中醫(yī)藥改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析

王 杰，劉 健，黃 旦，文建庭，王 馨，杜新雷

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥 230031）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）骨破壞是RA 病程中始終伴隨的病理改變，會(huì)導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨骨質(zhì)破壞，最終造成RA 患者身體殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［1，2］。當(dāng)下，由于RA 致病原因尚未完全弄清，無(wú)法徹底治愈，目前主要以糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥等緩解患者病情，減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)變形等［3］。經(jīng)大量臨床治療經(jīng)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞方面具有顯著的效果，在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下，四診合參，辨證論治，標(biāo)本同治，安全性較高［4］。但缺乏循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，故筆者搜索整理大量國(guó)內(nèi)外中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，對(duì)納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，分析RA 骨破壞以及免疫炎癥在中醫(yī)藥干預(yù)下的具體指標(biāo)變化。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象：臨床已確診為RA 患者；（2）研究類(lèi)型：中醫(yī)藥治療RA 骨破壞的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（3）干預(yù)方法：對(duì)照組為西藥干預(yù)，治療組采取中藥或在對(duì)照組條件上增加中藥治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：25-羥基維生素-D、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PⅠNP）、膠原羧基末端肽（CTX）、細(xì)胞核因子κB 受體活化因子配（RANKL）、骨保護(hù)素（OPG）、細(xì)胞核因子κB 受體活化因子配/骨保護(hù)素（RANKL/OPG）、骨鈣素（BGP）、骨密度（BMD）、骨堿性磷酸酶（BALP）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）治療組含有中醫(yī)外治療法；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）對(duì)照組療法包含中醫(yī)藥治療；（4）非中、英文文獻(xiàn)；（5）全文無(wú)法獲取或數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；（6）綜述、個(gè)案、理論文獻(xiàn)；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）RA 并發(fā)其他免疫系統(tǒng)疾病。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、Embase、cochrane library 、Med-Line、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)檢索（SinoMed）、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）等，檢索從該數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2020 年2 月的中文、英文文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞

英文數(shù)據(jù)庫(kù)：“Chinese medicine，Rheumatoid arthritis，Bone destruction，Bone metabolism，Bone erosion，herb，capsule，decoction，RCT，Randomized controlled”等。中文數(shù)據(jù)庫(kù)：“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”；“骨侵蝕，骨破壞，骨代謝”；“中醫(yī)，中藥，湯，丸，散，方，法，膏，顆粒，膠囊”等；“RCT，隨機(jī)，隨機(jī)對(duì)照”等。檢索式A：（（主題類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或者題名＝類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或者v_subject＝中英文擴(kuò)展（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，中英文對(duì)照）或者title＝中英文擴(kuò)展（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，中英文對(duì)照））或者（主題＝類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者題名＝類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者v_subject＝中英文擴(kuò)展（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中英文對(duì)照）或者title＝中英文擴(kuò)展（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中英文對(duì)照）））并且（（（摘要＝骨破壞 或者abstract_en 中英文擴(kuò)展（骨破壞，中英文對(duì)照）或者（摘要＝骨代謝 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（骨代謝，中英文對(duì)照）））或者（摘要＝骨侵蝕或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（骨侵蝕，中英文對(duì)照）））并且（（（（（（摘要＝中醫(yī) 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（中醫(yī)，中英文對(duì)照））或者（摘要＝中藥 或者abstracten＝中英文擴(kuò)展（中藥，中英文對(duì)照）））或者（（摘要＝方 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（方，中英文對(duì)照）或者（摘要＝法 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（法，中英文對(duì)照））））或者（（摘要＝湯 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（湯，中英文對(duì)照））或者（摘要＝散 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（散，中英文對(duì)照））））或者（（摘要＝丸 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（丸，中英文對(duì)照））或者（摘要＝膏 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（膏，中英文對(duì)照））））或者（（摘要＝顆粒 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（顆粒，中英文對(duì)照））或者（摘要＝膠囊 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（膠囊，中英文對(duì)照））））并且（（（摘要＝隨機(jī)對(duì)照 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（隨機(jī)對(duì)照，中英文對(duì)照））或者（摘要＝隨機(jī) 或者abstract_en＝中英文擴(kuò)展（隨機(jī)，中英文對(duì)照）））或者（摘要＝中英文擴(kuò)展（CT 中英文對(duì)照）或者abstract_en＝RCT））（模糊匹配）。

1.5 資料提取與篩選

編輯Excel 軟件建立信息提取表，由兩名研究人員獨(dú)立審查文獻(xiàn)的題名、摘要，排除非納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步審查作者、出處、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)等。當(dāng)兩人在交叉核對(duì)文獻(xiàn)遇到意見(jiàn)不一致時(shí)，可選擇讓第三人決定。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

兩位研究人員依據(jù)公認(rèn)的Cochrane 手冊(cè)5.1.0推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立分析，再交叉核對(duì)結(jié)果，包括（1）Random sequence generation（selection bias）；（2）Allocation concealment（selection bias）；（3）Blinding of participants and personnel（performance bias）；（4）Blinding of outcome assessment（detection bias）；（5）Incomplete outcome data（attrition bias）；（6）Selective reporting（reporting bias）；（7）Other bias。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

筆者使用RevMan 5.3 分析納入的指標(biāo)，對(duì)各RCT 結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性分析：P＞0.1 表示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，反之則存在異質(zhì)性；當(dāng)I2＞50 則存在異質(zhì)性，反之無(wú)異質(zhì)性。若無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)局指標(biāo)均為計(jì)量資料，若各RCT 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量方法與單位相同則采用均數(shù)差（MD），若指標(biāo)測(cè)量方法不同則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。各效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間（CI），檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。當(dāng)該指標(biāo)文獻(xiàn)數(shù)大于或等于10 篇時(shí)，做漏斗圖分析是否有發(fā)表發(fā)表偏倚的存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初檢中文英文文獻(xiàn)共獲得628 篇，經(jīng)兩人（王杰、黃旦）審查，最終納入14 個(gè)RTC［5-18］，包括1 291例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)的基本特征，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

14 個(gè)研究均為RCT 研究，其中13 個(gè)試驗(yàn)在序列產(chǎn)生過(guò)程中提及使用隨機(jī)法；所有結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)被恰當(dāng)處理；14 例研究均未說(shuō)明是否使用盲法；無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告；無(wú)其他偏倚。見(jiàn)圖2、3。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)（1）Fig 2 Quality Evaluation of included literature（1）

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)（2）Fig 3 Quality evaluation of included literature（2）

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 兩 組25-羥 基 維 生 素-D 評(píng) 價(jià) 5 篇 文獻(xiàn)［5，9，14，16，18］報(bào) 道 了25-羥 基 維 生 素-D 結(jié) 果，治 療 組327 例，對(duì)照組325 例，共652 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞患者25-羥基維生素-D 上優(yōu)于優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.53，95%CI＝（0.66，2.40），P＜0.01］。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組25-羥基維生素-D 評(píng)價(jià)Fig 4 Evaluation of 25-hydroxyvitamin-D in the two groups

2.4.3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物評(píng)價(jià) 5 篇文獻(xiàn)［5，6，10，11-13］報(bào) 道 了BGP 結(jié) 果，治 療 組195 例，對(duì) 照 組195 例，共290 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BGP 上優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝13.46，95%CI＝（9.49，17.43），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組BGP 評(píng)價(jià)Fig 5 BGP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 獻(xiàn)［9-13］報(bào) 道 了P ⅠNP 結(jié) 果，治 療 組163例，對(duì)照組162 例，共325 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞PⅠNP 上與對(duì)照組無(wú)差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-1.83，95%CI＝（-5.89，2.23），P＞0.05］。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組PⅠNP 評(píng)價(jià)Fig 6 PⅠNP evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 獻(xiàn)［6，7，10，16］報(bào) 道 了BALP 結(jié) 果，治 療 組182例，對(duì)照組182 例，共364 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BALP 上優(yōu)于優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-7.02，95%CI＝（-10.70，-3.34），P＜0.01］。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組BALP 評(píng)價(jià)Fig 7 BALP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 獻(xiàn)［6，9，12-14］報(bào) 道 了CTX 結(jié) 果，治 療 組272例，對(duì)照組271 例，共543 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞CTX 上與對(duì)照組無(wú)差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-0.99，95%CI＝（-3.77，1.80），P＞0.05］。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組CTX 評(píng)價(jià)Fig 8 CTX evaluation of patients in the two groups

5 篇文獻(xiàn)［8，11，13，15，17］報(bào)道了RANKL 結(jié)果，治療組188 例，對(duì)照組187 例，共375 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞RANKL 上優(yōu)于優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-1.30，95%CI＝（-2.57，-0.04），P＜0.05］。見(jiàn)圖9。

圖9 兩組RANKL 評(píng)價(jià)Fig 9 RANKL evaluation of patients in the two groups

5 篇文獻(xiàn)［8，11，13，15，17］報(bào)道了OPG 結(jié)果，治療組188例，對(duì)照組187 例，共375 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝83%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞OPG 上優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝1.04，95%CI＝（0.50，1.59），P＜0.01］。見(jiàn)圖10。

圖10 兩組OPG 評(píng)價(jià)Fig 10 OPG evaluation of patients in the two groups

2 篇 文 獻(xiàn)［8，15］報(bào) 道 了RANKL/OPG 結(jié) 果，治 療組103 例，對(duì)照組103 例，共206 例患者。無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞RANKL/OPG 上與對(duì)照組無(wú)差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.15，95%CI＝（-0.35，-0.05），P＞0.05］。見(jiàn)圖11。

圖11 兩組RANKL/OPG 評(píng)價(jià)Fig 11 RANKL/OPG evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 獻(xiàn)［7，11，13，18］報(bào) 道 了BMD 結(jié) 果，治 療 組125例，對(duì)照組124 例，共249 例患者。有明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BMD 上優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝4.72，95%CI＝（1.59，7.85），P＜0.05］。見(jiàn)圖12。

圖12 兩組BMD 評(píng)價(jià)Fig 12 BMD evaluation of patients in the two groups

3 討論

古籍中“骨痹”“頑痹”等其中的“骨蝕”即是RA骨破壞的臨床特征［19］，部分患者在早期就會(huì)出現(xiàn)骨破壞癥狀，劉健教授［20］依據(jù)多年豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“從脾論治”理念，從多層次、多靶點(diǎn)減輕RA 免疫炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)骨代謝平衡。本文選取的骨破壞療效指標(biāo)中，是兩位研究人員（王杰、黃旦）在查閱大量文獻(xiàn)，參考眾多研究者采取的結(jié)局指標(biāo)所歸納總結(jié)出來(lái)的。大量研究證據(jù)表明炎癥指標(biāo)ESR、CRP 在RA 骨破壞進(jìn)展中處于重要地位；25-羥基維生素-D 可以促進(jìn)鈣鹽沉積、骨鈣循環(huán)；P ⅠNP、BGP、BALP 為骨代謝中骨形成標(biāo)志物，促進(jìn)成骨細(xì)胞活動(dòng)；CTX 能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞活動(dòng)，為首選骨吸收標(biāo)志物；RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)是維持骨代謝平衡的調(diào)節(jié)信號(hào)因子；BMD 為直接觀測(cè)骨質(zhì)狀況的指標(biāo)。

本研究也由有不足之處。第一，目前關(guān)于中醫(yī)藥治療RA 骨破壞的研究仍然處于起步階段，高水平高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)較少，大部分試驗(yàn)存在研究時(shí)間短、結(jié)局指標(biāo)不完善、仍在觀察關(guān)節(jié)癥狀的改善等問(wèn)題。第二，由于各RCT 研究方案、干預(yù)措施、測(cè)量方法等不同造成納入的部分結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性，沒(méi)有進(jìn)一步分析，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果可能存在一定的影響。第三，灰色文獻(xiàn)、增刊等文獻(xiàn)的缺失可能對(duì)結(jié)論也有一部分影響。

綜上所述，通過(guò)本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析得出，RA 骨破壞、炎癥反應(yīng)在中醫(yī)藥的干預(yù)下，有著明顯的改善，且效果優(yōu)于對(duì)照組中使用的甲氨蝶呤和來(lái)氟米特等常規(guī)西藥療法。下一步將從數(shù)據(jù)挖掘、影像學(xué)、高水平RCT 等方面進(jìn)一步分析中醫(yī)藥對(duì)RA 骨破壞及免疫炎癥的療效。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

劉健：對(duì)本文進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)，文章思路的擬定等，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的選取以及文章最后初稿形成進(jìn)行把關(guān)；王杰：國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)的使用、查詢(xún)相關(guān)文獻(xiàn)，撰寫(xiě)文章，查閱相關(guān)資料；黃旦：提供國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)查詢(xún)的途徑與方法，并對(duì)檢索策略進(jìn)行把關(guān)，與王杰初檢所有中英文文獻(xiàn)；王馨、杜新雷：負(fù)責(zé)輔助整理初檢文獻(xiàn)，整理導(dǎo)出的圖表格式。