普拉克索聯(lián)合恩他卡朋對帕金森病患者血清同型半胱氨酸、尿酸水平及神經(jīng)功能的影響

王媚瑕，張 芩，徐勤榮

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州 215000)

帕金森病是老年人常見病，左旋多巴在該病治療中應(yīng)用廣泛，對改善病情有一定作用[1]。然而，長期服用左旋多巴，對同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)合成有促進作用，可導(dǎo)致其在血漿內(nèi)表達上調(diào)[2]。研究表明，尿酸(uric acid,UA)與帕金森病病情密切相關(guān)，對氧自由基有清除作用，能抑制帕金森病患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線粒體損傷[3]。帕金森病患者在病理狀態(tài)下，血清UA水平下降，導(dǎo)致線粒體受損，誘發(fā)神經(jīng)元代謝障礙，從而引起神經(jīng)功能損害[4]。因此，臨床需尋求合理的治療方案，糾正帕金森病患者的血清Hcy和UA水平異常。目前，普拉克索與恩他卡朋在帕金森病治療中有所應(yīng)用。普拉克索被證實能抑制神經(jīng)功能障礙[5]，而恩他卡朋對患者血漿Hcy水平有調(diào)節(jié)作用。本研究旨在觀察普拉克索聯(lián)合恩他卡朋對帕金森病患者血清Hcy和UA水平及神經(jīng)功能的影響，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 納入蘇州市立醫(yī)院2016年2月-2020年2月收治的帕金森病患者80例，按照隨機數(shù)字表法進行分組，其中奇數(shù)分為觀察組，偶數(shù)分為對照組，每組均40例。觀察組男性26例，女性14例，年齡50～78歲，平均年齡(65.29±8.53)歲；病程1～5年，平均病程(3.19±1.06)年；根據(jù)Hoehn-Yahr評分標(biāo)準(zhǔn)分級：Ⅱ級6例，Ⅲ級15例，Ⅳ級11例，Ⅴ級8例。對照組男性23例，女性17例，年齡52～77歲，平均年齡(64.87±9.82)歲；病程1～5年，平均病程(3.22±1.13)年；根據(jù)Hoehn-Yahr評分標(biāo)準(zhǔn)分級：Ⅱ級5例，Ⅲ級14例，Ⅳ級12例，Ⅴ級9例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；既往有左旋多巴治療史；病情穩(wěn)定；具備一定語言表達能力；患者及家屬知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗前1個月內(nèi)服用過可引起錐體外系不適反應(yīng)的藥物；妊娠期、哺乳期女性；過敏體質(zhì)；患有精神疾??；肝、腎、心等臟器嚴(yán)重損害；患有帕金森疊加綜合征或重癥帕金森病。

1.3 治療方案 對照組采用恩他卡朋(規(guī)格：0.2 g/片，進口藥品注冊證號H20160680，Orion Corporation)治療，起始劑量為0.1 g/次，qd，根據(jù)病情變化，治療3～4周后可將劑量調(diào)整為0.2 g/次，qd。觀察組采用普拉克索(規(guī)格：0.75 mg/片，國藥準(zhǔn)字J20150017，Boehringer Ingelheim)聯(lián)合恩他卡朋治療，初始劑量為0.375 mg/d，用藥1周后，將劑量調(diào)整為0.75 mg/d。兩組患者均在治療期間同時服用多巴絲肼片(商品名 美多巴，規(guī)格0.25 g/片，上海羅氏制藥有限公司)，隨病情嚴(yán)重程度不同調(diào)整劑量。兩組患者均治療6周。

1.4 治療效果評價 在治療6周后評價治療效果，根據(jù)帕金森病統(tǒng)一評定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)進行評分[7]。與治療前比較，療效評分降低>60%為顯效，降低30%～59%為有效，降低<30%為無效?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.5 血清Hcy水平、UA水平檢測 分別在治療前、治療6周后采集空腹靜脈血3 ml，以相對離心力1.358×103×g離心10 min，分離血清，測定血清Hcy水平、UA水平。

1.6 神經(jīng)功能評價 采用蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)量表、簡易智能精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評價兩組患者的神經(jīng)功能。(1)MoCA量表[8]：包括延遲回憶、視空間、執(zhí)行能力、語言、命名、定向力、抽象、注意力8個項目，總分為30分。分值越高，表明患者的認知能力越好。(2)MMSE量表[9]：包括執(zhí)行能力、記憶力、定向力、命名、語言、計算力6個項目，總分為30分。0～9分、10～20分、21～26分、27～30分分別代表重度、中度、輕度精神障礙以及無精神障礙。(3)UPDRS評分[10]：分析患者肢體運動功能的變化情況，包括運動并發(fā)癥(23分)、日常生活活動(52分)、精神、行為與情緒(16分)、運動檢查(108分)4個項目，總分范圍0～199分，分值越低，表明患者的運動功能越好。

1.7 藥品不良反應(yīng)(ADRs)觀察 記錄兩組患者嗜睡、胃腸道反應(yīng)、頭暈、體位性低血壓等ADRs的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果的比較 觀察組總有效率為92.5%，顯著高于對照組的75.0%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果的比較

2.2 血清Hcy水平、UA水平的比較 兩組患者治療前血清Hcy水平、UA水平比較無顯著差異(P>0.05)。兩組患者治療后血清Hcy水平顯著低于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后血清UA水平顯著高于治療前(P<0.05)，觀察組治療后血清UA水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清Hcy水平、UA水平的比較

2.3 MoCA、MMSE、UPDRS評分的比較 兩組患者治療前MoCA、MMSE、UPDRS評分比較無顯著性差異(P>0.05)。兩組患者治療后MoCA、MMSE評分顯著高于治療前，UPDRS評分顯著低于治療前(P<0.05)。觀察組治療后MoCA、MMSE評分顯著高于對照組，UPDRS評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后MoCA、MMSE、UPDRS評分的比較

2.4 ADRs發(fā)生率的比較 觀察組的 ADRs 發(fā)生率為17.5%，與對照組的ADRs發(fā)生率(10.0%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者ADRs發(fā)生率的比較

3 討 論

帕金森病在老年人中常見，癥狀包括非運動癥狀和運動癥狀兩種類型，其中非運動癥狀表現(xiàn)為睡眠障礙、記憶力下降、便秘、焦慮、嗅覺減退、抑郁等，運動癥狀表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直等。該病發(fā)病機制復(fù)雜，主要與患者的年齡、生活環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者通過對多巴胺代謝前體進行補充，可以緩解病情。然而，外源性左旋多巴到達機體后，僅不足1%的藥物能通過血腦屏障轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)，大部分左旋多巴經(jīng)多巴脫羧酶代謝，轉(zhuǎn)化成多巴胺，可引起頭暈、心血管癥狀等ADRs[12]。因此，臨床需尋求更理想的治療方案予以治療。

本研究針對帕金森病患者制訂了兩種干預(yù)方案，結(jié)果顯示，與單用恩他卡朋相比，采用普拉克索聯(lián)合恩他卡朋治療的效果更顯著，且血清UA水平明顯升高。恩他卡朋可選擇性作用于兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，口服后能迅速被機體吸收，單次給藥劑量為200 mg時，44 min便能達到血藥濃度峰值，但僅可在外周發(fā)揮作用。普拉克索被證實對帕金森病患者非運動癥狀的改善效果較好，可緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀。帕金森病患者由于5-羥色胺和去甲腎上腺素發(fā)生改變，因此發(fā)生慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性，引起額葉功能障礙。普拉克索是一種新型的非麥角類多巴胺受體激動劑，對D3受體具有較高親和力，其較D2受體優(yōu)先激活腦內(nèi)D3受體，進入人體后可被迅速吸收并與血漿蛋白結(jié)合，使患者的焦慮、抑郁癥狀得到改善。呂姣[13]的研究也證實，大部分帕金森病伴抑郁患者經(jīng)普拉克索治療后，抑郁癥狀得到改善。本研究分別用恩他卡朋單藥或普拉克索聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病，兩組患者治療后的血清UA水平均較治療前升高，提示兩種方案均有一定療效，并且觀察組患者的血清UA水平升高更顯著。UA作為人類嘌呤與核酸代謝的產(chǎn)物，可在一定程度上保護多巴胺神經(jīng)元，但多巴絲肼在腦外及大腦組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)后可生成多巴胺，從而導(dǎo)致相當(dāng)一部分左旋多巴無法抵達基底神經(jīng)節(jié)，外周多巴胺增多可能抑制UA水平。普拉克索聯(lián)合恩他卡朋治療有利于清除氧自由基，進一步改善線粒體功能以及抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對線粒體有保護作用，可促進病情改善，并且同時可通過興奮紋狀體多巴胺受體減少多巴絲肼引起的外周多巴胺水平升高，從而增高血清UA水平。

研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可直接損害神經(jīng)元，若患者Hcy長期處于較高水平，可能使機體神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生氧化作用，增強毒性，且使患者形成慢性能量消耗，加快細胞死亡速度，進而影響神經(jīng)傳導(dǎo)，促進帕金森病進展[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血清Hcy水平均較高，這可能與之前使用過左旋多巴治療有關(guān)，但治療后血清Hcy水平均下降。研究發(fā)現(xiàn)，在左旋多巴基礎(chǔ)上給予恩他卡朋治療，能抑制外周COMT，使局部左旋多巴代謝減少，有利于提升其生物利用度，改善療效，并且可以抑制血清Hcy水平上調(diào)。普拉克索可選擇性與多巴胺受體結(jié)合，降低腦內(nèi)黑質(zhì)細胞損傷，進而抑制多巴胺分解，降低Hcy水平。通過分析兩組患者的神經(jīng)功能，提示觀察組的神經(jīng)功能改善更顯著。普拉克索被證實能抑制神經(jīng)功能障礙，使抗凋亡蛋白Bcl-2上調(diào)，從而保護神經(jīng)功能，長期使用該藥，對神經(jīng)功能改善作用更明顯[15]。帕金森病的非運動癥狀(如睡眠障礙、嗅覺障礙等)對患者生活影響較大，恩他卡朋可以改善上述癥狀，也有利于神經(jīng)功能癥狀進一步緩解。兩組患者的ADRs發(fā)生率無顯著性差異，表明觀察組將兩藥聯(lián)合使用，未增加ADRs風(fēng)險，用藥安全。

綜上，普拉克索聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病，對血清Hcy水平上調(diào)有抑制作用，且能上調(diào)血清UA水平，對神經(jīng)功能改善效果較好，治療安全性高，可以在臨床推廣應(yīng)用。