精品欧美在线观看| 久久久色成人| 999久久久精品免费观看国产| 日本一二三区视频观看| av.在线天堂| 给我免费播放毛片高清在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美区成人在线视频| 99久久精品国产国产毛片| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲欧美日韩高清专用| 色哟哟哟哟哟哟| 一本一本综合久久| 免费在线观看影片大全网站| 1024手机看黄色片| av在线蜜桃| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 老熟妇仑乱视频hdxx| 热99re8久久精品国产| 亚洲自拍偷在线| 国产精品久久电影中文字幕| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 中文在线观看免费www的网站| 五月玫瑰六月丁香| 国内精品久久久久精免费| 色综合站精品国产| 韩国av一区二区三区四区| 欧美日韩乱码在线| 欧美最新免费一区二区三区| 久久国内精品自在自线图片| 我的老师免费观看完整版| 国产精品一区www在线观看 | 夜夜爽天天搞| 国产视频一区二区在线看| 国产精华一区二区三区| 日韩欧美 国产精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美又色又爽又黄视频| 国产亚洲欧美98| 日本色播在线视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 免费电影在线观看免费观看| 中文字幕久久专区| 淫秽高清视频在线观看|