• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    轉(zhuǎn)錄因子NRF3結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)調(diào)控的研究進展*

    2021-09-01 08:30:54吳宇財錢金欽何宇輝李學(xué)松鞏艷青
    中國病理生理雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:泛素結(jié)構(gòu)域調(diào)控

    吳宇財, 錢金欽, 何宇輝, 李學(xué)松, 鞏艷青

    [北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科,北京大學(xué)泌尿外科研究所,國家泌尿男生殖系腫瘤研究中心,泌尿生殖系疾?。校┓肿釉\治北京市重點實驗室,北京100034]

    “ 帽 領(lǐng) ”(Cap'n'collar,CNC)家 族 包 括 果 蠅CNC1,線蟲Skn-1,脊椎動物核因子E2樣蛋白1(nu?clear factor E2-like protein 1,NFE2L1)/核因子E2相關(guān)因子1(nuclear factor E2-related factor 1,NRF1)、NFE2L2/NRF2和NFE2L3/NRF3,以及相似性較低的BACH1和BACH2蛋白[1]。在信號傳遞過程中,CNC因子與小Maf家族蛋白形成異源二聚體,以進一步識別并結(jié)合多種反應(yīng)元件如NFE2、Maf識別元件(Maf recognition element,MARE)、抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)、應(yīng)激反應(yīng)元件(stress response element,STRE)和親電子反應(yīng)元件(electrophile response element,EpRE),進而調(diào)控靶基因的表達(dá)[2]。其中研究最為廣泛的是NRF2,其在細(xì)胞氧化應(yīng)激、合成代謝以及腫瘤預(yù)防與治療等方面發(fā)揮重要作用[3-4]。NRF3作為NRF2的同源基因,其蛋白的功能和調(diào)控目前還未得到深入的闡明;明確NRF3表達(dá)的調(diào)控因子及其調(diào)控的靶基因,尋找調(diào)控其轉(zhuǎn)錄因子活性的通路分子,對于全面了解它的功能和調(diào)節(jié)機制至關(guān)重要。

    1 NRF3蛋白結(jié)構(gòu)和表達(dá)

    脊椎動物NRF轉(zhuǎn)錄因子家族由3個密切相關(guān)的因子NRF1、NRF2和NRF3組成,三者的結(jié)構(gòu)見圖1。它們在C端區(qū)域都具有CNC結(jié)構(gòu)域和堿性亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper,bZIP)結(jié)構(gòu)域,中間含有1~2個調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活的酸性區(qū)域(AD1、AD2或AD2L);NRF1和NRF3的N末端結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain,NTD)帶有跨膜區(qū)域,可以將蛋白錨定到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上,此外兩者還都包含一個富含Asn/Ser/Thr(NST)的可發(fā)生N-糖基化的結(jié)構(gòu)域[5]。不同物種之間的生物信息學(xué)分析表明,NRF3結(jié)構(gòu)中的NTD、CNC和bZIP等重要結(jié)構(gòu)域在進化上具有高度保守性。人類NRF3基因位于染色體7p14~15,編碼的蛋白質(zhì)分子量為73 kD,包含7個結(jié)構(gòu)域,即NTD、PEST、TAD、Neh6L、CNC、bZIP和Neh3L,其中NTD區(qū)可進一步細(xì)分為N末端同源盒1(N-terminal homology box 1,NHB1)和NHB2,兩者對NRF3的翻譯后修飾起重要作用[1,6]。NRF3通過NHB1信號序列靶向輸送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行糖基化修飾,NHB2可能參與控制NRF3活性以及其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的翻譯后加工過程[7]。分子生物學(xué)研究表明,NRF3有A、B、C三種形式:B形式主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,可被靶向運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)并進行N-糖基化修飾而轉(zhuǎn)化為A形式;而C形式主要存在于細(xì)胞核中,與sMaf蛋白形成異二聚體,通過與特異性DNA結(jié)合位點結(jié)合而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[1]。Nouhi等[8]的研究表明,C形式可能是NRF3的截短形式,因其N端缺乏NHB1結(jié)構(gòu)域。

    Figure 1.Schematic structures of NRF1,NRF2 and NRF3.These proteins share Cap'n'collar(CNC)and a basic leucine zipper(bZIP)domains in their C-terminus region.They contain one or two acidic domains(AD1,AD2 or AD2L)that regulate the transcriptional activation.The N-terminal domain(NTD)of NRF1 and NRF3 has a transmembrane region that can an?chor proteins to the endoplasmic reticulum membrane.In addition,both of them contain an Asn/Ser/Thr-rich(NST)do?main,which isa target for N-glycosylation.圖1 NRF1、NRF2和NRF3的結(jié)構(gòu)示意圖

    NRF3在組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平已有研究。人類NRF3轉(zhuǎn)錄本從妊娠第12周至足月期間存在于胎盤絨毛中,特別是在滋養(yǎng)層細(xì)胞中高度表達(dá),但在成纖維細(xì)胞中不表達(dá)。與組織中一致,NRF3轉(zhuǎn)錄本和蛋白在來源于人胎盤滋養(yǎng)層腫瘤的BeWo和JAR細(xì)胞系中高表達(dá)。細(xì)胞因子TNF-α能促進胎盤細(xì)胞中NRF3的mRNA和蛋白表達(dá),提示NRF3可能參與TNF-α介導(dǎo)的信號通路[9]。NRF3在人其他組織中的表達(dá)程度不同,如在心臟、腦、肺、腎臟、胰腺、結(jié)腸、胸腺和脾臟有表達(dá),而在睪丸、前列腺、骨骼肌和卵巢內(nèi)幾乎不表達(dá)。

    2 NRF3的表達(dá)調(diào)節(jié)機制

    2.1 NRF3的翻譯后修飾 在生理條件下NRF3表達(dá)受到嚴(yán)格的調(diào)控,其在細(xì)胞內(nèi)主要是通過泛素-蛋白酶體途徑降解,以維持穩(wěn)定的水平,此過程可能涉及多個信號分子參與[8]。Kannan等[10]的研究首次提出含F(xiàn)框/WD重復(fù)域蛋白7(F-box/WD repeat-con?taining protein 7,F(xiàn)BW7)和糖原合成酶激酶3(glyco?gen synthase kinase 3,GSK3)共同介導(dǎo)NRF3的降解。FBW7基因編碼的蛋白屬于F-box蛋白家族的一員,為SCF型泛素連接酶識別目標(biāo)蛋白的關(guān)鍵組分,可介導(dǎo)包括癌蛋白在內(nèi)的許多重要蛋白質(zhì)的泛素化,如cyclin E、c-Myc、Mcl-1、mTOR等,進而經(jīng)26S蛋白酶體降解[10]。GSK3是一種絲氨酸蛋白激酶,可通過磷酸化FBW7的結(jié)合位點而增加FBW7與其底物之間的親和力。此外,有學(xué)者提出NRF3在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中通過不同的途徑降解[11]。生理條件下NRF3在胞質(zhì)內(nèi)是通過羥甲基戊二酰輔酶A還原酶降解蛋白1(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degra?dation protein 1,HRD1;定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的泛素連接酶,介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中底物的跨膜轉(zhuǎn)位[12])和含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein,VCP;也稱為p97,是一種高度保守的ATP酶,通過水解ATP將多肽從膜上分離出來)進行降解,在細(xì)胞核中則通過含β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)域蛋白(β-transducin repeat-containing pro?tein,β-TrCP;F-box蛋白家族的成員,是SCF泛素連接酶E3的關(guān)鍵組分[13])促進其泛素化降解[11]。

    2.2 NRF3的核轉(zhuǎn)位 研究表明,NRF2對于機體抵抗氧化應(yīng)激具有重要作用,生理情況下細(xì)胞質(zhì)中的NRF2不斷被Cul3-Keap1泛素連接酶復(fù)合體泛素化,并經(jīng)蛋白酶體途徑迅速降解,氧化應(yīng)激會抑制NRF2在胞質(zhì)中的降解,促使未降解的NRF2轉(zhuǎn)位進入細(xì)胞核結(jié)合ARE而調(diào)控靶基因的表達(dá)[14-15]。當(dāng)抑制NRF3胞質(zhì)降解關(guān)鍵基因HRD1和VCP的表達(dá)時,NRF3在細(xì)胞質(zhì)積聚,但細(xì)胞核內(nèi)NRF3的含量卻未見增加,顯示NRF3入核與其細(xì)胞質(zhì)內(nèi)泛素化降解無關(guān),其核轉(zhuǎn)位機制不同于NRF2[11]。有研究表明,天冬氨酰蛋白酶DDI2(DNA-damage inducible 1 homolog 2)的N末端含有泛素樣(ubiquitin-like,UBL)結(jié)構(gòu)域,能以較弱的親和力結(jié)合泛素,已知人體內(nèi)DDI2的UBL結(jié)構(gòu)域參與NRF1核轉(zhuǎn)位前的加工,DDI2的表達(dá)下調(diào)抑制了NRF1的核轉(zhuǎn)位,并伴有胞質(zhì)內(nèi)NRF1的增加[5,16-17]。Chowdhury等[11]證實NRF3進入細(xì)胞核內(nèi)的過程與此相似,DDI2識別多聚泛素化的NRF3并對其N末端NHB2結(jié)構(gòu)域中的AWLVH基序進行切割,從而促進NRF3的核轉(zhuǎn)位;而對于NRF3哪些位點的泛素化介導(dǎo)了DDI2的識別切割,目前未有報道。

    2.3 NRF3調(diào)控的靶基因 鑒定NRF3調(diào)控的靶基因有助于深入了解其在生物體內(nèi)所發(fā)揮的功能。在氧化應(yīng)激環(huán)境下,NRF2進入細(xì)胞核內(nèi)與ARE相互作用,啟動下游編碼抗氧化蛋白和II相解毒酶的基因表達(dá),發(fā)揮細(xì)胞保護功能[18]。盡管NRF3的生物學(xué)特征在很多方面與NRF2類似,但研究發(fā)現(xiàn)其調(diào)控作用與NRF2相反:體外細(xì)胞實驗的結(jié)果表明,在氧化劑叔丁基對苯二酚(tert-butylhydroquinone,t-BHQ)的誘導(dǎo)下,NRF3負(fù)性調(diào)控其下游基因NQO1的表達(dá),使細(xì)胞難以抵抗氧化應(yīng)激損傷[19]。此外,NRF3還可通過結(jié)合Prdx6啟動子區(qū)域內(nèi)的ARE,進而實現(xiàn)對Prdx6基因的負(fù)性調(diào)控[20]。有學(xué)者初步分析了NRF1、NRF2和NRF3所調(diào)控基因的異同,發(fā)現(xiàn)了31個共同調(diào)控的基因,其中27個基因的調(diào)控機制相似;同時也發(fā)現(xiàn)了22個僅由NRF3調(diào)控的基因[21]。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1;由SLC2A1基因編碼)受NRF3的正向調(diào)控,這可能與癌細(xì)胞的代謝重編程過程相關(guān)[22]。盡管有報道稱UHMK1(U2AF homology motif kinase 1)是NRF3的靶基因[11],但是UHMK1上不含有功能的ARE位點,故其可能是被NRF3間接調(diào)節(jié)[23]。

    近來在干細(xì)胞分化研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn),NRF3可通過直接結(jié)合到平滑肌細(xì)胞特異性基因啟動子區(qū)域內(nèi)的CArG盒,來調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞特異性基因SMαA(smooth muscleα-actin)和SM22α(smooth muscle pro?tein 22α)的表達(dá)[24]。體外實驗研究表明,NRF3還可以直接與Pla2g7(phospholipase A2group VII)基因啟動子結(jié)合,激活Pla2g7基因表達(dá),進而促進干細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化[25]。

    此外,有學(xué)者認(rèn)為NRF3可以負(fù)調(diào)控NRF2的表達(dá),NRF2啟動子的近端區(qū)域有一個近似于ARE的功能序列,NRF3通過結(jié)合此序列來調(diào)控NRF2基因的表達(dá)[26-27]。目前對于NRF3調(diào)控的靶基因尚不十分明確,這也是NRF3的功能復(fù)雜、多樣,且不同于NRF2的原因之一。

    3 NRF3的生物學(xué)功能

    3.1 NRF3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用 人類癌癥基因組計劃已經(jīng)將NRF3歸入127個顯著突變基因譜中,認(rèn)為NRF3其能顯著誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[28]?;蛐酒瑪?shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)NRF3在霍奇金淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤等多種淋巴腫瘤中高表達(dá)[29-30]。除血液系統(tǒng)惡性腫瘤外,NRF3在結(jié)直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌和睪丸癌等腫瘤組織中均有報道出現(xiàn)高表達(dá)[31-36]。NRF3的表達(dá)量可能與某些腫瘤的預(yù)后相關(guān)。Wang等[37]的一項回顧性研究表明,與癌旁組織相比,胰腺癌組織中NRF3的mRNA和蛋白表達(dá)量均顯著增加,NRF3表達(dá)量高的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且腫瘤TNM分期更高,預(yù)后更差;多變量分析表明NRF3和腫瘤病理分級可作為胰腺癌患者總體生存率的獨立預(yù)測因子。近來有研究顯示NRF2可通過結(jié)合ARE誘導(dǎo)多種抗氧化蛋白和II相解毒酶的合成,從而增強尿路上皮癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性[38]。ARE也是NRF3的結(jié)合位點,關(guān)于NRF3是否在腫瘤患者發(fā)生化療耐藥過程中起作用目前則尚未有相關(guān)報道。

    NRF3在不同腫瘤發(fā)生中的作用有所差別。例如,NRF3表達(dá)與肝癌的腫瘤分級和病理T分期呈顯著正相關(guān),敲減NRF3可以抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]。然而Chevillard等[39]的動物實驗通過管飼法讓小鼠暴露在化學(xué)致癌物苯并芘下,與野生型小鼠相比,NRF3缺失型小鼠對苯并芘更加敏感,30周后死亡率顯著增加(死亡率分別是6%和32%),組織病理學(xué)分析顯示NRF3缺失型小鼠更易患T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(67%),這個結(jié)果表明NRF3能抑制某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。Sun等[33]觀察到NRF3的表達(dá)在乳腺癌中被顯著抑制,并與腫瘤的轉(zhuǎn)移與分期呈現(xiàn)負(fù)相關(guān);過表達(dá)NRF3能顯著抑制腫瘤惡性增殖能力并延緩上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。Zhou等[40]發(fā)現(xiàn)NRF3在結(jié)直腸癌中處于低表達(dá)狀態(tài),且NRF3的低表達(dá)與更差的預(yù)后顯著相關(guān);過表達(dá)NRF3后結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力均顯著降低。因此,NRF3對腫瘤發(fā)生(促進或抑制)的作用可能與腫瘤的類型及腫瘤所處的微環(huán)境有關(guān)。

    目前NRF3在腫瘤發(fā)生過程中的確切機制尚未完全闡明,此過程可能涉及多種信號通路參與。UHMK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在有絲分裂原的激活下其表達(dá)上調(diào)并使細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27Kip1磷酸化,磷酸化的p27Kip1從核內(nèi)遷移到細(xì)胞質(zhì)中,使細(xì)胞周期正常進行,UHMK1活性異常增高能促進腫瘤的發(fā)展[41]。Chowdhury等[11]通過敲減NRF3后觀察到UHMK1的mRNA和蛋白表達(dá)降低,證實了NRF3通過誘導(dǎo)UHMK1的表達(dá)來促進結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。此外,NRF3可降低下游抗氧化基因的表達(dá),使細(xì)胞代謝過程產(chǎn)生的活性氧增加,繼而改變和破壞細(xì)胞內(nèi)生物大分子結(jié)構(gòu),從而促進腫瘤發(fā)生[42]。NRF3還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA;腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子)的水平來促進腫瘤進展[37]。Aono等[22]則提出了β-catenin/T細(xì)胞因子(T-cell factor,TCF)-NRF3軸促進腫瘤生成,其中APC(adenomatous polyposis coli)基因缺失是重要的第一步,其缺失導(dǎo)致β-catenin及TCF4介導(dǎo)的相關(guān)基因的激活及表達(dá),如NRF3,進而上調(diào)GLUT1基因表達(dá)水平和促進腫瘤細(xì)胞增殖。Sun等[33]探究了NRF3抗乳腺癌的潛在機制,結(jié)果表明NRF3通過抑制AKT的磷酸化繼而影響ID3(inhibitor of DNA binding 3,HLH protein)的表達(dá),從而發(fā)揮抗癌作用。Zhou等[40]在結(jié)直腸癌中觀察到NRF3的缺失促進表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和p38的磷酸化激活及表達(dá)增加,同時促進EGFR和p38下游分子(AKT、ATF2、CHOP等)的表達(dá),進而增強細(xì)胞的增殖能力,促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。Waku等[43]觀察到腫瘤對NRF3的依賴性,并提出了NRF3-蛋白酶體成熟蛋白(proteasome maturation protein,POMP)-20S蛋白酶體軸介導(dǎo)的非泛素依賴蛋白質(zhì)降解;NRF3通過誘導(dǎo)POMP分子伴侶的表達(dá),激活非泛素依賴的20S蛋白酶體裝配,降解腫瘤抑制因子p53和Rb,從而促進腫瘤的生長及惡性進展。

    3.2 NRF3抑制炎癥的發(fā)生 已有研究表明NRF3可能與炎癥發(fā)生有關(guān)。Kitaya等[44]在研究人子宮微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)調(diào)節(jié)的靶基因時發(fā)現(xiàn)IFN-γ處理能上調(diào)NRF3基因的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用;動物實驗研究也表明NRF3能抑制炎癥的發(fā)生。有研究用酚類抗氧化劑丁羥甲苯處理野生型和NRF3缺陷型小鼠,可引起小鼠廣泛肺泡損傷和血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤,主要表現(xiàn)為呼吸困難和體重下降;與野生型小鼠相比,NRF3缺陷型小鼠體重下降更加顯著,且處理后的野生型小鼠肺組織中NRF3的表達(dá)量降低[45]。Braun等[46]研究了NRF2敲除小鼠的創(chuàng)傷修復(fù)過程,發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷修復(fù)早期,參與創(chuàng)面愈合的各種關(guān)鍵分子的表達(dá)明顯減少,修復(fù)后期炎癥持續(xù)時間延長,然而NRF2敲除小鼠并沒有表現(xiàn)出明顯的組織學(xué)異常;與野生型小鼠相比,NRF2敲除小鼠在受傷前及傷后1 d的皮膚中NRF3的mRNA表達(dá)上調(diào),其可能是NRF2無表達(dá)的代償機制,且NRF2和NRF3均可在角質(zhì)細(xì)胞生長因子(ke?ratinocyte growth factor,KGF)的作用下表達(dá)上調(diào)。

    3.3 NRF3促進干細(xì)胞分化 近年來的研究還發(fā)現(xiàn)NRF3在胚胎干細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化過程中起重要作用[24]。在平滑肌細(xì)胞分化過程中NRF3的mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào),到分化第4天時達(dá)到高峰,在干細(xì)胞分化過程中NRF3易位到細(xì)胞核內(nèi),通過募集SRF/心肌素復(fù)合物,或直接結(jié)合平滑肌特異性基因的啟動子區(qū)域,啟動α-SMA和SM22α基因的表達(dá)[24]。此外,NRF3通過增加NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)、下調(diào)抗氧化酶的表達(dá),使超氧化物的產(chǎn)生增加,促進平滑肌分化[24]。因此,NRF3是干細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)器。Xiao等[25]在探索Pla2g7與干細(xì)胞分化的關(guān)系時,發(fā)現(xiàn)NRF3是Pla2g7的上游調(diào)控基因,NRF3被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活后,通過轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)Pla2g7基因表達(dá),使Pla2g7表達(dá)上調(diào),產(chǎn)生超氧化物,進而介導(dǎo)血清應(yīng)答因子(serum response factor,SRF)與平滑肌特異性基因啟動子的結(jié)合,促進平滑肌特異性基因表達(dá)。目前,NRF3在干細(xì)胞分化中的調(diào)控機制尚未完全明確,現(xiàn)有的研究大多來自體外實驗,需要后續(xù)更多的體內(nèi)研究進行驗證。

    4 結(jié)語與展望

    NRF3是一種受嚴(yán)格調(diào)控和轉(zhuǎn)錄翻譯后修飾的轉(zhuǎn)錄因子。糖基化修飾是其重要的修飾方式,但NRF3蛋白是否存在其他轉(zhuǎn)錄后修飾對其功能的調(diào)節(jié),如磷酸化、類泛素化和棕櫚?;揎椀壬写芯俊RF3作為干性標(biāo)志基因在干細(xì)胞分化早期上調(diào),但是其具體作用尚未明確。雖然有研究報道了NRF3可能調(diào)控的靶基因,如Prdx6、Nqo1、α-SMA、SM22α、NOX4等,但仍缺乏它們體內(nèi)相關(guān)性的足夠證據(jù)?;虮磉_(dá)譜芯片研究顯示NRF3轉(zhuǎn)錄本在人類多種癌癥中表達(dá)上調(diào),但僅反映了其mRNA表達(dá)水平;對這些組織中誘導(dǎo)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本是編碼有功能還是突變的轉(zhuǎn)錄因子,以及亞細(xì)胞內(nèi)調(diào)控和在腫瘤發(fā)生中的具體作用機制尚未十分明確;NRF3及其相關(guān)通路將可能成為癌癥患者治療的新的潛在靶點。作為一直被忽視的CNC家族轉(zhuǎn)錄因子,NRF3的研究正逐步進入公眾視野,因此明確NRF3表達(dá)的調(diào)控因子及其調(diào)控的靶基因,以及調(diào)控其轉(zhuǎn)錄因子活性的相關(guān)通路和機制,對于全面了解其在人類生理活動或疾病中的功能和調(diào)節(jié)具有重要研究意義。

    猜你喜歡
    泛素結(jié)構(gòu)域調(diào)控
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟穩(wěn)中有進 調(diào)控托而不舉
    中國外匯(2019年15期)2019-10-14 01:00:34
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    順勢而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    蛋白泛素化和類泛素化修飾在植物開花時間調(diào)控中的作用
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    泛RNA:miRNA是RNA的“泛素”
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號的識別
    av在线老鸭窝| videosex国产| 久久国产精品大桥未久av| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产麻豆69| 国产精品一区二区免费欧美 | 我要看黄色一级片免费的| 悠悠久久av| 国产主播在线观看一区二区 | 一级黄色大片毛片| 久久久欧美国产精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费在线观看黄色视频的| 9色porny在线观看| 亚洲精品国产区一区二| www.av在线官网国产| 最新的欧美精品一区二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 又黄又粗又硬又大视频| avwww免费| 午夜福利免费观看在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久青草综合色| 在线观看www视频免费| 久热这里只有精品99| 日本a在线网址| 女人精品久久久久毛片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久精品国产a三级三级三级| 成年人免费黄色播放视频| 久久99精品国语久久久| 免费不卡黄色视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 亚洲国产精品一区三区| 青青草视频在线视频观看| 色播在线永久视频| 一本久久精品| 久久 成人 亚洲| 丝袜美足系列| 亚洲一区中文字幕在线| 国产日韩欧美视频二区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲伊人色综图| 热99久久久久精品小说推荐| 女人久久www免费人成看片| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 一级a爱视频在线免费观看| 老汉色∧v一级毛片| 波多野结衣av一区二区av| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲视频免费观看视频| 亚洲av电影在线进入| 亚洲国产精品999| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久精品区二区三区| 免费在线观看影片大全网站 | www.av在线官网国产| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美精品一区二区免费开放| 午夜av观看不卡| 国产成人av教育| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| av国产精品久久久久影院| 热99国产精品久久久久久7| 欧美日韩黄片免| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品二区激情视频| 国产伦人伦偷精品视频| 日本av免费视频播放| 国产亚洲欧美精品永久| av在线播放精品| 亚洲一区中文字幕在线| www.自偷自拍.com| 宅男免费午夜| 欧美xxⅹ黑人| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | www日本在线高清视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 国产激情久久老熟女| 下体分泌物呈黄色| www.999成人在线观看| 后天国语完整版免费观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 午夜精品国产一区二区电影| 精品国产乱码久久久久久男人| 成人国语在线视频| 又紧又爽又黄一区二区| 啦啦啦 在线观看视频| 免费在线观看黄色视频的| 色播在线永久视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 高清av免费在线| 欧美精品av麻豆av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲专区中文字幕在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品偷伦视频观看了| 成人国语在线视频| 高清不卡的av网站| 97精品久久久久久久久久精品| av天堂在线播放| 久久久久精品人妻al黑| 男的添女的下面高潮视频| 性少妇av在线| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久久国产精品人妻一区二区| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 高清不卡的av网站| 成年动漫av网址| 人成视频在线观看免费观看| 久久综合国产亚洲精品| 在线观看人妻少妇| 最新的欧美精品一区二区| 久久久久久久精品精品| 欧美精品高潮呻吟av久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 大码成人一级视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲久久久国产精品| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久 成人 亚洲| 999精品在线视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 两个人免费观看高清视频| 午夜福利乱码中文字幕| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲人成电影免费在线| 久久午夜综合久久蜜桃| av不卡在线播放| 性色av一级| 人妻 亚洲 视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 美女主播在线视频| 欧美国产精品一级二级三级| 色婷婷久久久亚洲欧美| av线在线观看网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 十八禁人妻一区二区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲国产欧美网| 欧美日韩亚洲高清精品| 啦啦啦 在线观看视频| 国产97色在线日韩免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 中文字幕亚洲精品专区| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久久久久久精品精品| 久久亚洲精品不卡| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| a级毛片黄视频| 亚洲男人天堂网一区| 国产一区二区在线观看av| 免费日韩欧美在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 操美女的视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 在线精品无人区一区二区三| 又大又爽又粗| 赤兔流量卡办理| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲av男天堂| 亚洲色图综合在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久狼人影院| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 18在线观看网站| 高清av免费在线| 日本欧美国产在线视频| 丝袜喷水一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 黄色怎么调成土黄色| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产色视频综合| 一本综合久久免费| 99国产精品免费福利视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91| 两个人看的免费小视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 电影成人av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 欧美在线黄色| 久9热在线精品视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 大香蕉久久网| 国产亚洲欧美精品永久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美日韩视频精品一区| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产色视频综合| 婷婷丁香在线五月| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲精品国产色婷婷电影| 老司机亚洲免费影院| 亚洲成人免费av在线播放| 国产精品一区二区在线观看99| 超色免费av| √禁漫天堂资源中文www| 在现免费观看毛片| 亚洲第一av免费看| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产精品 欧美亚洲| 亚洲精品第二区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩一本色道免费dvd| 欧美中文综合在线视频| 秋霞在线观看毛片| 国产精品国产av在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久毛片免费看一区二区三区| 在线看a的网站| 婷婷色综合大香蕉| 国产一区二区 视频在线| 久久精品久久久久久久性| 免费在线观看完整版高清| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费在线观看影片大全网站 | 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品免费大片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 午夜两性在线视频| cao死你这个sao货| 国产免费一区二区三区四区乱码| 尾随美女入室| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品一国产av| 精品国产国语对白av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 黄频高清免费视频| 在线av久久热| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产av一区二区精品久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 国产精品国产av在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一二三四社区在线视频社区8| 国产黄频视频在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品少妇黑人巨大在线播放| 桃花免费在线播放| 中文字幕av电影在线播放| a 毛片基地| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 久久综合国产亚洲精品| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 满18在线观看网站| 久久久久精品国产欧美久久久 | 69精品国产乱码久久久| 在线观看国产h片| 黄色 视频免费看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 极品人妻少妇av视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 成人午夜精彩视频在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 午夜日韩欧美国产| 涩涩av久久男人的天堂| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 在线观看人妻少妇| 久久久亚洲精品成人影院| 91老司机精品| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 欧美黄色淫秽网站| 悠悠久久av| 18在线观看网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产高清不卡午夜福利| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品人妻在线不人妻| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 美国免费a级毛片| 欧美激情 高清一区二区三区| 观看av在线不卡| 九色亚洲精品在线播放| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 99久久综合免费| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美大码av| 日韩视频在线欧美| 777米奇影视久久| av在线app专区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女主播在线视频| 中文字幕亚洲精品专区| 日韩伦理黄色片| 热re99久久精品国产66热6| 久久免费观看电影| 97精品久久久久久久久久精品| 大型av网站在线播放| 无限看片的www在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 在线观看免费高清a一片| 一二三四社区在线视频社区8| 制服人妻中文乱码| 国产欧美日韩一区二区三 | 一级毛片女人18水好多 | 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲av电影在线进入| 高清不卡的av网站| 看十八女毛片水多多多| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲av美国av| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久综合国产亚洲精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费在线观看日本一区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 丁香六月欧美| 国产在线免费精品| 亚洲成人手机| 久久女婷五月综合色啪小说| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文av在线| 免费在线观看日本一区| 国产精品九九99| 色视频在线一区二区三区| 久久亚洲国产成人精品v| 久久久精品94久久精品| 久久天堂一区二区三区四区| 国产人伦9x9x在线观看| 午夜福利,免费看| 伦理电影免费视频| 蜜桃在线观看..| 国产人伦9x9x在线观看| 人妻一区二区av| 久久久久精品国产欧美久久久 | av有码第一页| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产不卡av网站在线观看| 日本wwww免费看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产片内射在线| 18禁观看日本| 天天操日日干夜夜撸| 国产免费视频播放在线视频| 在线天堂中文资源库| 首页视频小说图片口味搜索 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 欧美大码av| av在线app专区| 中文欧美无线码| 色婷婷久久久亚洲欧美| www.av在线官网国产| 午夜久久久在线观看| 嫩草影视91久久| 又大又爽又粗| 咕卡用的链子| 亚洲av美国av| 久久久国产一区二区| 婷婷色av中文字幕| 日本a在线网址| 日日夜夜操网爽| 成人午夜精彩视频在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 97精品久久久久久久久久精品| 国产三级黄色录像| 国产成人精品久久二区二区免费| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品日本国产第一区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产在视频线精品| 欧美xxⅹ黑人| 9热在线视频观看99| a级毛片在线看网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲av综合色区一区| 成人黄色视频免费在线看| 国产高清视频在线播放一区 | 美女福利国产在线| 大陆偷拍与自拍| 一级毛片我不卡| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美性长视频在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 一个人免费看片子| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品av麻豆狂野| www.av在线官网国产| 99久久综合免费| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 日本av免费视频播放| 午夜视频精品福利| 少妇人妻久久综合中文| 午夜影院在线不卡| 伦理电影免费视频| 亚洲国产日韩一区二区| 精品久久久精品久久久| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 欧美黄色淫秽网站| 午夜福利乱码中文字幕| 人人澡人人妻人| 日本黄色日本黄色录像| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美xxⅹ黑人| 久热爱精品视频在线9| 日韩大码丰满熟妇| 国产高清视频在线播放一区 | 国产在视频线精品| 国产精品 国内视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 麻豆国产av国片精品| 亚洲图色成人| av又黄又爽大尺度在线免费看| 美女中出高潮动态图| 中文字幕最新亚洲高清| 国产亚洲欧美在线一区二区| 不卡av一区二区三区| 久久久亚洲精品成人影院| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 操出白浆在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 熟女av电影| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久中文字幕一级| 一本久久精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 老汉色∧v一级毛片| 日韩制服骚丝袜av| 欧美97在线视频| 搡老乐熟女国产| 在线天堂中文资源库| 一级毛片我不卡| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产亚洲av高清不卡| 成人黄色视频免费在线看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一边亲一边摸免费视频| www.999成人在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 在线看a的网站| 亚洲熟女毛片儿| 黄色片一级片一级黄色片| 91成人精品电影| 免费av中文字幕在线| 99re6热这里在线精品视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 黄频高清免费视频| 亚洲三区欧美一区| 少妇人妻 视频| 国产xxxxx性猛交| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产三级黄色录像| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 超色免费av| 韩国精品一区二区三区| 国产成人啪精品午夜网站| 久久av网站| 精品国产国语对白av| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 国产一区二区 视频在线| 色94色欧美一区二区| 不卡av一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看 | 成人三级做爰电影| www.999成人在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲黑人精品在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲综合色网址| 欧美人与善性xxx| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久久久久久久久久久大奶| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩大片免费观看网站| 尾随美女入室| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜精品国产一区二区电影| 2018国产大陆天天弄谢| 九草在线视频观看| 老司机亚洲免费影院| 香蕉国产在线看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产高清国产精品国产三级| 成在线人永久免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 少妇人妻久久综合中文| 1024香蕉在线观看| 一级毛片我不卡| 18在线观看网站| 亚洲国产精品国产精品| 成人影院久久| 99国产综合亚洲精品| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产麻豆69| 国产精品久久久人人做人人爽| 丁香六月欧美| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产精品免费大片| 看十八女毛片水多多多| 久久久久国产精品人妻一区二区| 午夜老司机福利片| 午夜福利乱码中文字幕| 中文字幕高清在线视频| a级毛片在线看网站| 丝瓜视频免费看黄片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 大型av网站在线播放| 午夜视频精品福利| 欧美中文综合在线视频| 国产免费现黄频在线看| 久久国产精品影院| 99久久精品国产亚洲精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 又大又爽又粗| 91成人精品电影| 天堂8中文在线网| 一二三四社区在线视频社区8| 高清欧美精品videossex| 香蕉国产在线看| 国产又爽黄色视频| 丁香六月欧美| 男女边摸边吃奶| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲情色 制服丝袜| 精品免费久久久久久久清纯 | 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久久精品国产欧美久久久 | av不卡在线播放| 久久精品成人免费网站| 新久久久久国产一级毛片| 欧美大码av| 国产高清不卡午夜福利| 国产日韩欧美视频二区| 一本色道久久久久久精品综合| 久久久久精品人妻al黑| 97人妻天天添夜夜摸| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 宅男免费午夜| 在现免费观看毛片| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲视频免费观看视频| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国产成人av激情在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲 国产 在线| 在线观看国产h片| 国产成人精品久久久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久久久精品国产欧美久久久 | 只有这里有精品99| 国产免费又黄又爽又色| 91精品伊人久久大香线蕉| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 黄色毛片三级朝国网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看 | 91国产中文字幕| 青春草视频在线免费观看| 午夜日韩欧美国产| 日本av免费视频播放| 欧美黑人精品巨大| 一区二区三区乱码不卡18| 69精品国产乱码久久久| 国产欧美日韩一区二区三 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产亚洲欧美精品永久| 免费高清在线观看日韩| 蜜桃国产av成人99| svipshipincom国产片| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲国产成人一精品久久久| 中文字幕最新亚洲高清| 高清黄色对白视频在线免费看| 乱人伦中国视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 大型av网站在线播放| 极品少妇高潮喷水抽搐| av在线播放精品| 只有这里有精品99|