臨床藥師對(duì)中藥注射劑藥品不良反應(yīng)的回顧性分析與建議

趙汝霞，王 彬

(?？谑袐D幼保健院藥劑科，?？?570203)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。中藥注射劑廣泛應(yīng)用于兒科常見(jiàn)疾病的治療，但同時(shí)出現(xiàn)的ADRs問(wèn)題也引起了臨床的重視。中藥注射劑的成分復(fù)雜，有關(guān)其引起ADRs的報(bào)道日益增多，尤其在嬰幼兒中ADRs的發(fā)生率較高[1]。兒科應(yīng)用中藥注射劑引發(fā)ADRs的主要原因包括組方與成分復(fù)雜、辯證錯(cuò)誤或使用不當(dāng)[2]。兒科常用中藥注射劑有痰熱清注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液等，被廣泛用于治療兒童上呼吸道感染、肺部感染等常見(jiàn)疾病。為促進(jìn)臨床合理使用中藥注射劑，進(jìn)一步了解中藥注射劑ADRs的發(fā)生特點(diǎn)，海口市婦幼保健院藥劑科臨床藥師對(duì)103例采用中藥注射劑治療后發(fā)生ADRs的患兒進(jìn)行回顧性分析與評(píng)價(jià)，探討兒科使用中藥注射劑發(fā)生ADRs的表現(xiàn)、用藥品種、給藥方式、與年齡的關(guān)系等，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。

1 資料和方法

采用回顧性分析方法，從國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心導(dǎo)出本院2011-01-01-2019-12-31上報(bào)的ADRs，篩選出103例兒科使用中藥注射劑后發(fā)生的ADRs報(bào)告，以國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的評(píng)價(jià)為關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果。采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別就患兒的年齡、性別、藥品種類、臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥、ADRs類型、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行詳細(xì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 在103例中藥注射劑ADRs中，男性患兒的發(fā)生率高于女性患兒，不同年齡段患兒性別構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中1～3歲和4～6歲年齡段的患兒人群最多，有77例(74.76%)，見(jiàn)表1。

2.2 臨床診斷 患兒的臨床診斷以呼吸道感染為主，有89例(86.41%)。見(jiàn)表2。

表2 患兒的臨床診斷分布

2.3 中藥注射劑品種 本研究中ADRs涉及的中藥注射劑有7種，其中清熱解毒類中藥注射液痰熱清注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液的ADRs發(fā)生率最高，見(jiàn)表3。

表3 引起ADRs的中藥注射劑及ADRs構(gòu)成比

2.4 聯(lián)合用藥情況 發(fā)生ADRs的患兒中，有55例(占53.40%)為聯(lián)合用藥， 其中聯(lián)合抗菌藥物48例(占

46.60%)，聯(lián)合中藥4例(占3.88%)。聯(lián)合用藥中，53例(51.46%)為二聯(lián)用藥，2例(1.94%)為三聯(lián)用藥。

2.5 ADRs累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) ADRs累及的系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件比例最高，占89.72%，其次為呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，見(jiàn)表4。

表4 ADRs累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.6 ADRs嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸 在103例ADRs中，無(wú)死亡病例，無(wú)嚴(yán)重ADRs，均為一般ADRs，其中一般ADRs 82例(79.61%)，新的一般ADRs 21例(20.39%)。2例(1.94%)患兒未因ADRs停藥或減量，2例患兒停藥或減量后ADRs未減輕，24例(23.30%)停藥或減量后反應(yīng)不明，75例(72.82%)停藥或減量后ADRs減輕或消失,均對(duì)住院時(shí)間影響不明顯。

2.7 新的ADRs情況 在103例ADRs中，新的一般ADRs有21例(20.39%)，無(wú)新的嚴(yán)重ADRs。在新的一般ADRs中，喜炎平注射液的發(fā)生率最高(8例，占38.10%)，其次是熱毒寧注射液和痰熱清注射液(各5例，分別占23.81%)，薄芝糖肽注射液(2例，占9.52%)和炎琥寧氯化鈉注射液(1例，占4.76%)。

3 討 論

3.1 患兒年齡與ADRs的關(guān)系 由表1可見(jiàn)，1～3歲和4～6歲兩個(gè)年齡段的患兒ADRs發(fā)生率較高，可能與這兩個(gè)年齡段的兒童特殊生理特點(diǎn)有關(guān)。兒童的各個(gè)器官和免疫系統(tǒng)處于發(fā)育階段，肝、腎功能發(fā)育不全，容易導(dǎo)致藥品蓄積從而發(fā)生ADRs。這兩個(gè)年齡段的兒童基數(shù)大，呼吸道感染是兒童常見(jiàn)的感染性疾病[3]，而清熱解毒類中藥注射劑廣泛應(yīng)用于兒科呼吸系統(tǒng)疾病的治療。因此，兒童應(yīng)合理使用中藥注射劑，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.2 中醫(yī)辨證用藥與ADRs的關(guān)系 本次回顧性統(tǒng)計(jì)分析顯示，臨床開(kāi)具中藥注射劑的均為西醫(yī)師，缺少中醫(yī)辨證施治。如發(fā)熱但證屬中醫(yī)風(fēng)寒證時(shí)，若使用熱毒寧等清熱解毒類注射液，會(huì)加重寒證，出現(xiàn)熱勢(shì)不退、寒戰(zhàn)等癥狀，此屬于因辨證不明而引起的ADRs。因此，兒科醫(yī)師在疾病的診斷與治療中一定要明確病因病機(jī)、證治分型，科學(xué)辨證方可使用中藥注射劑，避免ADRs，進(jìn)而保證用藥安全，提高療效[2]。

3.3 中藥注射劑與ADRs的關(guān)系 (1)中藥注射劑成分復(fù)雜，含有的大分子物質(zhì)、輔料、增溶劑、助溶劑等均可能引起ADRs[4]。(2)中藥注射劑的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量均是引起ADRs的重要因素[5]。(3)中藥注射劑的不當(dāng)使用亦是引起ADRs的主要因素，應(yīng)與其他藥物分管靜脈滴注，禁與其他藥物配伍使用[6]。(4)中藥注射劑藥品說(shuō)明書不夠完善，大部分藥品說(shuō)明書內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，對(duì)ADRs的說(shuō)明較少。滲透壓、pH值、滴速等因素均可引起ADRs，建議中藥注射劑藥品說(shuō)明書中“不良反應(yīng)”欄增加與此相關(guān)的ADRs介紹[7]?！八幤废嗷プ饔谩睓谌鄙偎幤废嗷プ饔眯畔?，建議企業(yè)應(yīng)加大科研力度完善藥品相互作用方面的研究，為臨床安全用藥提供保障。(5)大部分中藥注射劑缺少兒童使用劑量，如喜炎平注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等，未標(biāo)明兒童具體用量，或僅寫“遵醫(yī)囑”，這也為中藥注射劑ADRs的發(fā)生埋下了隱患。

3.4 聯(lián)合用藥情況與ADRs的關(guān)系 本研究中聯(lián)合用藥率較高，聯(lián)合用藥中二聯(lián)用藥較多。中藥有“十八畏，十九反”的說(shuō)法，即中藥的聯(lián)合使用過(guò)程中可能存在配伍禁忌，導(dǎo)致原有藥效下降或消失，甚至產(chǎn)生新的毒副作用[1]。中藥與西藥聯(lián)合使用同樣會(huì)存在配伍禁忌。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，其中的一些成分如多糖、多肽、蛋白質(zhì)可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[2]，從而引起ADRs，且多發(fā)生于二聯(lián)或者多聯(lián)用藥。同時(shí)，許多藥物可與蛋白質(zhì)形成大分子物質(zhì)，誘發(fā)ADRs。本研究中中藥注射劑與抗菌藥物的聯(lián)合用藥率為46.60%。熱毒寧注射液與青霉素、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類等藥物配伍使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生混濁或沉淀；炎琥寧注射液忌與酸、堿性藥物配伍，不宜與氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物配伍。因此，臨床應(yīng)避免聯(lián)合用藥，如需聯(lián)用，應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書使用，兩藥間隔輸注，中間使用足量沖管液體或者換管，以減少ADRs的發(fā)生。

3.5 給藥劑量、溶劑的選擇與ADRs的關(guān)系 本研究顯示，給藥劑量不合理的患兒中，劑量偏大的有5例(4.85%)，熱毒寧注射液禁用于2歲以下兒童，但仍有16例(15.53%)2歲以下患兒使用。中藥注射劑多為靜脈滴注給藥，容易受藥物濃度、pH值等多種因素影響，不同溶媒pH值不同，若溶媒選擇不當(dāng)，配伍后會(huì)發(fā)生理化反應(yīng)，與其他藥物聯(lián)合或混合使用會(huì)導(dǎo)致絮狀物、微粒等生成，尤其與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，增加了ADRs發(fā)生的幾率[8]。因此，使用中藥注射劑應(yīng)按照藥品說(shuō)明書推薦使用溶媒，同時(shí)與其他藥品分管或沖管后使用，降低中藥注射劑ADRs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.6 新的ADRs占比情況 本研究顯示，新的一般ADRs占20.39%，可見(jiàn)新的一般ADRs的發(fā)生率不低，可能與臨床對(duì)ADRs監(jiān)測(cè)上報(bào)意識(shí)薄弱，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)的ADRs類型較少有關(guān)；其次，藥品說(shuō)明書中ADRs部分內(nèi)容更新不及時(shí)，ADRs欄空白或者ADRs類型較少，導(dǎo)致一旦發(fā)生ADRs即定義為新的ADRs，使得新的ADRs比例增高。

3.7 ADRs轉(zhuǎn)歸情況 目前，本院中藥注射劑引起的ADRs盡管未造成嚴(yán)重后果且無(wú)死亡病例，但建議將中藥注射劑列入高危藥品管理。使用時(shí)護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)觀察，保證發(fā)生ADRs時(shí)能第一時(shí)間采取處理措施；同時(shí)，需加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)嚴(yán)重ADRs救治方法的培訓(xùn)，避免出現(xiàn)死亡病例。

3.8 臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床上普遍存在中藥注射劑不合理使用情況，常見(jiàn)的有超說(shuō)明書用藥、劑量過(guò)大、療程不當(dāng)、未單獨(dú)用藥或重復(fù)用藥、溶媒選擇不當(dāng)以及滴速過(guò)快等[9]，這些不合理用藥情況均是引起ADRs的主要因素。李黎明等[10]的研究顯示，中藥制劑引起的嚴(yán)重ADRs中，注射劑占90%以上。李文智[11]的研究顯示，對(duì)使用中藥注射劑進(jìn)行治療的患者實(shí)施臨床藥師干預(yù)，可有效降低超適應(yīng)證用藥、用法及用量不當(dāng)、溶媒用量不足、溶媒選擇不當(dāng)及配伍不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幍陌l(fā)生率。由此可見(jiàn)，臨床藥師的藥學(xué)干預(yù)在中藥注射劑合理使用方面起著重要作用。應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在藥學(xué)查房時(shí)，仔細(xì)詢問(wèn)患者情況、用藥史和過(guò)敏史等，密切觀察用藥反應(yīng)，從而降低ADRs的發(fā)生率。

4 思考和建議

中藥注射劑廣泛應(yīng)用于兒童呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)生ADRs的風(fēng)險(xiǎn)較大，使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其是年齡段為1～6歲的兒童。建議在醫(yī)療機(jī)構(gòu)層面：(1)開(kāi)具中藥注射劑時(shí)，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用法用量；(2)醫(yī)師應(yīng)掌握ADRs的救治措施；(3)臨床藥師應(yīng)在中藥注射劑的適應(yīng)證、劑量、給藥方法方面加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)臨床醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)中藥注射劑藥學(xué)知識(shí)的培訓(xùn)；(4)門診藥師應(yīng)加強(qiáng)處方審核；(5)加強(qiáng)中藥注射劑的管理，嚴(yán)格把控中藥注射劑處方權(quán)限，做到合理使用中藥注射劑，辨證施治，保證患兒用藥安全；(6)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)，提高ADRs監(jiān)測(cè)上報(bào)意識(shí)，對(duì)易發(fā)生ADRs的藥物提高警惕，做好ADRs的救治。在政府層面，應(yīng)進(jìn)一步完善兒童安全用藥相關(guān)的法律法規(guī)，支持并鼓勵(lì)企業(yè)完善兒童用藥研究，進(jìn)而完善中藥藥品說(shuō)明書。