基于rs-fMRI 的雙相Ⅱ型障礙抑郁患者大腦分?jǐn)?shù)低頻振幅、功能連接變化觀察及病理機(jī)制探討

袁繼香，李雪華，劉可智，黃朝華，向波，張濤

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科，四川瀘州637000；2 川北醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院

雙相情感障礙（BP）又稱雙相障礙，是一種慢性情緒障礙，其患病率、復(fù)發(fā)率、自殺率均較高［1］。由于雙相障礙患者抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)作次數(shù)多，雙相障礙抑郁患者在最初多被誤診為單相抑郁癥［2］。雙相Ⅰ型障礙、雙相Ⅱ型障礙是雙相障礙中最重要的兩種臨床亞型，雙相Ⅰ型障礙病程中有至少一次符合躁狂發(fā)作，排除藥物、其他疾病或物質(zhì)使用等，其診斷可以不需要抑郁發(fā)作；雙相Ⅱ型障礙既有抑郁發(fā)作，又有輕躁狂發(fā)作，而從未有過躁狂發(fā)作［3］。由于雙相障礙臨床表現(xiàn)復(fù)雜，輕躁狂癥狀易被忽略，相比之下，雙相Ⅱ型障礙比雙相Ⅰ型障礙更容易被誤診或漏診。目前關(guān)于靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）的許多研究顯示，靜息態(tài)下雙相障礙患者存在多個(gè)局部腦區(qū)活動(dòng)和連接上的異常，主要集中于杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、背內(nèi)側(cè)丘腦、扣帶回前部、扣帶回后部和其他與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的中央-旁回邊緣區(qū)域［4］。ZOU 等［5］對(duì)rs-fMRI 中的低頻振幅指標(biāo)進(jìn)行改進(jìn)后，提出了分?jǐn)?shù)低頻振幅（fALFF）的概念，可以較低頻振幅更好地反映低頻段腦自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)。rs-fMRI 中的功能連接（FC）值能反映特定腦區(qū)間活動(dòng)的相關(guān)性，目前研究比較多的是FC 或者局部腦區(qū)活動(dòng)，方法較為單一，且研究結(jié)果一致性也較差。本研究通過觀察基于rs-fMRI 的雙相Ⅱ型情感障礙抑郁患者大腦fALFF、FC 變化情況，從局部與全腦相關(guān)的角度探究雙相Ⅱ型障礙抑郁患者腦影像學(xué)特征性改變，及其與臨床癥狀、認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，探討其病理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月-2019年9月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科收治的雙相Ⅱ型障礙抑郁患者20 例，記為患者組，其中男8 例、女12 例，年齡（20.15 ± 3.41）歲，受教育年限（11.07 ± 2.23）年。對(duì)患者組采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、楊氏躁狂量表（YRMS）、Beck自殺意念量表（BSI）評(píng)估臨床癥狀，其中HAMD17（19.25 ± 6.66）分、HAMA（18.60 ± 10.69）分、YMRS（3.20 ± 0.95）分、BSI［15（29.75）］分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）雙相Ⅱ型障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最近為抑郁發(fā)作；②HAMD17評(píng)分>7分；③YMRS評(píng)分≤5分；④小學(xué)以上文化水平；⑤年齡15～35 歲；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重軀體疾病史或顱腦外傷史；②酒精或其它精神活性物質(zhì)依賴或?yàn)E用；③精神發(fā)育遲滯；④孕期及哺乳期婦女；⑤存在MRI檢查禁忌；⑥MRI 檢查有腦結(jié)構(gòu)異?；蝾^動(dòng)平移>3 mm 與旋轉(zhuǎn)移動(dòng)>3°者。同時(shí)選取無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病和精神疾病家族史的志愿者24 例，記為對(duì)照組，其中男10 例、女14 例，年齡（19.25 ± 1.57）歲，受教育年限（12.04±1.57）年。兩組年齡、性別、受教育年限等基本資料具有可比性（P均>0.05）。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了相關(guān)知情同意書。

1.2 兩組認(rèn)知功能評(píng)估 由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科專業(yè)人員在MRI 掃描前對(duì)兩組受試者采用可重復(fù)的成套神經(jīng)狀態(tài)測(cè)驗(yàn)量表（RBANS）評(píng)估認(rèn)知功能，包括RBANS 總體評(píng)分及即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶等5 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域因子。

1.3 MRI 圖像采集 采用Philips 3.0T MRI 掃描儀進(jìn)行MRI 圖像采集。在掃描前，受試者帶上耳塞，要求其在掃描時(shí)保持頭部固定、閉眼、放松身體、盡量不作主動(dòng)思考。本研究對(duì)受試者頭顱結(jié)構(gòu)先進(jìn)行高分辨率T1 加權(quán)圖像（3DT1）數(shù)據(jù)采集，觀察顱腦解剖結(jié)構(gòu)未見異常者，再進(jìn)行rs-fMRI掃描。具體掃描參數(shù)為：①3DT1：重復(fù)時(shí)間=8.4 ms，回波時(shí)間=3.8 ms，翻轉(zhuǎn)角=12°，層厚=1 mm，單次激發(fā)，視野=25.6 cm×25.6 cm，矩陣=256×256，體素大小=1×1×1 mm3。②rs-fMRI 掃描：采用平面梯度回波（EPI）序列，重復(fù)時(shí)間=2 000 ms，回波時(shí)間=30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚=4 mm，視野=22 cm×22 cm×15 cm，矩陣=64×64，體素大小=3.75×3.75×5 mm3。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集38幅軸位圖像，共采集270個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.4 兩組fALFF 值差異腦區(qū)的篩選 利用MALT?AB R2017a 平臺(tái)運(yùn)行DPABI4.3 和SPM12 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。為保證信號(hào)的穩(wěn)定性，刪除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，然后進(jìn)行時(shí)間點(diǎn)校正、頭動(dòng)校正，數(shù)據(jù)分析中去除頭動(dòng)>3 mm 或3°的數(shù)據(jù)。采用受試者的T1 結(jié)構(gòu)像聯(lián)合分割配準(zhǔn)，采用3 mm×3 mm×3 mm 的分辨率將功能像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（MNI）空間，以高斯核為6 mm 進(jìn)行空間平滑，然后去基線漂移，以0.01～0.08 Hz 進(jìn)行濾波處理。使用DPARSFA4.5 軟件逐體素對(duì)全腦信號(hào)強(qiáng)度的時(shí)間序列進(jìn)行傅立葉變換后得到功率譜，再對(duì)其進(jìn)行開方得到ALFF，然后相加得到整個(gè)頻段的總振幅。選擇0.01～0.08 Hz 的帶通濾波計(jì)算低頻段的總振幅，除以整個(gè)頻段的總振幅得到fALFF，再除以全腦所有體素的平均fALFF 即得到標(biāo)準(zhǔn)化的fALFF值。使用DPABI4.3 軟件對(duì)兩組的fALFF 值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，采用高斯隨機(jī)場(chǎng)校正（GRF）的方法進(jìn)行多重比較校正（設(shè)定體素水平P值<0.01，cluster水平P值<0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)），得到校正后的差異腦區(qū)。

1.5 患者組差異腦區(qū)fALFF 值與臨床癥狀量表評(píng)分、認(rèn)知功能量表評(píng)分的相關(guān)性分析 將差異腦區(qū)作為一個(gè)mask，使用DPABI4.3軟件extractor模塊提取患者組差異腦區(qū)的fALFF值，然后在控制性別、年齡、受教育年限后，將患者組差異腦區(qū)的fALFF值與臨床癥狀量表評(píng)分（包括HAMD17量表評(píng)分、HAMA量表評(píng)分、YMRS 量表評(píng)分、BSI 量表評(píng)分）、認(rèn)知功能量表評(píng)分進(jìn)行偏相關(guān)分析。

1.6 兩組fALFF 值差異腦區(qū)與全腦其他體素間的功能連接分析 采用種子相關(guān)分析法。以兩組差異腦區(qū)分別作為感興趣區(qū)域（ROI），然后將全腦每個(gè)體素的時(shí)間序列與ROI 進(jìn)行皮爾遜相關(guān)分析，得到相關(guān)系數(shù)（r值），即為ROI 與全腦其他體素間的FC，然后進(jìn)行Fisher-z變換得到z值，即為功能連接強(qiáng)度值（FC 值）。使用DPABI4.3 軟件對(duì)兩組的FC 值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，采用GRF 校正的方法進(jìn)行多重比較校正（設(shè)定體素水平P值<0.01，cluster 水平P值<0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)），得到校正后差異功能連接。

1.7 患者組fALFF 值差異腦區(qū)FC 值與患者臨床癥狀量表評(píng)分、認(rèn)知功能量表評(píng)分的相關(guān)性分析 將差異腦區(qū)作為一個(gè)mask，使用DPABI4.3 軟件ex?tractor 模塊提取患者組差異腦區(qū)的FC 值。然后在控制性別、年齡、受教育年限后，將患者組差異腦區(qū)的FC值與臨床癥狀量表評(píng)分、認(rèn)知功能量表評(píng)分進(jìn)行偏相關(guān)分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以±s表示，比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，比較用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析用偏相關(guān)分析法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認(rèn)知功能比較 兩組認(rèn)知功能比較見表1。由表1 可知，患者組RBANS 總體評(píng)分及即刻記憶、注意力、延遲記憶等3個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域因子評(píng)分較對(duì)照組均降低（P均<0.05）。

表1 兩組認(rèn)知功能比較見表（分，-±s）

表1 兩組認(rèn)知功能比較見表（分，-±s）

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

組別患者組對(duì)照組n 20 24 RBANS 202.10±18.19*240.17±11.59即刻記憶35.95±6.53*45.71±5.58視覺廣度34.95±3.69 35.83±3.14言語功能28.95±4.82 30.46±3.71注意力57.55±9.01*74.04±4.71延遲記憶44.70±5.52*54.13±5.36

2.2 兩組fALFF 值差異腦區(qū)的篩選結(jié)果 與對(duì)照組相比，患者組fALFF 值顯著增高的腦區(qū)為右側(cè)小腦腳2 區(qū)、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)胼胝體（P均<0.05），患者組fALFF 值顯著降低的腦區(qū)為右側(cè)梭狀回（P<0.05）。

2.3 患者組差異腦區(qū)fALFF 值與患者臨床癥狀、認(rèn)知功能量表評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者組右側(cè)小腦腳2 區(qū)的fALFF 值與視覺廣度得分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.514，P=0.035），與RBANS 其他因子得分、HAMD17量表評(píng)分、HAMA 量表評(píng)分、YMRS 量表評(píng)分、BSI 量表評(píng)分無關(guān)（P均>0.05）。

2.4 兩組fALFF 值差異腦區(qū)與全腦其他體素間的功能連接比較 與對(duì)照組相比，患者組FC值顯著降低的連接為右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回、右側(cè)梭狀回與右側(cè)顳上回、右側(cè)梭狀回與左側(cè)中央旁小葉（P均<0.05）。

2.5 患者組fALFF 值差異腦區(qū)FC 值與患者臨床癥狀、認(rèn)知功能量表評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者組右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回的FC 值與注意力評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.515，P=0.034），與RBANS 其他因子得分、HAMD17量表評(píng)分、HAMA 量表評(píng)分、YMRS 量表評(píng)分、BSI量表評(píng)分無關(guān)（P均>0.05）。右側(cè)梭狀回與右側(cè)顳上回的FC值與HAMD、HAMA 得分呈正相關(guān)（r分別為0.586、0.538，P均<0.05），與YMRS 量表評(píng)分、BSI 量表評(píng)分、RBANS量表評(píng)分無關(guān)（P均>0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，患者組認(rèn)知功能總體評(píng)分，以及在即刻記憶、注意力、延遲記憶三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)分均較對(duì)照組降低；患者組右側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)胼胝體fALFF 值均高于對(duì)照組，而右側(cè)梭狀回的fALFF 值低于對(duì)照組；同時(shí)患者組右側(cè)小腦腳2 區(qū)的fALFF 值與視覺廣度得分呈正相關(guān)?；颊呓M右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回、右側(cè)顳上回、左側(cè)中央旁小葉FC均較對(duì)照組減弱；且患者組右側(cè)梭狀回和右側(cè)枕葉舌回FC值與注意力得分呈正相關(guān)，患者組右側(cè)梭狀回和右側(cè)顳上回FC 值與HAMD、HAMA得分呈正相關(guān)。

研究［6-7］表明，雙相障礙存在認(rèn)知功能的廣泛損害，并且在情緒癥狀緩解期間也持續(xù)存在［8］。相比單相抑郁，雙相障礙抑郁患者的認(rèn)知功能損害更為廣泛［9］。本研究也有一致的發(fā)現(xiàn)，且雙相Ⅱ型障礙抑郁患者在即刻記憶、注意力、延遲記憶三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害尤為明顯。因此，改善認(rèn)知功能可能是未來治療雙相抑郁障礙的一個(gè)重要干預(yù)目標(biāo)。

YU 等發(fā)現(xiàn)，雙相障礙抑郁患者在雙側(cè)舌回、左側(cè)小腦后葉fALFF值較對(duì)照組低，而右側(cè)額下回、左側(cè)額上回、左側(cè)島葉、雙側(cè)顳中回fALFF值較對(duì)照組升高［10］。QIU 等發(fā)現(xiàn)，雙相障礙抑郁患者左側(cè)頂下小葉、舌回、舌前葉fALFF 值較對(duì)照組明顯降低［11］。WANG 等發(fā)現(xiàn)，雙相障礙抑郁患者fALFF 值顯著增加的區(qū)域集中在雙側(cè)額上回，顯著降低的區(qū)域是右側(cè)舌回［12］。YANG 等研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者舌回、眶額皮質(zhì)、背側(cè)前額葉皮質(zhì)及扣帶回皮質(zhì)fALFF 值較對(duì)照組明顯降低［13］。既往研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙抑郁患者fALFF 改變多在邊緣系統(tǒng)、額葉、枕葉、小腦等區(qū)域。與既往研究較一致，本研究發(fā)現(xiàn)，雙相Ⅱ型障礙抑郁患者存在右側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)胼胝體和右側(cè)梭狀回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常，這可能是雙相Ⅱ型障礙抑郁患者情緒調(diào)節(jié)受損的病理機(jī)制之一。小腦與前額葉皮質(zhì)、邊緣皮質(zhì)存在廣泛聯(lián)系，不僅參與運(yùn)動(dòng)的執(zhí)行和計(jì)劃，還參與一些認(rèn)知行為調(diào)節(jié)［14-15］。在處理記憶力、注意力有關(guān)任務(wù)時(shí)，小腦表現(xiàn)為激活，提示小腦可能與某些高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)［16］。本研究也發(fā)現(xiàn)，雙相Ⅱ型障礙抑郁患者右側(cè)小腦自發(fā)性活動(dòng)與視覺廣度得分呈正相關(guān)。

梭形回和舌回是視覺識(shí)別網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)。有研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙組在梭狀回和舌回中基于體素鏡像同倫連接值（VMHC）較對(duì)照組降低，提示雙相障礙患者存在梭狀回和舌回的FC 受損［17］。顳上回主要功能是參與聽覺的形成，其與額頂枕葉以及邊緣系統(tǒng)的纖維相聯(lián)系，同時(shí)也參與調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知行為。有研究顯示，雙相障礙抑郁患者存在顳葉—邊緣系統(tǒng)FC損害［18］。中央旁小葉屬于皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，有相關(guān)研究表示，雙相障礙抑郁患者在此腦區(qū)存在異常的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)［19］。與既往研究相符，本研究顯示，右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回、右側(cè)顳上回、左側(cè)中央旁小葉FC值降低，且患者組右側(cè)梭狀回和右側(cè)枕葉舌回FC值與注意力得分呈正相關(guān)，患者組右側(cè)梭狀回和右側(cè)顳上回FC 值與HAMD、HAMA 得分呈正相關(guān)。因此，我們認(rèn)為右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回、右側(cè)顳上回、左側(cè)中央旁小葉FC值異常，可能是雙相Ⅱ型障礙抑郁患者情緒及認(rèn)知功能調(diào)節(jié)受損的發(fā)病機(jī)制之一，且可能是評(píng)估雙相Ⅱ型障礙抑郁患者焦慮、抑郁及認(rèn)知癥狀嚴(yán)重程度的一種潛在標(biāo)記。

綜上所述，本研究通過fALFF 聯(lián)合FC 的分析方法，發(fā)現(xiàn)雙相Ⅱ型障礙抑郁患者右側(cè)小腦腳2區(qū)、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)胼胝體、右側(cè)梭狀回存在自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常，以及右側(cè)梭狀回與右側(cè)枕葉舌回、右側(cè)顳上回、左側(cè)中央旁小葉存在FC 值降低，這些特征性腦影像學(xué)改變可能引起情緒調(diào)節(jié)及認(rèn)知功能障礙，可能是評(píng)估雙相障礙抑郁患者認(rèn)知功能損害和疾病嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)記，為將來雙相Ⅱ型障礙抑郁的診斷及治療提供一定的科學(xué)依據(jù)。但本研究使用的樣本量較小，且?guī)缀跛械幕颊叨荚诮邮芩幬镏委?，故不能排除藥物?duì)結(jié)果的影響。今后的研究還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，可對(duì)未用藥的首發(fā)雙相障礙患者進(jìn)行研究，并縱向追蹤雙相障礙不同發(fā)展階段的大腦自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)，還可以聯(lián)合基因組數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究雙相障礙的病理生理機(jī)制。