糖尿病腎病中西醫(yī)治療及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

付明月 劉陽(yáng) 郝珍飛 劉迪

摘要： 糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是一種腎小球硬化癥，主要以血管損傷引起，主要臨床癥狀是蛋白尿，這是近年來(lái)最嚴(yán)重的糖尿?。―M）并發(fā)癥之一，沒有確切的病因和發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)對(duì)于DKD的病因病機(jī)、中藥治療等方面也眾說(shuō)紛紜。因此，將近些年中西醫(yī)對(duì)于DKD的認(rèn)識(shí)進(jìn)行了一些總結(jié)與論述。

關(guān)鍵詞： 糖尿病;糖尿病腎臟性疾病;病因病機(jī);發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）08-0091-04

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是一種腎小球硬化癥，主要臨床癥狀是蛋白尿，這是近年來(lái)最嚴(yán)重的糖尿?。―M）并發(fā)癥之一。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖代謝異常，腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變，氧化應(yīng)激，細(xì)胞因子和遺傳因素等與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，在對(duì)于此病的治療中也是圍繞這幾點(diǎn)對(duì)癥治療。而在中醫(yī)學(xué)中，對(duì)于該病的病因病機(jī)以及中醫(yī)藥治療方面各位學(xué)者有著不同的見解。因此本文將從中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等方面對(duì)該病進(jìn)行一些總結(jié)與論述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)于DKD的了解

1.1 歷史追蹤 在中醫(yī)古籍中，DKD其實(shí)并沒有明確的病名，但是我們根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及查閱古籍很容易得知，DKD是由DM日久演變而來(lái)，基于多飲、多食、多尿以及體重逐漸減輕，簡(jiǎn)稱“三多一少”等臨床癥狀，聰慧的古人提出了“消渴”的病名[1]，該名字最早出現(xiàn)在《素問(wèn)奇病論》中[2];《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也記錄了食亦、消中等病名的記載;《靈樞五變》第二十八篇也出現(xiàn)了“消癉”病名的記載。雖沒有明確的病名，但是對(duì)于DKD我們也有根可溯，宋朝《太平圣惠方》中言：夫消腎，小便白濁如脂者[3];明朝《證治要訣》中記載有“三消久而小便不臭及作甜氣，在尿中滾涌，更有浮在溺面如豬脂”，其描述的就是DKD蛋白尿的臨床特點(diǎn)[4-5]。由此，我們可以大致了解到DKD與古籍中消腎、下消等關(guān)系最為密切，且更能較好的反應(yīng)DKD的表現(xiàn)。這對(duì)現(xiàn)如今研究DKD具有重要的借鑒意義。

近代醫(yī)家呂仁和、趙進(jìn)喜等[6]教授，通過(guò)對(duì)一系列醫(yī)藥古籍以及自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)并提出了自己的一些新進(jìn)的看法，他們認(rèn)為DKD病位必然在于腎臟，其是由糖尿?。―M）遷延而引發(fā)，因此呂仁和提出，DKD的中醫(yī)命名為“消渴病腎病”是符合常理的。此系列觀點(diǎn)的提出，為后代醫(yī)家更深入的了解DKD，進(jìn)一步的治療DKD這一難題奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1.2 病因病機(jī) 目前，許多大家對(duì)于DKD 的中醫(yī)病因病機(jī)存在著很多的見解，疾病的不同的時(shí)期也同樣有著不同的病因病機(jī)。因此，有了不同的聲音：

李曉萍[7]總結(jié)出DKD的病因主要為：（1）稟賦缺失，臟腑柔弱。（2）飲食不節(jié)，積熱傷津。（3）情志失調(diào)，郁火傷陰。（4）勞逸過(guò)度，腎精虧損。（5）失治誤治，延誤病機(jī)。她認(rèn)為DKD主要以本虛標(biāo)實(shí)以及虛實(shí)夾雜為主要病機(jī)，而對(duì)于此病機(jī)大多數(shù)學(xué)者表示贊同。劉修斌[8]認(rèn)為DKD的發(fā)病部位在于肝、脾、腎，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣陰兩虛、脾腎氣虛、肝腎陰虛、陰陽(yáng)兩虛、腎陽(yáng)虛衰、陽(yáng)虛水泛為主;標(biāo)實(shí)則以糖毒、熱、瘀、痰、濕、濁為主。他還認(rèn)為DKD的主要病因非常繁雜，責(zé)之于濕毒瘀。陸世龍[9]則說(shuō)DKD是一個(gè)不斷變化發(fā)展的疾病，累及臟腑主要在于脾腎，是DM病情遷延不愈，多臟逐漸受累的結(jié)果，他認(rèn)為DKD的主要病機(jī)在于氣陰兩虛、腎虛血瘀、脾腎兩虛、毒損腎絡(luò)。

由此可見，雖然從古至今各醫(yī)家、學(xué)者對(duì)于DKD的中醫(yī)病因的見解各不相同，但對(duì)于中醫(yī)病機(jī)卻有了共同點(diǎn)，大多學(xué)者皆認(rèn)為病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，而標(biāo)實(shí)以濕、痰、瘀為主，本虛以腎虛為主，也奠定了主要的病位在于腎的基礎(chǔ)，并不斷累及肝脾等臟腑。只有少部分存在著不同的見解。

1.3 中醫(yī)治療 在中醫(yī)學(xué)中，有著成千上萬(wàn)的草藥，而每一種藥材都有著不同的功效，但正是因?yàn)槊總€(gè)藥都有著自己獨(dú)特的治療方面，才能根據(jù)疾病的病情發(fā)展，應(yīng)用中醫(yī)的辨證論治方法組成方劑并根據(jù)病情增減方藥。因此，這對(duì)于醫(yī)家、學(xué)者對(duì)研究治療DKD，根據(jù)不同的病因辨證論治，奠定了中藥、方劑學(xué)的基礎(chǔ)。

在中醫(yī)中，余月娟[10-11]將DKD分為5期：早期、中期、中晚期、晚期和終末期;分別是肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎兩虧型、陰陽(yáng)兩虧型、陽(yáng)虛水泛型。余月娟通過(guò)辨證論治，對(duì)DKD有著整體的認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)于不同的分期也有著不同的治療要點(diǎn);在文學(xué)競(jìng)爭(zhēng)激烈的當(dāng)下，不同的醫(yī)家也有著自己的觀點(diǎn)，有些學(xué)者也根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)有著自己的治療方案。岑潔，曲曉璐等[12]醫(yī)師調(diào)查并整理記錄了77例DKD氣陰兩虛型的案例，其中治療組采用成方腎芪方治療，成方腎芪方中熟地、山茱萸、具有滋腎陰的功效，而菟絲子則重于補(bǔ)腎陽(yáng)，丹參、蒲黃具有活血化瘀，加味牛膝則為點(diǎn)睛之筆既益腎活血，又有引藥下行之功。其中黃芪具有補(bǔ)氣、利水消腫等功效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明黃芪甲苷是黃芪的主要成分[13]，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等功效[14]，糖尿病腎病的形成主要是由于高糖誘導(dǎo)腎小球足細(xì)胞的損傷，而黃芪可有效的調(diào)節(jié)足細(xì)胞凋亡[15]。因此，結(jié)果表示以黃芪為君藥的腎芪方對(duì)于氣陰兩虛型的DKD患者有著明顯的改善。馮海靈[16]通過(guò)了倫理審查，對(duì)臨床上40例DKD患者采取中醫(yī)藥治療，其中脾腎兩虛，痰血瘀滯型患者，她們采用了益腎健脾，祛痰活血化瘀法進(jìn)行治療，其中西洋參、太子參具有補(bǔ)氣健脾之功，薏苡仁、茯苓、秦艽、陳皮、半夏、靈芝草等有祛濕化痰的作用，雞血藤、當(dāng)歸、丹參、赤芍則重于活血化瘀，黃精、枸杞子則有滋補(bǔ)腎陰之效。其中黃精多糖是黃精的主要有效成分之一[17]，在許多實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)表明了黃精多糖具有降糖抗氧化作用，并且根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明黃精多糖可抑制RAS活性[18]，只是作用可能并沒有其他抑制RAS活性藥物作用力大，這還需要進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)這一點(diǎn)。同時(shí)，一些研究表明，黃精皂莢可通過(guò)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活并抑制腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程來(lái)保護(hù)腎臟細(xì)胞組織[19]。海靈巧妙地使用中藥對(duì)治療脾腎兩虛，痰血瘀滯型DKD的患者取得了非常優(yōu)秀的效果。為臨床治療DKD提供了新的思維。

綜上所述，健脾益腎應(yīng)為消渴腎病的根本治療大法。因久病入絡(luò)，可考慮加入活血藥。故DKD治療應(yīng)重在健脾益腎，佐以活血。

2 西醫(yī)學(xué)對(duì)于DKD的認(rèn)知

DKD是DM最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是年輕DM患者死亡的原因之一[20]。大約30%～40%的1型或2型DM患者會(huì)遭受腎臟損害，而在2型DM患者確診時(shí)約5%已有腎損傷[21]。而DKD好發(fā)于DM患者、經(jīng)常攝入高蛋白的患者、吸煙者，高血糖、肥胖等因素容易誘發(fā)。隨著DM病情的延長(zhǎng)，其發(fā)病率也逐漸增加。

2.1 發(fā)病機(jī)制 DKD的臨床表現(xiàn)取決于疾病的各個(gè)階段，主要表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能不全[22]，在各個(gè)階段，會(huì)發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿、持續(xù)性高蛋白尿、低蛋白血癥和腎病綜合征。有些可以同時(shí)合并氮質(zhì)血癥，病情不斷惡化演變?yōu)槟I功能衰竭，最終死于尿毒癥[23-24]。

糖代謝異常，腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變，氧化應(yīng)激，細(xì)胞因子和遺傳因素通常被認(rèn)為與DKD密切相關(guān)[25]：（1）糖代謝異常：由于高糖條件，腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)體1（Clut1）活性大大提高，腎細(xì)胞中胰島素?cái)?shù)量和親和力增加;細(xì)胞中高糖會(huì)引起IGF-1/TGF-β1和其他介體的過(guò)度損害，從而促進(jìn)Clut1活性的增強(qiáng);高糖會(huì)增加活性氧;多元醇途徑二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途徑活化，氨基己醣途徑改變;蛋白質(zhì)非酶糖基化（蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物）的增加和其他原因會(huì)促使腎臟代謝葡萄糖增加，加重腎臟的糖負(fù)荷[26]。（2）腎小球高灌注、高壓力和高濾過(guò)可加劇疾病的發(fā)作[27]。（3）在糖尿病條件下，過(guò)多的葡萄糖自生氧化，線粒體超負(fù)荷，產(chǎn)生過(guò)多的反應(yīng)性氧化物質(zhì)（ROS）;另一方面，由于機(jī)體抗氧化能力持續(xù)下降，細(xì)胞NADPH的缺乏導(dǎo)致體內(nèi)ROS聚積[28]。因?yàn)檫^(guò)多的ROS會(huì)破壞蛋白質(zhì)，核酸等，因此會(huì)激活重要的信號(hào)分子（如ERK、P38），誘導(dǎo)損傷介質(zhì)并加重腎臟損傷。（4）轉(zhuǎn)化因子β1（TGF-β1）、血管緊張素Ⅱ、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等可以通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌參與DKD發(fā)展。（5）目前認(rèn)為DKD是多基因疾病，遺傳因素在DKD易感性等方面起著重要的作用[29-31]。

2.2 西醫(yī)治療 在西醫(yī)治療中，對(duì)于DKD目前并沒有能夠完全治愈的優(yōu)秀方案，一般情況，都是根據(jù)主要臨床表現(xiàn)，對(duì)此病進(jìn)行相對(duì)性的治療與緩解，而DKD是由DM日久遷延不愈發(fā)展而來(lái)，因此，對(duì)于DKD患者，我們要飲食治療、控制血糖、控制血壓、調(diào)脂治療，減輕水腫控制蛋白尿，有效預(yù)防并發(fā)癥，嚴(yán)重者則需要進(jìn)行透析和腎臟移植。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)的研究，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與DKD的發(fā)展密切相關(guān)，阻止PERK通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡可能有效預(yù)防DKD，因?yàn)镻ERK通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的重要通路，并且參與DKD細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)[32]。仍有不少研究表明，Notch信號(hào)通路可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1型分化，使DKD的腎小球病理?yè)p傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此，阻斷Notch信號(hào)通路也是治療DKD的又一方向[33]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療DKD

中醫(yī)有著久遠(yuǎn)的歷史，西醫(yī)也有著獨(dú)特的影響力，在治療中，有很多中西醫(yī)結(jié)合的案例提醒著我們，中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)越來(lái)越具有自己的優(yōu)勢(shì)。

李逆[34]醫(yī)生通過(guò)倫理委員會(huì)后，對(duì)臨床上60例DKD患者給與對(duì)照治療研究，其中參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦膠囊的治療取得了卓越的成效。參芪地黃湯來(lái)源于《雜病犀燭》，具有益氣養(yǎng)陰，滋補(bǔ)腎臟，健脾的功效，而通過(guò)前文我們可知，DKD有脾腎不足，氣陰兩虛的癥候，因此，參芪地黃湯屬于對(duì)癥下藥[35]?；谒幚碜饔靡约八幋鷦?dòng)力學(xué)得知，纈沙坦膠囊屬于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑，具有明顯的降壓作用[36]。真武湯首次出現(xiàn)在《傷寒論》中，從湯歌中：“真武湯壯腎中陽(yáng)，茯苓術(shù)芍附生姜，少陰腹痛有水氣，悸眩瞤惕保安康”中，我們能了解到，該方的作用是溫陽(yáng)利水，主治陽(yáng)虛水泛證，DKD以蛋白尿，水腫為臨床表現(xiàn)，而真武湯主要的臨床應(yīng)用以小便不利，肢體沉重、浮腫為表現(xiàn)，因此剛好對(duì)癥治療。臨床中，應(yīng)用真武湯利小便降水腫功效，再結(jié)合西醫(yī)降壓，降糖等藥物，可有效的治療DKD[37]。

4 小結(jié)

綜上所述，DKD是目前DM最嚴(yán)重的微血管病變，也是臨床發(fā)病率越來(lái)越高的疾病之一，同樣也是目前醫(yī)學(xué)界的治療難點(diǎn)。目前，還不能完全治愈此病，但越來(lái)越多的治療靶點(diǎn)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療將會(huì)是未來(lái)治療DKD的重要的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]續(xù)睿.芪連抑糖顆粒治療2型糖尿病60例療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥志，2014，35（7）：54-55.

[2]高泓，謝春光，趙旭.淺析古代醫(yī)籍對(duì)消渴病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20（8）：1859-1860.

[3]梁志堅(jiān).糖尿病腎病中醫(yī)古籍文獻(xiàn)方藥規(guī)律挖掘研究[D].廣東：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[4]李榮華.益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀中藥聯(lián)合洛丁新對(duì)早期糖尿病腎病的療效觀察[D].山東中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[5]陸世龍，王龍龍，黃國(guó)東.中醫(yī)藥治療早期糖尿病腎病的研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（5）：1101-1103.

[6]呂仁和，趙進(jìn)喜，王越.糖尿病腎病臨床研究評(píng)述[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1994.

[7]李曉萍.淺談糖尿病腎病的中醫(yī)病因病機(jī)[J]世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（42）：214，218.

[8]劉修斌，馮利.淺談糖尿病腎病辨治體會(huì)[J].光明中醫(yī)，2013，28（9）：1915-1916.

[9]陸世龍，王龍龍，黃國(guó)東.中醫(yī)藥治療早期糖尿病腎病的研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（5）：1101-1103.

[10]余月娟.中醫(yī)分期辨治糖尿病腎病[J].河南中醫(yī)，2006，26（10）：28-29.

[11]鮑普強(qiáng).葛芪降糖顆粒治療早期糖尿病腎病的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[12]岑潔，曲曉璐，須冰，等.腎芪方對(duì)糖尿病腎病）臨床療效及對(duì)尿液mindin蛋白影響的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2018，19（7）：623-625.

[13]常凱，江忠勇，曲遠(yuǎn)青，等.微量法篩選黃芪提取液聯(lián)合左氧氟沙星體外有效抑菌濃度的研究[J].國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)），2019，40（4）：375-379.

[14]董石，韓丹陽(yáng)，崔玉，等.驗(yàn)方“瘡瘍?nèi)齼扇钡呐R床應(yīng)用研究[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2018，33（3）：29-31.

[15]高崇婷，桂定坤，翟若男，等.黃芪甲苷聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)糖尿病腎病大鼠的腎臟保護(hù)作用研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2020，20（6）：1006-1010+1021.

[16]馮海靈.活血化瘀治療糖尿病腎病臨床分析[J].光明中醫(yī)，2010，25（10）：1814-1815.

[17]張紅，李娟.單味中藥黃精治療Ⅱ型糖尿病療效觀察[J].新疆中醫(yī)藥，2007（5）：41-42.

[18]張煒.黃精多糖對(duì)糖尿病腎病大鼠的治療作用及機(jī)制研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2011.

[19]彭靜.黃精皂苷對(duì)糖尿病腎病大鼠腎損傷的保護(hù)作用及Wnt/β-catenin信號(hào)通路的影響[J].中成藥，2019，41（10）：2518-2521.

[20]王春寧.活血化瘀通絡(luò)中藥對(duì)糖尿病腎病大鼠的干預(yù)作用及對(duì)AT_2R的影響[D].河北醫(yī)科大學(xué)，2015.

[21]賴馨，陳麗芳，萬(wàn)彥彬.糖尿病腎病4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（11）：1593-1594+1596.

[22]駱俊文，周也，劉曉云，等.加味黃芪六味地黃湯治療糖尿病腎病臨床觀察[J].黑龍江科技信息，2017（18）：83.

[23]Ayinde Kehinde Sulaimon，Olaoba Olamide Tosin，Ibrahim Boyenle，et al. AMPK allostery：A therapeutic target for the management/treatment of diabetic nephropathy.2020，261（prepublish）：118455.

[24]Brunskill NJ.C-peptide and diabetic kidney disease.J Intern Med.2017;281（1）：41-51.

[25]何巧娟，殷應(yīng)傳，李廣琦，等.2型糖尿病住院患者糖尿病腎病影響因素分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2019，26（12）：2101-2104.

[26]雷曉玉.黃葵膠囊聯(lián)合前列地爾治療濕熱蘊(yùn)阻型糖尿病腎病療效觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[27]雷曉玉.黃葵膠囊聯(lián)合前列地爾治療濕熱蘊(yùn)阻型糖尿病腎病療效觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[28]吳航，孫子林.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制和藥物干預(yù)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2016，40（5）：337-343.

[29]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[30]Wada J，Makino H.Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy.Clin Sci（Lond）.2013，124（3）：139-152.

[31]Turkmen K.Inflammation，oxidative stress，apoptosis，and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease：the Four Horsemen of the Apocalypse.Int Urol Nephrol.2017，49（5）：837-844.

[32]龐欣欣，彭紫凝，邢玉鳳，等.蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶通路與糖尿病腎病[J].臨床腎臟病雜志，2020，20（11）：915-920.

[33]王艷橋，鄭自力，雷欣，等.Notch信號(hào)通路配體DLL4通過(guò)促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞分化加重糖尿病腎病免疫損傷[J].免疫學(xué)雜志，2020，36（11）：926-934.

[34]李逆，申虎威，周陶佐.參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2020，35（16）：2553-2555.

[35]袁琳.探討參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎?。怅巸商撔停┑呐R床效果[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2020，8（28）：168+170.

[36]張倩.纈沙坦聯(lián)合百令膠囊治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].臨床研究，2020，28（9）：49-50.

[37]劉雙，胡才理.真武湯治療糖尿病腎病的臨床效果研究[J].中國(guó)處方藥，2020，18（3）：133-135.

（收稿日期：2021-04-08）