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    糖尿病腎病中西醫(yī)治療及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

    2021-08-30 23:26:37付明月劉陽(yáng)郝珍飛劉迪
    云南中醫(yī)中藥雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:病因病機(jī)發(fā)病機(jī)制糖尿病

    付明月 劉陽(yáng) 郝珍飛 劉迪

    摘要: 糖尿病腎?。―iabetic kidney disease,DKD)是一種腎小球硬化癥,主要以血管損傷引起,主要臨床癥狀是蛋白尿,這是近年來(lái)最嚴(yán)重的糖尿?。―M)并發(fā)癥之一,沒有確切的病因和發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)對(duì)于DKD的病因病機(jī)、中藥治療等方面也眾說(shuō)紛紜。因此,將近些年中西醫(yī)對(duì)于DKD的認(rèn)識(shí)進(jìn)行了一些總結(jié)與論述。

    關(guān)鍵詞: 糖尿病;糖尿病腎臟性疾病;病因病機(jī);發(fā)病機(jī)制

    中圖分類號(hào):R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A?? 文章編號(hào):1007-2349(2021)08-0091-04

    糖尿病腎?。―iabetic kidney disease,DKD)是一種腎小球硬化癥,主要臨床癥狀是蛋白尿,這是近年來(lái)最嚴(yán)重的糖尿?。―M)并發(fā)癥之一。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖代謝異常,腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變,氧化應(yīng)激,細(xì)胞因子和遺傳因素等與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),因此,在對(duì)于此病的治療中也是圍繞這幾點(diǎn)對(duì)癥治療。而在中醫(yī)學(xué)中,對(duì)于該病的病因病機(jī)以及中醫(yī)藥治療方面各位學(xué)者有著不同的見解。因此本文將從中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等方面對(duì)該病進(jìn)行一些總結(jié)與論述。

    1 中醫(yī)學(xué)對(duì)于DKD的了解

    1.1 歷史追蹤 在中醫(yī)古籍中,DKD其實(shí)并沒有明確的病名,但是我們根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及查閱古籍很容易得知,DKD是由DM日久演變而來(lái),基于多飲、多食、多尿以及體重逐漸減輕,簡(jiǎn)稱“三多一少”等臨床癥狀,聰慧的古人提出了“消渴”的病名[1],該名字最早出現(xiàn)在《素問(wèn)奇病論》中[2];《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也記錄了食亦、消中等病名的記載;《靈樞五變》第二十八篇也出現(xiàn)了“消癉”病名的記載。雖沒有明確的病名,但是對(duì)于DKD我們也有根可溯,宋朝《太平圣惠方》中言:夫消腎,小便白濁如脂者[3];明朝《證治要訣》中記載有“三消久而小便不臭及作甜氣,在尿中滾涌,更有浮在溺面如豬脂”,其描述的就是DKD蛋白尿的臨床特點(diǎn)[4-5]。由此,我們可以大致了解到DKD與古籍中消腎、下消等關(guān)系最為密切,且更能較好的反應(yīng)DKD的表現(xiàn)。這對(duì)現(xiàn)如今研究DKD具有重要的借鑒意義。

    近代醫(yī)家呂仁和、趙進(jìn)喜等[6]教授,通過(guò)對(duì)一系列醫(yī)藥古籍以及自己的臨床經(jīng)驗(yàn),總結(jié)并提出了自己的一些新進(jìn)的看法,他們認(rèn)為DKD病位必然在于腎臟,其是由糖尿?。―M)遷延而引發(fā),因此呂仁和提出,DKD的中醫(yī)命名為“消渴病腎病”是符合常理的。此系列觀點(diǎn)的提出,為后代醫(yī)家更深入的了解DKD,進(jìn)一步的治療DKD這一難題奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

    1.2 病因病機(jī) 目前,許多大家對(duì)于DKD 的中醫(yī)病因病機(jī)存在著很多的見解,疾病的不同的時(shí)期也同樣有著不同的病因病機(jī)。因此,有了不同的聲音:

    李曉萍[7]總結(jié)出DKD的病因主要為:(1)稟賦缺失,臟腑柔弱。(2)飲食不節(jié),積熱傷津。(3)情志失調(diào),郁火傷陰。(4)勞逸過(guò)度,腎精虧損。(5)失治誤治,延誤病機(jī)。她認(rèn)為DKD主要以本虛標(biāo)實(shí)以及虛實(shí)夾雜為主要病機(jī),而對(duì)于此病機(jī)大多數(shù)學(xué)者表示贊同。劉修斌[8]認(rèn)為DKD的發(fā)病部位在于肝、脾、腎,病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛以氣陰兩虛、脾腎氣虛、肝腎陰虛、陰陽(yáng)兩虛、腎陽(yáng)虛衰、陽(yáng)虛水泛為主;標(biāo)實(shí)則以糖毒、熱、瘀、痰、濕、濁為主。他還認(rèn)為DKD的主要病因非常繁雜,責(zé)之于濕毒瘀。陸世龍[9]則說(shuō)DKD是一個(gè)不斷變化發(fā)展的疾病,累及臟腑主要在于脾腎,是DM病情遷延不愈,多臟逐漸受累的結(jié)果,他認(rèn)為DKD的主要病機(jī)在于氣陰兩虛、腎虛血瘀、脾腎兩虛、毒損腎絡(luò)。

    由此可見,雖然從古至今各醫(yī)家、學(xué)者對(duì)于DKD的中醫(yī)病因的見解各不相同,但對(duì)于中醫(yī)病機(jī)卻有了共同點(diǎn),大多學(xué)者皆認(rèn)為病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),而標(biāo)實(shí)以濕、痰、瘀為主,本虛以腎虛為主,也奠定了主要的病位在于腎的基礎(chǔ),并不斷累及肝脾等臟腑。只有少部分存在著不同的見解。

    1.3 中醫(yī)治療 在中醫(yī)學(xué)中,有著成千上萬(wàn)的草藥,而每一種藥材都有著不同的功效,但正是因?yàn)槊總€(gè)藥都有著自己獨(dú)特的治療方面,才能根據(jù)疾病的病情發(fā)展,應(yīng)用中醫(yī)的辨證論治方法組成方劑并根據(jù)病情增減方藥。因此,這對(duì)于醫(yī)家、學(xué)者對(duì)研究治療DKD,根據(jù)不同的病因辨證論治,奠定了中藥、方劑學(xué)的基礎(chǔ)。

    在中醫(yī)中,余月娟[10-11]將DKD分為5期:早期、中期、中晚期、晚期和終末期;分別是肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎兩虧型、陰陽(yáng)兩虧型、陽(yáng)虛水泛型。余月娟通過(guò)辨證論治,對(duì)DKD有著整體的認(rèn)識(shí),同時(shí)對(duì)于不同的分期也有著不同的治療要點(diǎn);在文學(xué)競(jìng)爭(zhēng)激烈的當(dāng)下,不同的醫(yī)家也有著自己的觀點(diǎn),有些學(xué)者也根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)有著自己的治療方案。岑潔,曲曉璐等[12]醫(yī)師調(diào)查并整理記錄了77例DKD氣陰兩虛型的案例,其中治療組采用成方腎芪方治療,成方腎芪方中熟地、山茱萸、具有滋腎陰的功效,而菟絲子則重于補(bǔ)腎陽(yáng),丹參、蒲黃具有活血化瘀,加味牛膝則為點(diǎn)睛之筆既益腎活血,又有引藥下行之功。其中黃芪具有補(bǔ)氣、利水消腫等功效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明黃芪甲苷是黃芪的主要成分[13],具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等功效[14],糖尿病腎病的形成主要是由于高糖誘導(dǎo)腎小球足細(xì)胞的損傷,而黃芪可有效的調(diào)節(jié)足細(xì)胞凋亡[15]。因此,結(jié)果表示以黃芪為君藥的腎芪方對(duì)于氣陰兩虛型的DKD患者有著明顯的改善。馮海靈[16]通過(guò)了倫理審查,對(duì)臨床上40例DKD患者采取中醫(yī)藥治療,其中脾腎兩虛,痰血瘀滯型患者,她們采用了益腎健脾,祛痰活血化瘀法進(jìn)行治療,其中西洋參、太子參具有補(bǔ)氣健脾之功,薏苡仁、茯苓、秦艽、陳皮、半夏、靈芝草等有祛濕化痰的作用,雞血藤、當(dāng)歸、丹參、赤芍則重于活血化瘀,黃精、枸杞子則有滋補(bǔ)腎陰之效。其中黃精多糖是黃精的主要有效成分之一[17],在許多實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)表明了黃精多糖具有降糖抗氧化作用,并且根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明黃精多糖可抑制RAS活性[18],只是作用可能并沒有其他抑制RAS活性藥物作用力大,這還需要進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)這一點(diǎn)。同時(shí),一些研究表明,黃精皂莢可通過(guò)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活并抑制腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程來(lái)保護(hù)腎臟細(xì)胞組織[19]。海靈巧妙地使用中藥對(duì)治療脾腎兩虛,痰血瘀滯型DKD的患者取得了非常優(yōu)秀的效果。為臨床治療DKD提供了新的思維。

    綜上所述,健脾益腎應(yīng)為消渴腎病的根本治療大法。因久病入絡(luò),可考慮加入活血藥。故DKD治療應(yīng)重在健脾益腎,佐以活血。

    2 西醫(yī)學(xué)對(duì)于DKD的認(rèn)知

    DKD是DM最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一,也是年輕DM患者死亡的原因之一[20]。大約30%~40%的1型或2型DM患者會(huì)遭受腎臟損害,而在2型DM患者確診時(shí)約5%已有腎損傷[21]。而DKD好發(fā)于DM患者、經(jīng)常攝入高蛋白的患者、吸煙者,高血糖、肥胖等因素容易誘發(fā)。隨著DM病情的延長(zhǎng),其發(fā)病率也逐漸增加。

    2.1 發(fā)病機(jī)制 DKD的臨床表現(xiàn)取決于疾病的各個(gè)階段,主要表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能不全[22],在各個(gè)階段,會(huì)發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿、持續(xù)性高蛋白尿、低蛋白血癥和腎病綜合征。有些可以同時(shí)合并氮質(zhì)血癥,病情不斷惡化演變?yōu)槟I功能衰竭,最終死于尿毒癥[23-24]。

    糖代謝異常,腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變,氧化應(yīng)激,細(xì)胞因子和遺傳因素通常被認(rèn)為與DKD密切相關(guān)[25]:(1)糖代謝異常:由于高糖條件,腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)體1(Clut1)活性大大提高,腎細(xì)胞中胰島素?cái)?shù)量和親和力增加;細(xì)胞中高糖會(huì)引起IGF-1/TGF-β1和其他介體的過(guò)度損害,從而促進(jìn)Clut1活性的增強(qiáng);高糖會(huì)增加活性氧;多元醇途徑二酰甘油-蛋白激酶C(PKC)途徑活化,氨基己醣途徑改變;蛋白質(zhì)非酶糖基化(蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物)的增加和其他原因會(huì)促使腎臟代謝葡萄糖增加,加重腎臟的糖負(fù)荷[26]。(2)腎小球高灌注、高壓力和高濾過(guò)可加劇疾病的發(fā)作[27]。(3)在糖尿病條件下,過(guò)多的葡萄糖自生氧化,線粒體超負(fù)荷,產(chǎn)生過(guò)多的反應(yīng)性氧化物質(zhì)(ROS);另一方面,由于機(jī)體抗氧化能力持續(xù)下降,細(xì)胞NADPH的缺乏導(dǎo)致體內(nèi)ROS聚積[28]。因?yàn)檫^(guò)多的ROS會(huì)破壞蛋白質(zhì),核酸等,因此會(huì)激活重要的信號(hào)分子(如ERK、P38),誘導(dǎo)損傷介質(zhì)并加重腎臟損傷。(4)轉(zhuǎn)化因子β1(TGF-β1)、血管緊張素Ⅱ、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等可以通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌參與DKD發(fā)展。(5)目前認(rèn)為DKD是多基因疾病,遺傳因素在DKD易感性等方面起著重要的作用[29-31]。

    2.2 西醫(yī)治療 在西醫(yī)治療中,對(duì)于DKD目前并沒有能夠完全治愈的優(yōu)秀方案,一般情況,都是根據(jù)主要臨床表現(xiàn),對(duì)此病進(jìn)行相對(duì)性的治療與緩解,而DKD是由DM日久遷延不愈發(fā)展而來(lái),因此,對(duì)于DKD患者,我們要飲食治療、控制血糖、控制血壓、調(diào)脂治療,減輕水腫控制蛋白尿,有效預(yù)防并發(fā)癥,嚴(yán)重者則需要進(jìn)行透析和腎臟移植。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)的研究,我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與DKD的發(fā)展密切相關(guān),阻止PERK通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡可能有效預(yù)防DKD,因?yàn)镻ERK通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的重要通路,并且參與DKD細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)[32]。仍有不少研究表明,Notch信號(hào)通路可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1型分化,使DKD的腎小球病理?yè)p傷,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,因此,阻斷Notch信號(hào)通路也是治療DKD的又一方向[33]。

    3 中西醫(yī)結(jié)合治療DKD

    中醫(yī)有著久遠(yuǎn)的歷史,西醫(yī)也有著獨(dú)特的影響力,在治療中,有很多中西醫(yī)結(jié)合的案例提醒著我們,中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)越來(lái)越具有自己的優(yōu)勢(shì)。

    李逆[34]醫(yī)生通過(guò)倫理委員會(huì)后,對(duì)臨床上60例DKD患者給與對(duì)照治療研究,其中參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦膠囊的治療取得了卓越的成效。參芪地黃湯來(lái)源于《雜病犀燭》,具有益氣養(yǎng)陰,滋補(bǔ)腎臟,健脾的功效,而通過(guò)前文我們可知,DKD有脾腎不足,氣陰兩虛的癥候,因此,參芪地黃湯屬于對(duì)癥下藥[35]?;谒幚碜饔靡约八幋鷦?dòng)力學(xué)得知,纈沙坦膠囊屬于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑,具有明顯的降壓作用[36]。真武湯首次出現(xiàn)在《傷寒論》中,從湯歌中:“真武湯壯腎中陽(yáng),茯苓術(shù)芍附生姜,少陰腹痛有水氣,悸眩瞤惕保安康”中,我們能了解到,該方的作用是溫陽(yáng)利水,主治陽(yáng)虛水泛證,DKD以蛋白尿,水腫為臨床表現(xiàn),而真武湯主要的臨床應(yīng)用以小便不利,肢體沉重、浮腫為表現(xiàn),因此剛好對(duì)癥治療。臨床中,應(yīng)用真武湯利小便降水腫功效,再結(jié)合西醫(yī)降壓,降糖等藥物,可有效的治療DKD[37]。

    4 小結(jié)

    綜上所述,DKD是目前DM最嚴(yán)重的微血管病變,也是臨床發(fā)病率越來(lái)越高的疾病之一,同樣也是目前醫(yī)學(xué)界的治療難點(diǎn)。目前,還不能完全治愈此病,但越來(lái)越多的治療靶點(diǎn)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),因此,中西醫(yī)結(jié)合治療將會(huì)是未來(lái)治療DKD的重要的研究方向。

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    (收稿日期:2021-04-08)

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