一例利奈唑胺致兒童黑舌的藥品不良反應(yīng)分析

謝國強(qiáng)，李嘉楠，何薛芳，任廣立

(南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科，廣州 510010)

1 病例資料

患兒，女，4歲2個月，體重20.3 kg，因“咳嗽、流涕2個月，加重3 d”，于2020-11-09至南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科就診，收治入院。患兒2個月前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、有痰，伴清涕，家屬自行給予肺力咳合劑、氯雷他定片(商品名 開瑞坦)、蒲地藍(lán)消炎口服液和兒童感冒素口服治療，療效欠佳。2周前，患兒可咳出黃綠色痰，自行服用復(fù)方魚腥草顆粒治療，1周后稍好轉(zhuǎn)。3 d前，患兒咳嗽加重，以夜間及晨起為甚，為陣發(fā)性劇烈連聲咳嗽，有痰難咳?；純簾o外傷、手術(shù)史、食物及藥物過敏史，生長發(fā)育正常，按計(jì)劃完成各種疫苗接種，疫苗接種未發(fā)生明顯ADRs?；純喝朐涸\斷為“重癥肺炎”，用利奈唑胺治療第5天(d 5)舌表面出現(xiàn)黑色改變，d 10停用利奈唑胺，d 13舌表面顏色變淺?；純鹤≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。在2020-11-25的出院后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的舌表面顏色恢復(fù)正常(見圖2)。

圖2 患兒應(yīng)用利奈唑胺第5天(A)及停藥7天后(B)舌顏色的變化

2 分析和討論

2.1 引起黑舌的因素分析 黑舌是一種與生理、代謝紊亂有關(guān)的機(jī)體的良性病變，主要表現(xiàn)為舌表面呈黑褐色改變，無其他明顯體征。黑舌病常需要與黑毛舌(black hairy tongue)相鑒別，黑毛舌除了表現(xiàn)為舌表面變黑外，還會出現(xiàn)舌面絲狀乳頭的異常肥大和伸長，其特征是舌表面出現(xiàn)褐色或黑色合并毛發(fā)樣改變[3]?？谇粌?nèi)菌群失調(diào)、腸道菌群失調(diào)、飲酒、吸煙以及藥物因素都可引起舌表面變黑。此外，霉菌感染也可導(dǎo)致舌呈黑色改變，其機(jī)制可能是霉菌作用于舌黏膜上的壞死組織后,產(chǎn)生二氧化硫，二氧化硫與血紅蛋白結(jié)合形成硫化鐵，沉積于舌表面所致。部分抗生素導(dǎo)致舌表面變黑可能是其改變了口腔的正常菌群，致使固有口腔環(huán)境改變，為產(chǎn)生卟啉的細(xì)菌或酵母菌提供了繁殖的環(huán)境，最終導(dǎo)致舌表面變?yōu)楹谏馕墨I(xiàn)曾報(bào)道過由利奈唑胺引起的舌表面變黑的病例[4-8]，但這一ADRs發(fā)生的概率很低。目前，國內(nèi)對黑舌的ADRs報(bào)道及關(guān)注很少[2,8-9]，尤其是有關(guān)兒童的案例僅有1例。因?yàn)閷谏嗾J(rèn)識不足，患兒家長及醫(yī)護(hù)人員面對這一癥狀可能較為緊張。

2.2 利奈唑胺與黑舌的相關(guān)性分析 本例患兒無口腔或舌的基礎(chǔ)性疾病，無吸煙、酗酒，否認(rèn)攝入茶、咖啡、有色飲料或含相近色素的食物，飲食與平時(shí)無異，因此攝入外源性食物導(dǎo)致舌變黑的可能基本排除。出現(xiàn)舌表面變色當(dāng)天行舌拭子涂片及培養(yǎng)查細(xì)菌和真菌、大便常規(guī)檢查、大便菌群分析均未見異常，基本可排除局部細(xì)菌或真菌感染以及腸道菌群紊亂導(dǎo)致的舌表面變色。

本例患兒2020-11-13出現(xiàn)舌表面變黑，直至2020-11-21舌色開始變淺，其中黑舌出現(xiàn)前所用藥物包括：鹽酸萬古霉素注射液、人免疫球蛋白、阿奇霉素、鹽酸氨溴索注射液、孟魯司特鈉咀嚼片、氯雷他定糖漿、布地奈德混懸液和復(fù)方異丙托溴銨。其中布地奈德和孟魯司特鈉咀嚼片在出院后繼續(xù)服用，鹽酸萬古霉素注射液過敏后立即停藥，人免疫球蛋白于黑舌出現(xiàn)前已停藥，復(fù)方異丙托溴銨于黑舌出現(xiàn)當(dāng)天停藥且停藥后多天黑舌癥狀未緩解，并且患兒既往多次使用阿奇霉素未出現(xiàn)相關(guān)ADRs，鹽酸氨溴索注射液和氯雷他定糖漿停藥前黑舌癥狀已減輕，故排除以上藥物導(dǎo)致ADRs的可能。黑舌出現(xiàn)后所用藥物包括：雙歧桿菌和頭孢呋辛鈉，其中雙歧桿菌于出院后繼續(xù)服用，黑舌癥狀已逐漸恢復(fù)，且無復(fù)發(fā)或加重，故排除其導(dǎo)致ADRs的可能；頭孢呋辛鈉于黑舌出現(xiàn)后使用，且使用過程中癥狀已緩解，故為可疑相關(guān)。利奈唑胺葡萄糖注射液于2020-11-18停用，2020-11-21患兒舌表面黑色變淺，2020-11-25恢復(fù)正常舌色，表明利奈唑胺的使用過程與舌表面變色的發(fā)生具有一定程度的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。

對本病例使用利奈唑胺與舌表面變色的關(guān)聯(lián)性采用諾氏不良反應(yīng)量表進(jìn)行評分[10]。諾氏評分>9分，表明該藥物與ADRs的因果關(guān)系為肯定；5～8分為很可能相關(guān)；1～4分為可能有關(guān)；≤0分為可疑的。本例ADRs與利奈唑胺相關(guān)性的諾氏評分為6分(見表1)，很可能相關(guān)，支持利奈唑胺葡萄糖注射液導(dǎo)致舌表面變黑的ADRs相關(guān)性判斷。

表1 利奈唑胺引起患兒舌表面變黑的諾氏評估結(jié)果

2.3 黑舌病的診療策略 黑舌病是一種良性、可逆性的疾病，診斷黑舌病需要臨床醫(yī)師對舌頭進(jìn)行視診，并識別舌有無延長以及變色的絲狀乳頭，到目前為止，黑舌病還沒有客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于出現(xiàn)黑舌癥狀的患者，臨床醫(yī)師需要通過了解用藥史、外源性物質(zhì)攝入史，完善必要輔助檢查，排查嚴(yán)重疾病以明確診斷。據(jù)文獻(xiàn)[4,7,9]報(bào)道，利奈唑胺所致黑舌反應(yīng)為可逆性，

繼續(xù)使用該藥后黑舌未加重，停藥后可恢復(fù)。

除此之外，還可局部使用曲安奈德、40%尿素溶液、水楊酸或口服維甲酸對癥治療[4]。對于本例利奈唑胺引起的兒童黑舌，排除了局部感染，因治療需要在密切監(jiān)測下繼續(xù)予利奈唑胺治療至足療程，黑舌無加重，且未出現(xiàn)其他并發(fā)癥，停藥后第3天舌色開始變淺，第7天恢復(fù)正常。

3 小 結(jié)

本文探討了利奈唑胺導(dǎo)致的黑舌這一少見ADRs，分析了用藥和ADRs的關(guān)聯(lián)性，以及相應(yīng)的診療情況，旨在提高臨床醫(yī)師和臨床藥師對利奈唑胺可能引起黑舌這一罕見ADRs的認(rèn)識。臨床發(fā)現(xiàn)利奈唑胺導(dǎo)致的黑舌ADRs，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)可暫時(shí)停藥并給予對癥處理，但對于該ADRs的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。