乳腺低級別腺鱗癌合并導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1例

蔡秀虹，盧 梅，李國平，任彩虹，陳祥娜，陳林鶯

患者女性，46歲，因體檢發(fā)現(xiàn)“雙側(cè)乳腺多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)”而就診。查體于右側(cè)乳腺內(nèi)上象限捫及一腫物，大小1.5 cm×1.0 cm，界尚清，類圓形，表面光滑。左側(cè)乳腺外下隱約觸及一腫物，大小0.5 cm×1.0 cm，質(zhì)韌，界清，活動度好。雙側(cè)鎖骨上下及腋窩未觸及明顯淋巴結(jié)。于我院行雙側(cè)乳腺麥默通切除術(shù)。

病理檢查眼觀：灰白色條索狀組織，切面灰白色，質(zhì)韌。鏡檢：鏡下為多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，其中在右側(cè)乳腺1點處，在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤背景上，乳頭狀瘤區(qū)周圍間質(zhì)硬化(圖1)，雜亂分布著細胞形態(tài)溫和、擠壓變形的腺體和團塊狀鱗狀分化的上皮巢及腺鱗狀增生(adenosquamous proliferation, ASP)過渡區(qū)(圖2)，鱗狀分化上皮細胞間可見細胞間橋，局部見角化珠結(jié)構(gòu)，浸潤周圍正常小葉及脂肪組織，間質(zhì)見淋巴細胞浸潤，局灶形成淋巴細胞聚集灶。腺體呈卵圓形或拉長細桿狀或鹿角狀分支，似有雙層結(jié)構(gòu)。免疫表型：腫瘤性腺體CK5/6陽性(圖3)，腺體周p63陽性，ER、PR、HER-2陰性，腫瘤性腺體及鱗狀分化上皮巢p53均呈強弱不等陽性，AR在腺體中陰性，而在鱗狀上皮巢呈陽性。低級別腺鱗癌(low-grade adenosquamous carcinoma, LGASC)及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤區(qū)均檢測到PIK3CA exon20 H1047R突變，Ct值分別是21.53和20.94(圖4)。

圖4 熒光定量PCR檢測結(jié)果顯示PIK3CA基因突變

病理診斷：雙側(cè)乳腺多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴右側(cè)乳腺LGASC。

討論WHO(2019)乳腺腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)仍將LGASC定義為發(fā)生于乳腺實質(zhì)內(nèi)，預(yù)后較好的化生性癌，由Rosen和Ernsberger于1987年首次描述[1]，國內(nèi)學(xué)者也有個案報道[2-3]。LGASC是一種罕見的具有腺、鱗狀雙向分化特征，伴硬化性間質(zhì)的浸潤性癌，雖是三陰型乳腺癌，但因其臨床惰性和溫和的組織學(xué)形態(tài)，NCCN乳腺癌治療指南(version3.2020)推薦術(shù)后無需輔助化療。該病多見于絕經(jīng)前后女性，據(jù)較大宗文獻報道[4]，LGASC可單獨發(fā)病，但多數(shù)與其它乳腺疾病共存，近半數(shù)病例與具有硬化性病變特征的乳腺良性增生性疾病相伴隨，包括硬化性腺病、放射狀瘢痕/復(fù)雜性硬化性腺病及硬化性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，經(jīng)典的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為浸潤性生長的分化良好的腺體和實性條索狀排列的鱗狀上皮分化的巢團分布在硬化性間質(zhì)背景上，局灶伴淋巴細胞浸潤，腫瘤細胞溫和，核分裂象罕見。但LGASC形態(tài)變異較大，鱗狀上皮巢可分布較廣或僅為局灶性，可形成角化珠、角質(zhì)囊或僅出現(xiàn)細胞間橋，硬化的間質(zhì)可以是細胞性假肉瘤樣，也可以是少細胞硬化性，淋巴細胞可彌散或聚集成簇。

電鏡下，Van Hoeven等[5]發(fā)現(xiàn)LGASC腫瘤性腺體的超微結(jié)構(gòu)類似于皮膚或表皮內(nèi)大汗腺頂端的汗管，表現(xiàn)出連續(xù)性鱗狀上皮分化的譜系特征，散在纖細的張力原纖維到大量的角蛋白細絲和張力原纖維構(gòu)成的致密橋粒均可見。本例報道發(fā)生在多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤背景上的LGASC，鱗狀分化的細胞之間以細胞間橋為顯著特征，僅在局部形成角化珠樣結(jié)構(gòu)，具有雙層結(jié)構(gòu)的腫瘤性腺體表達高分子量角蛋白，提示其存在腺鱗狀分化的趨勢。LGASC中的腫瘤性腺體可不同程度表達肌上皮標(biāo)記抗體，多數(shù)病例會同時出現(xiàn)完整或不連續(xù)或完全陰性，但是少部分病例也可呈完全陰性或完全陽性的表達模式[5]，本例腫瘤性腺體均可見完整的p63染色陽性細胞。通常LGASC中ER、PR和HER-2均呈陰性，核增殖指數(shù)低，但本例的兩種結(jié)構(gòu)在免疫表型上存在些許差異，雖然ER在鱗狀上皮分化的細胞巢中呈弱陽性，但其基因表達圖譜可能與ER陰性的乳腺癌類似[6]。分子遺傳學(xué)顯示LGASC存在PIK3CA突變，其突變特點更類似于伴ASP的乳腺病變，突變率高于乳腺癌，且更常見于Exon20突變，提示LGASC可能是化生性癌中獨立的病變?nèi)后w，伴ASP的乳腺病變可能與其發(fā)病有關(guān)[7-10]。

LGASC常以良性增生性病變背景、溫和的腫瘤形態(tài)、易混淆的免疫表型和缺乏特異性的基因異常為特征，易造成診斷困難，特別是在粗針穿刺標(biāo)本。鑒別診斷：(1)乳頭汗管瘤樣腫瘤(syringomatous tumor, SyT)，其是發(fā)生在乳頭乳暈區(qū)具有局部侵襲性特征的腫瘤，與LGASC具有相似的形態(tài)及免疫表型，最主要的鑒別是病變部位，SyT發(fā)生在乳頭乳暈區(qū)，主要浸潤局部真皮和平滑肌束，偶見局部浸潤乳腺實質(zhì)，而LGASC發(fā)生于乳腺深部實質(zhì)內(nèi)，在小葉間和小葉內(nèi)浸潤性生長，罕見浸潤乳頭部組織。(2)硬化性病變伴ASP，其通常是發(fā)生在硬化性乳腺病變，包括硬化性乳頭狀瘤基礎(chǔ)上同時伴有腺體和鱗狀分化，在形態(tài)、免疫表型及遺傳學(xué)改變上均與LGASC相似，ASP可能是LGASC的前體病變，而LGASC位于乳腺硬化性增生性疾病譜系的另一端[11]。因此，LGASC與ASP最主要的鑒別在于病變程度，前者病變較廣，出現(xiàn)脂肪組織侵犯和破壞正常的乳腺小葉結(jié)構(gòu)并有突出的促結(jié)締組織增生性間質(zhì)，而后者一般病變更局限，但這一鑒別點仍存在一定的主觀性。(3)小管癌(tubular carcinoma, TC)，其在形態(tài)學(xué)上與LGASC也有相似之處，均可見成角的腺管和促纖維增生性間質(zhì)，但TC的小管一般由單層上皮形成的開放性小管，而LGASC的腺管成分常為拉長，呈逗號狀或蝌蚪狀的實性小管，具有腺鱗狀分化的特點。免疫組化標(biāo)記TC高表達ER，高分子量角蛋白及肌上皮標(biāo)記抗體陰性是與LGASC鑒別關(guān)鍵。

總之，LGASC預(yù)后較好，以局部復(fù)發(fā)為主，少見淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。本例患者術(shù)后隨訪半年，未見疾病復(fù)發(fā)。

(本例通過乳腺學(xué)組公益平臺獲得四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科魏兵教授的指導(dǎo)，特此致謝！)