基于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的人參活性成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

楊巖濤，肖佳妹，楊 巖，趙佳柱，陳乃宏

基于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的人參活性成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

楊巖濤1, 2, 3，肖佳妹1, 2#，楊 巖1, 2，趙佳柱1, 2，陳乃宏1, 3, 4*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208 2. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208 3. 湖南省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)化及功能工程技術(shù)研究中心，湖南 長沙 410208 4. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是胚胎發(fā)育、細(xì)胞纖維化及腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要環(huán)節(jié)，其因可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和擴散而成為腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵促進(jìn)劑，也是許多腫瘤的最終病理變化過程。在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去極化結(jié)構(gòu)并獲得遷移和侵襲能力，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，是造成惡性腫瘤臨床治療失敗且死亡率高的重要原因之一。研究表明，人參活性成分在不同類型腫瘤的EMT過程中均可發(fā)揮抑制作用，具有較好的臨床療效且不良反應(yīng)少。因此，總結(jié)人參活性成分通過抑制EMT過程的抗腫瘤作用，以期為腫瘤治療提供新思路以及為新型抗腫瘤中藥的開發(fā)提供支撐。

人參；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；人參皂苷；紅參提取物；人參多糖；抗腫瘤作用

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的現(xiàn)象[1]。生理性EMT是組織修復(fù)所需的自我調(diào)節(jié)能力，與胚胎發(fā)育、組織再生、器官形成和傷口愈合有關(guān)。在不受控制的情況下形成的病理性EMT則失去了自我調(diào)節(jié)的能力，可導(dǎo)致纖維化、正常器官功能喪失以及上皮細(xì)胞腫瘤惡性進(jìn)展[2]，被認(rèn)為是腫瘤和器官纖維化等疾病治療的重要靶點[3]。EMT過程主要涉及如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）/Smads、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、WNT（wingless/integrated）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路及Snail家族、鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子（zinc finger E-box binding homeobox，ZEB）家族、螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix，HLH）結(jié)構(gòu)域家族等轉(zhuǎn)錄因子[4-5]。當(dāng)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT過程時，-鈣黏蛋白（-cadherin）、波形蛋白（vimentin）、α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志分子表達(dá)增加；-鈣黏蛋白（-cadherin）、α-連環(huán)素（α-catenin）、緊密連接蛋白（claudins）、角蛋白（cytokeratins）、IV型膠原（collagen-IV）等上皮細(xì)胞標(biāo)志分子表達(dá)降低[6-7]。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）也參與到降解細(xì)胞外基質(zhì)，在EMT過程中起到關(guān)鍵作用。EMT的形成會使細(xì)胞黏附能力喪失，E-cadherin表達(dá)下降，纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）表達(dá)上升，細(xì)胞運動能力和侵襲能力增強，致癌性和轉(zhuǎn)移性增強。因此，找到針對EMT的有效療法可能是治療腫瘤的合適方案。

腫瘤的常規(guī)化學(xué)治療劑不僅對腫瘤細(xì)胞有毒，對正常細(xì)胞也會產(chǎn)生毒性，從而限制了它們在臨床上的治療應(yīng)用。新型天然產(chǎn)物抗癌化合物基于其良好的安全性和功效特征，是合成化合物的一種有吸引力的替代品，天然產(chǎn)物為開發(fā)新型抗癌藥提供了豐富的資源。人參的低毒性及其對炎癥的抑制作用使它成為廣泛治療癌癥、糖尿病和心血管疾病最受歡迎的替代藥物之一，其可誘導(dǎo)多種生理和藥理作用，主要包含多糖、皂苷和酚類化合物[8]3大有效部位，其中人參皂苷是其主要活性成分。在150種人參皂苷中，人參皂苷Rb1、Rb2、RC、RD、Re、Rg1占總量的90%以上，并對多種癌癥表現(xiàn)出顯著的抗癌活性，其機制包括誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。其類固醇結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜、膜結(jié)合離子通道以及胞外和細(xì)胞內(nèi)受體相互作用，體現(xiàn)了抗癌、抗衰老、抗氧化、抗炎等活性作用。人參活性成分在EMT過程中表現(xiàn)出明顯的抑制作用，其通過調(diào)節(jié)EMT過程可以為癌癥、炎癥和纖維化疾病開辟新的治療選擇，成為了相關(guān)疾病的理想治療劑。因此，本文總結(jié)了人參活性成分通過調(diào)節(jié)控制EMT過程實現(xiàn)對不同癌癥的治療作用，以期為人參開發(fā)成抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供有效治療策略。

1 基于EMT的人參皂苷抗腫瘤活性

人參皂苷是人參的主要生物活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、抗心律失常、保護(hù)心腦系統(tǒng)血管、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等多種生物活性[9]。研究表明人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)不同的通路抑制EMT，從而影響腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，其可能是靶向EMT的潛在治療劑。

1.1 人參皂苷Rg3抑制EMT，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

人參皂苷Rg3是一種原人參二醇型人參皂苷，分為20()-Rg3（Rg3）和20()-Rg3（Rg3）2種差向異構(gòu)體，是人參的藥理和生理天然活性成分之一，已被證明具有抗腫瘤、提高免疫力、抑制癌細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等作用，其對肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等多種腫瘤均表現(xiàn)出低毒、高效的作用。特別是人參皂苷Rg3比Rg3具有更強的抗氧化作用和更多的佐劑活性，人參皂苷Rg3已顯示出抗黑色素瘤、肝癌和肺癌的作用。目前，人參皂苷Rg3單體制劑參一膠囊已在臨床上廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的輔助治療[10]。

1.1.1 人參皂苷Rg3介導(dǎo)NF-κB信號通路和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶Ⅳ（fucosyltransferase，F(xiàn)UT4）抑制EMT治療肺癌 肺癌是全球致死率最高的腫瘤類型，肺腫瘤中的缺氧微環(huán)境往往會造成EMT和癌細(xì)胞的干細(xì)胞化，為肺癌治療造成相當(dāng)大的難度，通常順鉑藥物敏感性的下降是影響治療效果的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)合順鉑能夠抑制缺氧激活的NF-κB信號通路及其介導(dǎo)的EMT和干性并增加體內(nèi)外順鉑藥物的敏感性[11-12]。在肺癌中，F(xiàn)UT4及其合成的癌糖抗原Lewis Y（LeY）會異常升高，F(xiàn)UT4在肺癌組織中高表達(dá)，而人參皂苷Rg3以劑量和時間相關(guān)地方式顯著下調(diào)FUT4表達(dá)，減少LeY的生物合成，減少攜帶表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）LeY的生物合成從而抑制EGFR活化，并阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號通路從而抑制癌細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT過程[13]，由此可見，人參皂苷Rg3可能是靶向肺癌中FUT4的重要抑制性EMT藥物，可通過抑制EGFR及其下游信號通路來抑制腫瘤的生長。人參皂苷Rg3抑制肺癌遷移、侵襲和失巢凋亡抵抗的研究發(fā)現(xiàn)，其能顯著增加TGF-β1誘導(dǎo)過程中的上皮標(biāo)記蛋白的表達(dá)[14]。顯然人參皂苷Rg3可以通過抑制EMT過程實現(xiàn)對肺部腫瘤遷移和侵襲的抑制，表明人參皂苷Rg3可能是治療肺癌的潛在新型抗轉(zhuǎn)移藥，有望成為綜合治療肺癌的重要藥物。

1.1.2 人參皂苷Rg3作為組蛋白脫乙?；福╤istone deacetylases 3，HDAC3）抑制劑抑制EMT治療皮膚癌 HDAC的異常表達(dá)與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切有關(guān)，HDAC3則是HDACs家族中已鑒定出的18個HDAC之一，在多種癌癥細(xì)胞中均能高表達(dá)，有望成為多種腫瘤的重要治療靶標(biāo)[15]，目前已有多種HDAC抑制劑被開發(fā)作為抗癌劑進(jìn)行測試[16]。在皮膚癌癥中，惡性黑色素瘤具有侵襲性高且致命性強的特點，傳統(tǒng)藥物如維羅非尼和伊匹單抗因低反應(yīng)率和高毒性而受到使用限制。Shan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3對黑素瘤具有明顯作用，其對黑素瘤的抗腫瘤機制與下調(diào)HDAC3表達(dá)和增加賴氨酸（k373/k382）上p53乙?；嘘P(guān)，而其作用機制尚未明確闡明。此外，人參皂苷Rg3還可以抑制皮膚鱗狀癌CSCC細(xì)胞中HDAC3的異常高表達(dá)，并增加c-Jun乙?；种迫薈SCC細(xì)胞EMT和遷移能力[18]。而在口腔鱗狀癌OSCC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)異常高表達(dá)，并伴隨其靶基因金屬蛋白酶組織抑制因子3（tissue inhibitor of metalloproteinase，）下調(diào)，人參皂苷Rg3體內(nèi)給藥后，通過上調(diào)使OSCC-9細(xì)胞中的PI3K/Akt和MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）通路失活，從而抑制細(xì)胞活力、增殖和EMT過程的發(fā)生[19]。由此可知，人參皂苷Rg3通過下調(diào)HDAC3表達(dá)，可作為一種潛在的HDAC3抑制劑，有望開發(fā)成為治療皮膚腫瘤的靶向藥物。

1.1.3 人參皂苷Rg3通過激活泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）降解來降低EMT表達(dá)抑制卵巢癌 卵巢癌是一種高度致命的婦科惡性腫瘤，通常在整個腹腔擴散并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官，這也是卵巢癌患者低生存率的主要原因[20]。缺氧的腫瘤微環(huán)境是誘導(dǎo)腫瘤EMT的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑，EMT在卵巢癌中可以促進(jìn)卵巢癌的遷移、侵襲和耐藥性。因此，針對靶向EMT過程以抑制轉(zhuǎn)移對于卵巢癌具有重要的治療價值。據(jù)報道，人參皂苷Rg3在體外和體內(nèi)均能有效阻斷低氧誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞EMT，其通過激活泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)HIF-1α降解來降低其表達(dá)。在缺氧條件下，HIF-1α的減少又會導(dǎo)致通過Snail的轉(zhuǎn)錄抑制E-cadherin的上調(diào)及波形蛋白的下調(diào)。同時成束蛋白（fascin-1，F(xiàn)SCN1）在卵巢癌細(xì)胞中通過與Snail1進(jìn)行生理相互作用可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞EMT[21]，F(xiàn)SCN1是抑制卵巢癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的有吸引力的新型靶標(biāo)。而在Li等[22-23]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3通過下調(diào)甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A來減弱中啟動子區(qū)域的高甲基化，從而提高表達(dá)，抑制人卵巢癌細(xì)胞EMT的靶標(biāo)FSCN1，使其和Snail生理結(jié)合含量變低，抑制EMT，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲。以上實驗結(jié)果表明，人參皂苷Rg3作為一種高效、低毒、多靶點的天然藥物，在體內(nèi)對缺氧誘導(dǎo)的EMT和腫瘤生長具有顯著的活性，能有效抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移，強調(diào)了其作為廣譜抗癌藥物分子的治療潛力，有望成為抗卵巢癌的新型天然藥物。

1.1.4 人參皂苷Rg3通過抑制EMT治療其他癌癥 EMT轉(zhuǎn)錄因子的激活或EMT的誘導(dǎo)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞類似干細(xì)胞的功能，癌癥干細(xì)胞是癌癥復(fù)發(fā)的主要驅(qū)動力。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，大腸干細(xì)胞被認(rèn)為是大腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的“種子”細(xì)胞。人參皂苷Rg3可以通過Snail依賴性方式顯著下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中莖基因和EMT標(biāo)記的表達(dá)從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移能力，減少腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量和大小[24]，該發(fā)現(xiàn)突出了人參皂苷Rg3在大腸癌臨床治療中的潛在用途。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同時也是鼻咽癌患者治療失敗的主要原因，但人參皂苷Rg3可以通過調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的表達(dá)抑制EMT，從而實現(xiàn)抑制鼻咽癌細(xì)胞的遷移和侵襲[25]，因此，通過了解鼻咽癌侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機制能有效地提高鼻咽癌患者的生存率。這些研究均證實了人參皂苷Rg3是控制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的潛在治療劑。

1.2 人參皂苷Rg1激活NF-κB阻斷卵巢癌SKOV3細(xì)胞EMT治療卵巢癌

巢腺癌是婦科腫瘤疾病之一，其致死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[26]。通過缺氧構(gòu)建EMT模型后，SKOV3細(xì)胞呈現(xiàn)紡錘形、松散排列的形態(tài)，人參皂苷Rg140 μg/mL處理一段時間后，細(xì)胞形態(tài)變化被部分逆轉(zhuǎn)，E-cadherin蛋白表達(dá)恢復(fù)，vimentin蛋白表達(dá)被抑制，同時NF-κB蛋白的表達(dá)與E-cadherin呈相反的趨勢，NF-κB參與E-cadherin、MMP-2、snail家族等多種基因的替代，可與Twist蛋白基因啟動子調(diào)節(jié)序列結(jié)合并上調(diào)基因，從而抑制E-cadherin的表達(dá)，誘導(dǎo)EMT發(fā)生[27]。人參皂苷Rg1可能通過NF-κB信號通路阻斷卵巢腺癌細(xì)胞EMT過程。

1.3 人參皂苷Rb1通過TGF-β信號通路抑制卵巢癌細(xì)胞EMT治療卵巢癌

卵巢癌是影響女性生殖系統(tǒng)最致命的惡性腫瘤，癌轉(zhuǎn)移是卵巢癌患者死亡的主要原因。EMT則與促進(jìn)侵襲和癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著積極的聯(lián)系。因此，阻斷EMT過程的藥物可能是用于治療卵巢癌的武器。人參皂苷Rb1是從西洋參和三七的根莖中分離出來的天然皂苷，在抗衰老、心血管系統(tǒng)以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等方面具有廣泛的應(yīng)用[28]。已確定可能是卵巢癌轉(zhuǎn)移治療的潛在靶標(biāo)，在卵巢癌細(xì)胞中的強制表達(dá)會觸發(fā)EMT。而在卵巢癌缺氧誘導(dǎo)模型中，人參皂苷Rb1可以下調(diào)表達(dá)，導(dǎo)致E-cadherin轉(zhuǎn)錄激活因子EP300的過表達(dá)，增加E-cadherin的水平并抑制缺氧誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞EMT過程，表明人參皂苷Rb1能通過減輕缺氧對EP300的抑制從而維持E-cadherin的表達(dá)來阻斷缺氧誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞EMT[29]，該研究結(jié)果為將人參皂苷Rb1用作卵巢癌治療的有效候選藥物提供了支持，可進(jìn)一步深入探討人參皂苷Rb1對卵巢癌治療的作用機制，為將其開發(fā)成抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移的新型藥物奠定基礎(chǔ)。

1.4 人參皂苷Rb2通過EGFR/性別決定區(qū)Y框蛋白2（sex determining region Ybox2，SOX2）信號通路抑制EMT治療大腸癌

結(jié)腸直癌細(xì)胞離開原始腫瘤部位，并通過血液或淋巴系統(tǒng)擴散到人體的遠(yuǎn)處是大多數(shù)癌癥患者死亡的主要原因，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致結(jié)腸癌治療產(chǎn)生耐藥性和癌癥復(fù)發(fā)的重要原因。有研究證明，人參皂苷Rb2不僅能降低對結(jié)腸癌細(xì)胞在體外的集落形成、遷移、侵襲和傷口愈合能力，還能降低肝、肺、腎中轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)的數(shù)量起到抗腫瘤作用[30]。其抗轉(zhuǎn)移作用主要是通過EGFR/SOX2信號通路，EGFR是一種重要的受體酪氨酸激酶，是結(jié)腸癌的預(yù)后標(biāo)志物[31]，主要受到神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、生長轉(zhuǎn)化因子、上皮調(diào)節(jié)蛋白等配體刺激，磷酸化后，激活下游SOX2信號通路，兩者之間形成正反饋關(guān)系進(jìn)而影響EMT相關(guān)標(biāo)志蛋白（下調(diào)Snail、FN、Twist、vimentin，上調(diào)E-cadherin）[30]。結(jié)合此前通過反向?qū)蛹夹g(shù)明確作為抗癌目標(biāo)的EGFR與人參皂苷具有高結(jié)合親和力，更能驗證人參皂苷Rb2可以通過激活EGFR信號通路作為有效的抗轉(zhuǎn)移抑制劑[32]。此外同樣發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2還能破壞TGF-β1的二聚作用激活Smad2影響相關(guān)EMT標(biāo)志蛋白的表達(dá)[33]。因此，如能闡明人參皂苷Rb2對EMT的調(diào)控作用，則有望將其開發(fā)成結(jié)腸癌的治療藥物。

1.5 人參皂苷Rd通過與EGFR結(jié)合以及激活PI3K/Akt信號通路抑制EMT

人參皂苷Rd是天然的三萜皂苷，已被證明其對乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌和胃癌等多種惡性腫瘤均具有抗癌的藥理作用。有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd也能通過抑制EMT從而實現(xiàn)抗腫瘤的治療作用，與其他單體成分不同的是，人參皂苷Rd抑制EMT機制主要是直接與EGFR結(jié)合進(jìn)而激活PI3K/Akt信號通路，而人參中其余大多數(shù)成分均只能起到一定抑制EGFR的作用。因此，人參皂苷Rd對PI3K/ Akt信號通路的激活將比人參其他成分更有優(yōu)勢。人參皂苷Rd能夠顯著降低結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移，主要是由于人參皂苷Rd對EGFR及2種突變形式的EGFR均具有很強的結(jié)合親和力，可降低MMP-2和MMP-9的酶活性，降低結(jié)腸癌細(xì)胞的集落形成、遷移、侵襲和傷口愈合能力，且明顯減少肝臟中腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小，具有清除結(jié)直腸干細(xì)胞和抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛力[34]。同樣對于乳腺癌，TGF-β信號傳導(dǎo)在乳腺癌的致癌或腫瘤抑制方面具有重要作用，其病理生理作用是由Smads轉(zhuǎn)錄因子來執(zhí)行的。研究表明，人參皂苷Rd的抗轉(zhuǎn)移藥理活性主要是通過TGF-β1的表達(dá)下調(diào)和抑制介導(dǎo)的Smad2表達(dá)調(diào)節(jié)來減輕乳腺癌的轉(zhuǎn)移[35]。由此可知，人參皂苷Rd可作為一種新的抗腫瘤藥物治療劑，但仍需進(jìn)一步闡明其他多種因素的影響以推動Rd的抗腫瘤作用。

1.6 25-OCH3-PPD激活p53/鼠雙微基因2（murine double minute 2，MDM2）負(fù)反饋機制抑制EMT

25-OCH3-PPD是從人參中分離鑒定的一個新型衍生物，能發(fā)揮抗多種癌癥的作用，并且在體外抗癌活性比較中發(fā)現(xiàn)其半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）值均優(yōu)于20()-原人參二醇（PPD）和人參皂苷Rg3[36]。在其抗乳腺癌活性及其潛在的作用機制研究中，25-OCH3-PPD主要是通過激活細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白：Caspase、Bax、Bcl、p21、p27等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[37]。同時25-OCH3-PPD能引起癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯，降低與細(xì)胞周期G1期有緊密關(guān)系的MDM2、E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）、細(xì)胞周期蛋白DI（cyclin DI）和Cdks2/Cdks4/Cdks6的蛋白連接程度。其關(guān)鍵機制在于25-OCH3-PPD能夠激活p53/ MDM2這一負(fù)反饋機制，使MDM2自身泛素化，抑制p53，進(jìn)而能夠起到抑制體外細(xì)胞遷移，防止乳腺癌的體內(nèi)轉(zhuǎn)移，減少EMT標(biāo)記物（Twist、Snail等）表達(dá)的抗癌作用。綜合考慮25-OCH3-PPD可以作為直接靶向癌基因發(fā)展為潛在的人類乳腺癌治療和抗轉(zhuǎn)移藥物[38]。綜合以上研究表明，25-OCH3-PPD可作為人類乳腺癌的潛在治療劑和抗轉(zhuǎn)移劑，為針對轉(zhuǎn)移性疾病的新型抗乳腺癌藥物的未來開發(fā)提供基礎(chǔ)。

綜上所述，多種人參皂苷都可通過對EMT的調(diào)控實現(xiàn)抗腫瘤作用，其作用機制見圖1，如進(jìn)一步展開深入研究將有力推動人參皂苷作為有效的抗腫瘤潛在藥物的開發(fā)。

2 人參其他成分對EMT的抑制作用

人參為常用補益中藥，其多種化合物都具有一定的藥理活性，如前所述，多種人參皂苷可以通過抑制EMT發(fā)揮不同的抗腫瘤功效，事實上，人參中所含的其他成分也具有很強的抗腫瘤藥理活性[39]。此外，中藥原型成分口服進(jìn)入人體后，經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物與原型成分有望發(fā)揮協(xié)同作用，尤其是部分具有明顯活性作用的人參皂苷本身的生物利用度較低，其活性作用可能是通過其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用[40]。

2.1 紅參提取物通過TGF-β/Smads和p38/ERK信號通路降低EMT抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

紅參是人參經(jīng)浸潤、清洗、分選、蒸制、晾曬、烘干等工序加工而成的熟用品，具有抗腫瘤、抗衰老、抗疲勞、抗氧化和治療糖尿病等藥理活性[41]。已知缺氧是多種實體瘤發(fā)展最常見的基本生物學(xué)現(xiàn)象之一，HIF-1α作為主要轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)基因、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和化學(xué)輻射抗性中起關(guān)鍵作用，而缺氧和HIF信號通路已顯示出對干細(xì)胞和EMT表型的調(diào)節(jié)和維持起著重要作用[42]。研究發(fā)現(xiàn)，紅參提取物處理的干細(xì)胞顯示出升高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，）mRNA的水平和HIF-1α蛋白的表達(dá)。因此，針對HIF途徑和EMT的生物學(xué)功能，紅參提取物可以作為潛在的新型藥物調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。此外，紅參提取物還能通過TGF-β/Smads和p38/ERK信號通路降低EMT過程來抑制干細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移[43]。同時韓國紅參提取物通過NF-κB和ERK1/2途徑抑制、和mRNA表達(dá)和整聯(lián)蛋白αVβ6水平，升高低氧導(dǎo)致的E-cadherin，進(jìn)而阻止干細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲、遷移和EMT過程[44]。由此可知，紅參提取物是具有抗癌活性的天然產(chǎn)品，因此闡明其抗癌作用非常重要。但紅參提取物仍是多種成分的混合物，且經(jīng)過炮制后其成分含量相比人參有一定變化，仍需要對其進(jìn)一步展開深入研究，以明確其抑制腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的活性成分及作用機制。

2.2 人參代謝產(chǎn)物對EMT過程的抑制

人參皂苷CK是二醇型人參皂苷，系人參皂苷經(jīng)腸道代謝后的產(chǎn)物，對多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有顯著抑制作用，還具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵入、轉(zhuǎn)移和提高耐藥性等藥理作用[45]。研究表明人參皂苷CK 10 μmol/L能通過抑制PI3K/ Akt信號通路從而抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和EMT[46]。同時，其與某些一線抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用具有良好減毒增效作用。同樣PPD作為人參皂苷的主要代謝產(chǎn)物之一，也可通過抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而具有廣泛抗腫瘤作用，在將血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）構(gòu)建成的轉(zhuǎn)移模型中，PPD能夠下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）有效阻止Ang Ⅱ誘導(dǎo)的EMT[47-48]。且PPD治療乳腺癌時觀察到PPD通過靶向EGFR介導(dǎo)的MAPK途徑能夠顯著降低腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移，降低MMPs的表達(dá)和活性，升高TIMP的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EMT[49]。

人參皂苷Rh2是原人參二醇型人參皂苷，目前已經(jīng)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌中表現(xiàn)出明顯的抗癌活性[50]。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2對食管癌具有明顯抑制EMT的作用，在食管癌Eca-109細(xì)胞中人參皂苷Rh2呈劑量相關(guān)性地抑制E-cadherin、vimentin和Slug的表達(dá)，其作用機制是通過介導(dǎo)Egr-1/TRL4/mTOR信號通路參與到對EMT的抑制，該結(jié)果對人參皂苷治療食管癌提供了有效的理論依據(jù)[51]。人參皂苷Rh2還能夠阻止人宮頸癌HeLa細(xì)胞中Akt/GSK3β信號通路的激活，降低了間充質(zhì)標(biāo)記蛋白N-cadherin和vimentin的表達(dá)以及ZEB1和snail1的表達(dá)，抑制EMT實現(xiàn)減弱HeLa細(xì)胞的增殖，抑制遷移和侵襲[52]，其可能是具有新型抗腫瘤活性的宮頸癌抗癌藥物。另外，人參皂苷Rh2還能夠激活上調(diào)肝癌SMMC-7721細(xì)胞中的表達(dá)直接反向靶向抑制EGFR發(fā)揮抗腫瘤作用[53]。大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（the lymph node metastasis of colorectal cancer，LMN-CRC）作為大腸癌嚴(yán)重預(yù)后的威脅，有研究在結(jié)腸癌SW480、CoLo205細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2通過調(diào)節(jié)EMT降低結(jié)腸癌細(xì)胞的體外增殖、遷移和侵襲能力，以抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤生長[54]。且這種抑制作用是能夠在不造成器官損害情況下完成的[55]。以上研究表明人參皂苷Rh2可通過對EMT過程的抑制和調(diào)節(jié)實現(xiàn)對多種腫瘤的抑制和治療作用。

多種人參成分透血腦屏障能力較弱，其活性作用的發(fā)揮很可能通過腸道代謝后由代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，因此有必要進(jìn)一步闡述人參腸道代謝產(chǎn)物的抗腫瘤作用機制，為明確人參抗腫瘤活性成分奠定基礎(chǔ)。

2.3 人參多糖對EMT過程的抑制

人參多糖是從人參的根中分離出的、研究較早的多糖類生物活性成分之一，其生物活性主要表現(xiàn)在對免疫功能的影響以及由此產(chǎn)生的免疫性抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，人參多糖也參與到了EMT的抑制作用中，人參多糖給藥后可抑制胃癌HGC-27細(xì)胞的遷移和侵襲，而Twist及其下游基因和NF1蛋白水平顯著降低，這主要得益于人參多糖能夠抑制EMT的關(guān)鍵信號通路[56]，人參多糖可以作為針對胃癌轉(zhuǎn)移的強大化學(xué)預(yù)防劑。

綜上所述，多種人參皂苷及人參中其他的活性成分均能表現(xiàn)出抗腫瘤活性，這與人參“大補元氣，復(fù)脈固脫”的功效密不可分，也為用現(xiàn)代科學(xué)語言闡明人參功效提供了思路。人參中多種活性成分均可能通過多種通道抑制EMT，其對EMT過程的抑制又有望實現(xiàn)對多種腫瘤的治療作用，見表1。顯然EMT過程與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、遷移、侵襲有較為密切的聯(lián)系，如能進(jìn)一步闡明EMT和腫瘤之間的關(guān)系以及中藥活性成分對EMT抑制的作用機制，將為腫瘤的控制和治療提供巨大的幫助。

表1 人參活性成分通過抑制EMT發(fā)揮抗腫瘤作用

3 結(jié)語

隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明EMT與腫瘤之間存在密切聯(lián)系，作為EMT逆過程的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化過程與EMT過程在腫瘤中處于動態(tài)化的可塑性調(diào)整狀態(tài)，形成中間體EMT[57]，上皮細(xì)胞并未失去其上皮起源的所有痕跡，同時表現(xiàn)出間充質(zhì)和上皮特征，該中間體被認(rèn)為是器官纖維化和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動器[58]。目前對人參皂苷、人參多糖及人參提取物抑制EMT作用的研究基本是集中在完全間質(zhì)化，并未對中間體EMT進(jìn)行詳細(xì)的討論。在腫瘤發(fā)展過程中，中間體EMT可以增強癌細(xì)胞的侵襲特性，產(chǎn)生循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞，從而對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性[59]。盡管近年來已經(jīng)發(fā)表了數(shù)百項研究來證明人參的抗癌和抗炎作用，但仍需要進(jìn)一步研究以確定其確切的作用機制。人參的抗腫瘤功效主要歸因于皂苷的存在，人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)多種信號通路抑制EMT從而影響癌的遷移和侵襲，發(fā)揮其抗癌作用，可能是靶向EMT的潛在治療劑，這使其成為開發(fā)人參衍生藥物和替代產(chǎn)品的主要候選者。人參多糖及其他代謝產(chǎn)物所具有的抗腫瘤活性，對控制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移具有潛在的積極作用。鑒于此，如能通過對中間體EMT的深入研究，開展單味中藥及中藥復(fù)方在不同EMT狀態(tài)控制過渡中的作用，從臨床和治療藥理學(xué)角度探討中藥如何逆轉(zhuǎn)和抑制化療耐藥性，全面綜述抗癌作用，闡明藥物對EMT控制的作用機制，將有望為開發(fā)新型抗腫瘤中藥提供支撐。

中醫(yī)治療在于扶正祛邪，在諸多疾病的治療中發(fā)揮了重要的作用，但其作用機制多未闡明，仍需深入探討，伴隨著上皮細(xì)胞不斷地向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，推動了惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，人參對EMT抑制作用的研究還在不斷地推進(jìn)，如前所述，人參多種成分可通過抑制EMT發(fā)揮抗腫瘤效果，為腫瘤治療提供了新的思路，但目前的研究多集中在單體成分的作用，尚未充分考慮基于七情和合的復(fù)方配伍、協(xié)同作用的中醫(yī)用藥精髓，鑒于此，有必要在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上開展對復(fù)方多成分抑制EMT的作用機制研究，嘗試闡明其多成分協(xié)同作用機制，用現(xiàn)代科學(xué)語言闡明中藥復(fù)方作用，推動中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代化進(jìn)程，為進(jìn)一步推動中藥服務(wù)于人類健康奠定基礎(chǔ)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 姚嬋, 來茂德. 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)及其分子機制 [J]. 國際遺傳學(xué)雜志, 2006, 29(4): 290-294.

[2] Kalluri R. EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells [J]., 2009, 119(6): 1417-1419.

[3] 胡倩雯, 韓向暉. 中藥干預(yù)腫瘤及纖維化疾病上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展 [J]. 云南中醫(yī)中藥雜志, 2015, 36(3): 69-72.

[4] 王慶蘭, 潘岑, 鄭永法. 中藥通過EMT調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用機制進(jìn)展 [J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2020, 17(2): 25-28.

[5] 陳彥, 王瑞平, 鄒璽. 中藥干預(yù)TGF-β介導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化機制研究進(jìn)展 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2015, 17(10): 93-96.

[6] Kalluri R, Weinberg R A. The basics of epithelial-mesenchymal transition [J]., 2009, 119(6): 1420-1428.

[7] Zeisberg M, Neilson E G. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions [J]., 2009, 119(6): 1429-1437.

[8] Ru W W, Wang D L, Xu Y P,. Chemical constituents and bioactivities of(C. A. Mey.) [J]., 2015, 9(1): 23-32.

[9] 楊娜, 周柏松, 王亞茹, 等. 人參皂苷Rg1生物活性研究進(jìn)展 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2018, 33(4): 1463-1465.

[10] 成遠(yuǎn), 華海清. 人參皂苷Rg3抗腫瘤作用的臨床研究進(jìn)展 [J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(16): 2938-2940.

[11] 王晶晶. 人參皂苷Rg3增加肺癌順鉑藥物敏感性的分子機制研究 [D]. 大連: 大連醫(yī)科大學(xué), 2018.

[12] Wang J J, Tian L L, Khan M N,. Ginsenoside Rg3sensitizes hypoxic lung cancer cells to cisplatin via blocking of NF-κB mediated epithelial-mesenchymal transition and stemness [J]., 2018, 415: 73-85.

[13] Tian L L, Shen D C, Li X D,. Ginsenoside Rg3inhibits epithelial-mesenchymal transition (EMT) and invasion of lung cancer by down-regulating FUT4 [J]., 2016, 7(2): 1619-1632.

[14] Kim Y J, Choi W I, Jeon B N,. Stereospecific effects of ginsenoside 20-Rg3inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition and suppresses lung cancer migration, invasion and anoikis resistance [J]., 2014, 322: 23-33.

[15] Bartling B, Hofmann H S, Boettger T,. Comparative application of antibody and gene array for expression profiling in human squamous cell lung carcinoma [J]., 2005, 49(2): 145-154.

[16] Weichert W. HDAC expression and clinical prognosis in human malignancies [J]., 2009, 280(2): 168-176.

[17] Shan X, Fu Y S, Aziz F,. Ginsenoside Rg3inhibits melanoma cell proliferation through down-regulation of histone deacetylase 3 (HDAC3) and increase of p53 acetylation [J]., 2014, 9(12): e115401.

[18] 張荔. 人參皂苷Rg3抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞EMT的機制研究 [D]. 大連: 大連醫(yī)科大學(xué), 2019.

[19] Cheng Z, Xing D Y. Ginsenoside Rg3inhibits growth and epithelial-mesenchymal transition of human oral squamous carcinoma cells by down-regulating miR-221 [J]., 2019, 853: 353-363.

[20] Cho K R, Shih I M. Ovarian cancer [J]., 2009, 4(1): 287-313.

[21] Liu T, Zhao L, Zhang Y,. Ginsenoside 20()-Rg3targets HIF-1α to block hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer cells [J]., 2014, 9(9): e103887.

[22] Li J, Lu J J, Ye Z X,. 20()-Rg3blocked epithelial-mesenchymal transition through DNMT3A/miR-145/ FSCN1 in ovarian cancer [J]., 2017, 8(32): 53375-53386.

[23] Li J, Zhang S L, Pei M L,. FSCN1 promotes epithelial-mesenchymal transition through increasing Snail1 in ovarian cancer cells [J]., 2018, 49(5): 1766-1777.

[24] Phi L T H, Wijaya Y T, Sari I N,. 20()-ginsenoside Rg3influences cancer stem cell properties and the epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer via the Snail signaling axis [J]., 2019, 12: 10885-10895.

[25] Wang D K, Wu C, Liu D B,. Ginsenoside Rg3inhibits migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells and suppresses epithelial mesenchymal transition [J]., 2019, 2019: 8407683.

[26] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020 [J]., 2020, 70(1): 7-30.

[27] 劉丹, 劉婷, 趙樂, 等. 人參皂苷Rg1通過NF-κB阻斷缺氧誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞EMT [J]. 中國婦幼健康研究, 2017, 28(3): 273-275.

[28] 賈繼明, 王宗權(quán), 吳立軍, 等. 人參皂苷Rb1的藥理活性研究進(jìn)展 [J]. 中國中藥雜志, 2008, 33(12): 1371-1377.

[29] Liu D, Liu T, Teng Y,. Ginsenoside Rb1inhibits hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer cells by regulating microRNA-25 [J]., 2017, 14(4): 2895-2902.

[30] Phi L T H, Wijaya Y T, Sari I N,. The anti-metastatic effect of ginsenoside Rb2in colorectal cancer in an EGFR/SOX2-dependent manner [J]., 2018, 7(11): 5621-5631.

[31] Italiano A, Saint-Paul M C, Caroli-Bosc F X,. Epidermal growth factor receptor (EGFR) status in primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in related metastatic sites: Biological and clinical implications [J]., 2005, 16(9): 1503-1507.

[32] Park K, Cho A E. Using reverse docking to identify potential targets for ginsenosides [J]., 2017, 41(4): 534-539.

[33] Dai G, Sun B, Gong T,. Ginsenoside Rb2inhibits epithelial-mesenchymal transition of colorectal cancer cells by suppressing TGF-β/Smad signaling [J]., 2019, 56: 126-135.

[34] Phi L T H, Sari I N, Wijaya Y T,. Ginsenoside Rd inhibits the metastasis of colorectal cancer via epidermal growth factor receptor signaling axis [J]., 2019, 71(5): 601-610.

[35] Wang P W, Du X Y, Xiong M Q,. Ginsenoside Rd attenuates breast cancer metastasis implicating derepressing microRNA-18a-regulated Smad2 expression [J]., 2016, 6: 33709.

[36] 高文芹, 賈力, 趙余慶. 人參的抗癌作用及其機制研究進(jìn)展 [J]. 藥物評價研究, 2011, 34(1): 53-58.

[37] Wang W, Zhang X, Qin J J,. Natural product ginsenoside 25-OCH3-PPD inhibits breast cancer growth and metastasis through down-regulating MDM2 [J]., 2012, 7(7): e41586.

[38] Qin J J, Wang W, Voruganti S,. Identification of a new class of natural product MDM2 inhibitor:andanti-breast cancer activities and target validation [J]., 2015, 6(5): 2623-2640.

[39] 于雪妮, 馮小剛, 張建民, 等. 人參化學(xué)成分與藥理作用研究新進(jìn)展 [J]. 人參研究, 2019, 31(1): 47-51.

[40] 馮亮, 胡昌江, 余凌英. 人參皂苷Rgl及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究 [J]. 藥學(xué)學(xué)報, 2010, 45(5): 636-640.

[41] 周秋秋, 任謂明, 王艷紅, 等. 紅參的炮制、化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2016, 50(2): 97-100.

[42] Bao B, Azmi A S, Ali S D,. The biological kinship of hypoxia with CSC and EMT and their relationship with deregulated expression of miRNAs and tumor aggressiveness [J]., 2012, 1826(2): 272-296.

[43] Kee, Han Y H, Mun J G,. Effect of Korean red ginseng extract on colorectal lung metastasis through inhibiting the epithelial-mesenchymal transition via transforming growth factor-β1/Smad-signaling-mediated Snail/E-cadherin expression [J]., 2019, 43(1): 68-76.

[44] Kim E J, Kwon K A, Lee Y E,. Korean Red Ginseng extract reduces hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition by repressing NF-κB and ERK1/2 pathways in colon cancer [J]., 2018, 42(3): 288-297.

[45] 鄧晶, 蔣永新. 人參皂苷CK抗腫瘤活性研究進(jìn)展 [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2009, 17(11): 2234-2236.

[46] 姜爽, 任艷平, 魏琳, 等. 人參皂苷CK對MCF-7細(xì)胞增殖、凋亡、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、PI3K/Akt信號通路的影響 [J]. 中成藥, 2018, 40(9): 1925-1929.

[47] Wang Y C, Xu H L, Fu W W,. 20()-protopanaxadiol inhibits angiotensin II-induced epithelial- mesenchymal transition by downregulating SIRT1 [J]., 2019, 10: 475.

[48] Noh S J, Baek H A, Park H S,. Expression of SIRT1 and cortactin is associated with progression of non-small cell lung cancer [J]., 2013, 209(6): 365-370.

[49] Peng B, He R, Xu Q H,. Ginsenoside 20()-protopanaxadiol inhibits triple-negative breast cancer metastasisby targeting EGFR-mediated MAPK pathway [J]., 2019, 142: 1-13.

[50] Li S Y, Gao Y, Ma W N,. EGFR signaling-dependent inhibition of glioblastoma growth by ginsenoside Rh2[J]., 2014, 35(6): 5593-5598.

[51] 王慧霞, 孔海燕, 任山峰. 人參皂苷Rh2通過Egr-1/ TRL4/mTOR信號通路抑制食管癌細(xì)胞Eca-109增殖、遷移和EMT [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2020, 28(8): 1266-1271.

[52] Shi X, Yang J, Wei G. Ginsenoside 20()-Rh2exerts anti-cancer activity through the Akt/GSK3β signaling pathway in human cervical cancer cells [J]., 2018, 17(3): 4811-4816.

[53] Chen W W, Qiu Y R. Ginsenoside Rh2targets EGFR by up-regulation of miR-491 to enhance anti-tumor activity in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma [J]., 2015, 72(2): 325-331.

[54] Wang J, Chen Y M, Dai C X,. Ginsenoside Rh2alleviates tumor-associated depression in a mouse model of colorectal carcinoma [J]., 2016, 8(5): 2189-2195.

[55] Yuan Y H, Wang J, Xu M,. 20()-ginsenoside Rh2as agent for the treatment of LMN-CRC via regulating epithelial-mesenchymal transition [J]., 2020, 40(3): BSR20191507.

[56] Cai J P, Wu Y J, Li C,.polysaccharide suppresses metastasis via modulating Twist expression in gastric cancer [J]., 2013, 57: 22-25.

[57] Liao T T, Yang M H. Revisiting epithelial-mesenchymal transition in cancer metastasis: The connection between epithelial plasticity and stemness [J]., 2017, 11(7): 792-804.

[58] Nieto M A, Huang R Y J, Jackson R A,. EMT: 2016 [J]., 2016, 166(1): 21-45.

[59] Saitoh M. Involvement of partial EMT in cancer progression [J]., 2018, 164(4): 257-264.

Research progress on antitumor effects of active components frombased on epithelial interstitial transformation

YANG Yan-tao1, 2, 3, XIAO Jia-mei1, 2, YANG Yan1, 2, ZHAO Jia-zhu1, 2, CHEN Nai-hong1, 3, 4

1. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Druggability and Preparation of Chinese Medicine Key Laboratory of Hunan Province, Changsha 410208, China 3. Center for Standardization and Functional Engineering of Traditional Chinese Medicine in Hunan Province, Changsha 410208, China 4. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an important link in the process of embryonic development, cell fibrosis and tumor metastasis. It can promote tumor cell invasion and spread and become a key promoter of tumor metastasis. It is also the final pathological change of many tumors. During the EMT process, epithelial cells lose their polarized structure and gain the ability to migrate and invade, leading to tumor metastasis, which is one of the important reasons for the failure of clinical treatment of malignant tumors and the high mortality rate. Studies have shown that active components fromcan play an inhibitory role in the EMT process of different types of tumors, with good clinical efficacy and few adverse reactions, which provide a new idea for the treatment of tumors by inhibiting EMT. Therefore, research progress on anti-tumor effects of active components frombased on epithelial interstitial transformation is summarized in this paper, hoping to provide new ideas for tumor therapy and support for the development of new anti-tumor traditional Chinese medicine.

C. A. Meyer; epithelial-mesenchymal transition; ginsenoside;extracts of; polysaccharide of;antitumor effect

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)16 - 5052 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.030

2021-01-19

湖南省重點研發(fā)計劃項目（2018NK2041）；長沙市自然科學(xué)基金資助項目（kq2014091）；湖南省教育廳一般項目（19C1406）；湖南省研究生教育創(chuàng)新工程和專業(yè)能力提升工程項目（CX20200759）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)一流學(xué)科建設(shè)項目

楊巖濤（1981—），男，河南太康人，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，主要從事中藥藥劑學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥制藥工程與工藝的教學(xué)與科研工作。E-mail: xdyyt1@163.com

陳乃宏，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)、中藥藥理學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾患的創(chuàng)新藥物開發(fā)及機制研究。E-mail: chennh@imm.ac.cn

#并列第一作者：肖佳妹（1996—），女，湖南耒陽人，碩士研究生，主要從事中藥藥劑學(xué)、中藥制藥工程等研究。Tel: (0731)88458223 E-mail: 1319286212@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]