曲馬多復合酒石酸布托啡諾用于二次剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果

張皓琳，盧 鵬，包曉航，彭 靜，吳曉華，方 亮△，李 洪

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院：1.麻醉科；2.婦產(chǎn)科，重慶 400037)

隨著我國新的二孩政策的實施，越來越多的產(chǎn)婦需要接受二次剖宮產(chǎn)，甚至多次剖宮產(chǎn)。據(jù)報道，接受二次剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦比例從2012年的9.8%增加到2016年的17.7%[1]。若第一次手術(shù)引起嚴重的粘連，不僅會增加二次手術(shù)的難度，延長手術(shù)時間，還可能會增加患者的疼痛敏感性，造成術(shù)后鎮(zhèn)痛治療欠佳[2]。盡管臨床上已采取了多種措施控制剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛，術(shù)后鎮(zhèn)痛不足的發(fā)生率仍高達20%～40%[3]。為二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦提供滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛成為挑戰(zhàn)。

曲馬多是剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛有效且耐受性良好的藥物，與強效阿片類藥物相比，不良反應較少[4]。研究表明，曲馬多不僅可以減少二次剖宮產(chǎn)患者早期抑郁和焦慮感，同時可增強患者的動員能力并縮短住院時間[5]；但曲馬多可能存在鎮(zhèn)痛不全，尤其對內(nèi)臟痛的抑制不明顯，且伴有較嚴重的胃腸道反應[6]。酒石酸布托啡諾是一種阿片受體激動拮抗劑，主要通過激活κ阿片受體參與脊髓鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。由于布托啡諾對κ受體的親和力高于μ受體，使其具有較少強阿片受體激動劑的不良反應。研究已經(jīng)證實，酒石酸布托啡諾用于產(chǎn)婦外周靜脈給藥是安全的，其鎮(zhèn)痛作用持久，尤其對內(nèi)臟痛抑制作用明顯[6-8]。本研究旨在探討曲馬多聯(lián)合酒石酸布托菲諾靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)對改善二次剖宮產(chǎn)術(shù)后早期疼痛的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院婦產(chǎn)科2019年1—7月?lián)衿谛卸纹蕦m產(chǎn)術(shù)的孕婦180例，平均年齡(31.8±3.8)歲，平均孕周(38.2±0.9)周。納入標準：(1)單胎孕齡37～40周；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)麻醉分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)第一次剖宮產(chǎn)為簡單橫切口；(4)產(chǎn)婦自愿要求術(shù)后PCIA。排除標準：(1)存在嚴重產(chǎn)科合并癥者；(2)有疼痛史、慢性阿片類藥物使用或藥物濫用(依賴)者；(3)嚴重肝腎功能異常、心肺功能異常者；(4)存在椎管內(nèi)麻醉絕對或相對禁忌證者；(5)患有精神病或無法溝通者；(6)拒絕參加者；(7)術(shù)中麻醉方式改變者。根據(jù)是否使用酒石酸布托啡諾及其劑量的不同將所有患者分為3組：B1組(n=60)、B2組(n=60)、T組(n=60)。本院醫(yī)學倫理委員會審核并通過了本試驗的研究方案(醫(yī)院倫理編號：2017-研第026-01)，本研究的所有受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

患者入室后，常規(guī)心電監(jiān)護，建立靜脈通道，為防止患者術(shù)中及術(shù)后惡心嘔吐，麻醉操作前均給予甲氧氯普胺10 mg和地塞米松10 mg。所有患者左側(cè)臥位于第3～4腰椎(L3～4)間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺(0.5 mm×113 mm穿刺針，河南駝人醫(yī)療設(shè)備集團有限公司)，回抽腦脊液通暢或腦脊液流出后緩慢注射1%鹽酸羅哌卡因20 mg(批號：H20020250，瑞典阿斯利康)，控制麻醉平面于T6以下，術(shù)中記錄手術(shù)時間、術(shù)中失血量、生命體征。手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的同一外科團隊進行。手術(shù)結(jié)束后，患者在麻醉后監(jiān)護病房觀察6 h后轉(zhuǎn)入產(chǎn)科病房，在產(chǎn)科病房中每天常規(guī)給予縮宮素20 U+500 mL生理鹽水靜脈滴注，由產(chǎn)科醫(yī)生根據(jù)病情決定停止給藥時間。手術(shù)結(jié)束后立即連接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(國械注準0153540995，北京科聯(lián)升華醫(yī)療科技有限公司)。B1組鎮(zhèn)痛配方：酒石酸布托啡諾1 mg+曲馬多800 mg+生理鹽水183 mL；B2組鎮(zhèn)痛配方：酒石酸布托啡諾2 mg+曲馬多800 mg+生理鹽水182 mL；T組鎮(zhèn)痛藥物：曲馬多800 mg+生理鹽水184 mL。鎮(zhèn)痛泵流速4 mL/h， 單次PCIA劑量1 mL，鎖定時間15 min。補救措施：當患者術(shù)后疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分大于4分，由不知分組的病房醫(yī)生給予曲馬多50 mg進行補救鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標

觀察術(shù)后即刻、術(shù)后6、12、24、48 h切口疼痛、宮縮痛、Ramasy鎮(zhèn)靜評分，以及平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸頻率；24 h鎮(zhèn)痛泵消耗量、患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意度、首次下床活動時間、患者感到疼痛的時間、住院時間及術(shù)后不良反應(惡心嘔吐、鎮(zhèn)痛不良、瘙癢、頭痛、腰痛、過度鎮(zhèn)靜等)發(fā)生情況。

1.3.1疼痛評分標準

采用VAS量表：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。其中，切口疼痛是患者由平臥位起身時描述的疼痛；宮縮痛是由子宮收縮所引起的，表現(xiàn)為陣發(fā)性的內(nèi)臟痛。VAS評分大于或等于4分判為鎮(zhèn)痛不良。

1.3.2Ramasy鎮(zhèn)靜評分標準

1分：患者焦慮和(或)易激惹；2分：患者合作、有定向力、安靜；3分：患者只對命令有反應；4分：患者對按壓眉間及大聲呼喊等刺激有快速而敏捷反應；5分：患者對按壓眉間及大聲呼喊等刺激反應遲鈍；6分：患者對任何刺激都無反應。

1.3.3患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意度

患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意度進行評價，包含不滿意、一般滿意、滿意、非常滿意。滿意度=(滿意+非常滿意)/患者總例數(shù)×100%[9]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般情況比較

3組患者年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、孕周、術(shù)前MAP、術(shù)前HR、術(shù)前血氧飽和度(SPO2)、術(shù)前呼吸頻率、手術(shù)時間、出血量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者一般情況比較

組別術(shù)前HR(次/分鐘)術(shù)前SPO2(%)術(shù)前呼吸頻率(次/分鐘)手術(shù)時間(min)出血量(mL)B1組93.55±6.8398.47±0.8316.83±1.1863.42±16.59338.00±145.93B2組93.55±5.9998.52±0.8416.70±1.1765.22±15.84331.22±139.45T組93.22±6.8298.48±0.8116.83±1.2165.12±14.37335.00±164.42F0.0520.5700.0161.4130.381P0.9500.9450.9840.2460.684

2.2 3組患者鎮(zhèn)痛效果比較

2.2.1靜息切口疼痛

術(shù)后即刻、術(shù)后6、48 h，3組切口靜息疼痛VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后12 h，B2組切口靜息疼痛VAS評分明顯低于B1組(P<0.001)和T組(P<0.001)，且B1組明顯低于T組(P=0.013)；術(shù)后24 h，B2組切口靜息疼痛VAS評分明顯低于B1組(P<0.05)和T組(P<0.05)，且B1組明顯低于T組(P<0.05)，見圖1。

2.2.2運動切口疼痛

術(shù)后即刻，3組切口運動疼痛VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后6、12、24 h，B1組、B2組切口運動疼痛VAS評分均明顯低于T組(P<0.05)，且B2組明顯低于B1組(P<0.05)，見圖1。

2.2.3宮縮痛

術(shù)后即刻，與T組相比，B1組、B2組宮縮痛VAS評分明顯降低(P<0.01)；但B1組與B2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后6、12 h，B1組、B2組宮縮痛VAS評分均明顯低于T組(P<0.01)，且B2組明顯低于B1組(P<0.05)。術(shù)后24 h，B2組宮縮痛VAS評分明顯低于T組(P<0.05)，B2組宮縮痛VAS評分雖然低于B1組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后48 h，3組宮縮痛VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.138)，見圖1。

2.3 3組患者住院期間術(shù)后結(jié)局比較

B2組術(shù)后24 h PCIA消耗量明顯少于B1組(P<0.001)和T組(P<0.001)，且B1組明顯少于T組(P<0.05)；B2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意度明顯高于B1組(P<0.001)和T組(P<0.001)，B1組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意度高于T組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組住院時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與T組比較，B1、B2組住院時間均縮短，且B2組與T組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，B1組與B2組無明顯差異(P>0.05)；3組患者感到疼痛時間、額外鎮(zhèn)痛需求、首次下床活動時間、術(shù)后惡心嘔吐及麻醉相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。3組患者均未出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜或躁動、呼吸抑制、瘙癢等術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。利用重復測量方差分析，3組患者不同時間Ramsay鎮(zhèn)靜評分評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(F時間效應=90.97，P時間效應<0.001；F組間效應=5.82，P組間效應=0.004；F交叉效應=2.28，P交叉效應=0.036)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分隨時間的變化具有明顯差異；B2組Ramsay鎮(zhèn)靜評分在術(shù)后即刻、術(shù)后6、12 h均優(yōu)于B1組和T組(P<0.05)，B1組和T組無明顯差異(P>0.05)；3組患者不同時間MAP、HR、呼吸頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖2 3組患者術(shù)后生命體征隨時間變化的趨勢

表2 3組患者住院期間術(shù)后結(jié)局比較(n=60)

a：P<0.05，與T組比較；b：P<0.05，與B1組比較。

3 討 論

一項配對隊列研究發(fā)現(xiàn)，與接受初次剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦相比，二次及以上剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛不充分的發(fā)生率明顯升高，且需要更多的額外鎮(zhèn)痛[10]。其原因可能與下列因素有關(guān)：(1)手術(shù)史可能會增加患者的疼痛敏感性[11]，且手術(shù)史已被證實為術(shù)后疼痛治療不足的一個危險因素[12]；(2)手術(shù)史引起的嚴重粘連通常不可避免，增加了手術(shù)難度[2]；(3)二次及以上剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的手術(shù)時間及手術(shù)難度明顯增加。YANG等[10]認為，接受二次及以上剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦比首次接受剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦可能遭受更多的術(shù)后疼痛。另外，宮縮痛是一種位于機體深部，由子宮收縮引起的定位不準確的內(nèi)臟痛，表現(xiàn)為陣發(fā)性的牽拉痛、絞痛等。胎兒娩出后給予縮宮素類藥物可促進子宮的陣發(fā)性收縮，加強子宮復舊，減少產(chǎn)后出血，尤其術(shù)后椎管內(nèi)麻醉作用消失后縮宮素類藥物加劇子宮收縮，增加宮縮痛。KAINU等[13]認為，即使增加硬膜外局部麻醉藥用量也達不到抑制宮縮痛的神經(jīng)控制水平。另有研究證明，激活的外周κ阿片受體能有效緩解內(nèi)臟痛[14]，而κ受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體,可參與腺苷酸(cAMP)的信號轉(zhuǎn)導通路和耦合N型電壓依賴性鈣通道(VDCC)[15]。酒石酸布托啡諾通過激活κ受體,下調(diào)脊髓背角cAMP依賴的蛋白激酶A(PKA)表達，抑制cAMP-PKA-環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白信號轉(zhuǎn)導通路，從而緩解宮縮痛；同時，激活的κ受體阻斷分布于脊髓背角神經(jīng)元突觸末梢上的N型VDCC開放，減少神經(jīng)遞質(zhì)及疼痛通路中疼痛介質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛作用[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，曲馬多復合酒石酸布托啡諾PCIA可以有效改善二次剖宮產(chǎn)患者早期術(shù)后疼痛，尤其緩解了二次剖宮產(chǎn)患者術(shù)后宮縮痛，且宮縮痛緩解程度可能存在酒石酸布托菲諾的劑量依賴效應。酒石酸布托啡諾是阿片受體激動拮抗藥，對κ、δ、μ受體的激動強度是25∶7∶1，主要作用于κ受體，部分作用于δ受體，對μ受體有激動拮抗雙重作用。在體內(nèi)無μ受體激動藥時，主要表現(xiàn)為劑量依賴性和有封頂效應的κ受體鎮(zhèn)痛作用。然而，曲馬多為合成的弱阿片受體激動藥，具有較弱的μ受體親和力，因此本研究中酒石酸布托菲諾主要作用于κ表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用，尤其在緩解內(nèi)臟痛方面表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢。另外，曲馬多復合酒石酸布托啡諾的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式縮短了患者住院時間，提高了患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的滿意度，同時也促進患者術(shù)后早期恢復。作者認為，患者術(shù)后早期恢復不僅跟藥物的選擇有關(guān)，而且也與藥物的劑量有關(guān)。曲馬多PCIA用于產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性已被證實，其對新生兒的影響較小[17]，其鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強，其不良反應也隨劑量增加而增多。DEMIREL等[18]發(fā)現(xiàn)，曲馬多PCIA組(840 mg/48 h)對于剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛效果較好，1 500 mg/48 h的PCIA劑量可提高鎮(zhèn)痛效果，但惡心及頭暈發(fā)生比例很高。因此，本研究選用800 mg曲馬多降低胃腸不良反應。

本研究發(fā)現(xiàn)，B1組、B2組、T組均能滿足二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛的需求。盡管3組患者術(shù)后感到疼痛的時間無明顯差異，但單純接受曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的產(chǎn)婦在術(shù)后12 h內(nèi)遭受了更嚴重的內(nèi)臟痛，且T組需要額外鎮(zhèn)痛治療患者比例仍高于B1組和B2組，可能與曲馬多緩解內(nèi)臟痛作用不足相關(guān)[5]。B2組術(shù)后24 h PCIA消耗量明顯低于B1組和T組，推測石酸布托菲諾和曲馬多之間可能存在協(xié)同作用。與氫嗎啡酮PCIA相比，曲馬多PCIA可以縮短剖宮產(chǎn)患者術(shù)后下床活動時間。本研究中3組患者首次下床活動時間無明顯差異，這可能與酒石酸布托啡諾的輕度鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，雖然術(shù)后下床時間無明顯差異，但酒石酸布托啡諾的鎮(zhèn)靜作用有利于術(shù)后早期康復[16]。布托啡諾即使椎管內(nèi)給藥仍具有一定的不良反應(眩暈、幻覺、精神錯亂、惡心、嘔吐等)[19]，本研究中無患者出現(xiàn)眩暈、幻覺、精神錯亂等不良反應。曲馬多嚴重的胃腸不良反應(惡心、嘔吐等)對產(chǎn)婦術(shù)后的疼痛管理和情緒影響較大，且曲馬多不良反應的發(fā)生與使用劑量相關(guān)。本研究選用較合適劑量的曲馬多(800 mg)并未引起患者發(fā)生嚴重的胃腸反應。分析原因：(1)多模式的鎮(zhèn)痛方式減少了藥物劑量，從而降低了其不良反應發(fā)生率；(2)術(shù)前給予甲氧氯普胺和地塞米松減少了惡心、嘔吐的發(fā)生。

有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以改善患者的預后，促進患者早期恢復并縮短住院時間。本研究B2組住院時間短于B1組和T組。此外，曲馬多不僅可以降低接受二次剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦抑郁和焦慮的發(fā)生率，改善產(chǎn)婦的精神狀態(tài)，還可以促進患者早期恢復并縮短住院時間，而且布托啡諾的輕度鎮(zhèn)靜可改善產(chǎn)婦術(shù)后早期康復。因此，作者認為布托啡諾復合曲馬多PCIA二次剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全有效的，同時也提高了產(chǎn)婦的就醫(yī)體驗及滿意度。

綜上所述，酒石酸布托啡諾復合曲馬多可以有效改善二次剖宮產(chǎn)術(shù)后早期疼痛，尤其緩解了宮縮痛，同時也提高了產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的滿意度，縮短了住院時間。