中藥治療子宮肌瘤的作用機(jī)制研究進(jìn)展

郝雨培 崔妍彧 趙若楠 鄧妍童 郭新月 賈宇鑫 成思佳 李冬華

摘要：子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的良性腫瘤之一，其治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療兩大類。中醫(yī)認(rèn)為子宮肌瘤的核心病機(jī)是正虛血瘀，針對(duì)該病機(jī)運(yùn)用中藥治療取得了顯著效果。本文總結(jié)近10年治療子宮肌瘤的單味中藥、藥對(duì)及成方的作用機(jī)制，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、改善血液微循環(huán)和血黏稠度、降低激素水平等，為臨床治療子宮肌瘤提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：子宮肌瘤;中藥;作用機(jī)制;綜述

中圖分類號(hào)：R273??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：2095-5707（2021）04-0069-05

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.04.017??????? 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Research Progress in Mechanism of Chinese Materia Medica in the Treatment of Uterine Leiomyoma

HAO Yu-pei， CUI Yan-yu， ZHAO Ruo-nan， DENG Yan-tong， GUO Xin-yue， JIA Yu-xin， CHENG Si-jia，

LI Dong-hua*

（School of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Abstruct： Uterine leiomyoma is a benign tumor which often occurs in females genitalia. Its treatment includes surgical treatment and drug treatment. TCM believes that the core pathogenesis of uterine leiomyoma is deficiency of the vital essestial and blood stasis， and the use of Chinese materia medica to treat the pathogenesis has achieved remarkable results. This article summarized the single Chinese materia medica， medicinal pairs and Chinese patent medicines used in the treatment of uterine leiomyoma in the past 10 years， and concluded their mechanism， including inhibiting tumor cell proliferation， promoting tumor cell apoptosis， improving blood microcirculation and blood viscosity， reducing hormone level， in order to provide reference for clinical treatment of uterine leiomyoma.

Key words： uterine leiomyoma; Chinese materia medica; mechanism; review

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81774072）;北京市自然科學(xué)基金（7202015）

第一作者：郝雨培，E-mail： haoyupei1005@163.com

*通訊作者：李冬華，E-mail： dududoctor@163.com

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的良性腫瘤之一，好發(fā)于41～50歲婦女。因其形成原因是子宮平滑肌過度增生，故又稱子宮平滑肌瘤或子宮纖維肌瘤。其臨床表現(xiàn)包括貧血、月經(jīng)過多、疼痛、經(jīng)期延長(zhǎng)、帶下異常、流產(chǎn)、不孕、直腸和膀胱壓迫癥狀等，嚴(yán)重者會(huì)對(duì)患者日常生活和心理產(chǎn)生影響[1]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與腫瘤細(xì)胞抗凋亡基因高表達(dá)、促凋亡基因低表達(dá)，血清雌激素、孕激素水平升高，生長(zhǎng)因子含量改變等有關(guān)。中醫(yī)學(xué)無(wú)“子宮肌瘤”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸于“癥瘕”“石瘕”范疇。“石瘕”首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“石瘕生于胞中，寒氣客于子門……惡血當(dāng)瀉不瀉，衃以留止，日以益大，狀如懷子，月事不以時(shí)下”。“癥”最早見于《金匱要略》“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止，胎動(dòng)在臍上者，為癥痼害”。“癥”與“瘕”合稱“癥瘕”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)病多因腎、肝、脾功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致瘀血或痰濕阻滯胞宮，日久形成癥瘕[2]，其核心病機(jī)是正虛血瘀，臨床常見證型包括氣虛血瘀、血熱夾瘀、痰瘀互結(jié)、氣滯血瘀、寒凝血瘀等。中醫(yī)根據(jù)患者體質(zhì)及不同證型進(jìn)行治療，能做到治病求本，驅(qū)邪不傷正，具有療效佳、預(yù)后良好的優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)近10年治療子宮肌瘤常用中藥的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床治療子宮肌瘤提供參考。

1? 單味中藥

1.1? 黃連

黃連最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味苦寒，主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下利?！别鲅的站脛t蘊(yùn)而化熱，即濕熱互結(jié)之證。濕熱互結(jié)型子宮肌瘤患者可用黃連清熱燥濕、瀉火解毒[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃連有效成分小檗堿（即黃連素）具有增強(qiáng)免疫功能、抗炎等多種藥理作用。趙欣等[4]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素能改善子宮肌瘤模型大鼠血清炎癥因子水平，降低血液黏度、子宮系數(shù)、平滑肌厚度和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度。黃亞哲等[5]發(fā)現(xiàn)，對(duì)子宮肌瘤模型大鼠予黃連素干預(yù)，大鼠子宮系數(shù)、平滑肌厚度和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度均有所減少，紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度與血漿黏度降低，雌激素受體（ER）-α和B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）基因表達(dá)被抑制。

1.2? 芍藥

赤芍性微寒，味苦，可清熱涼血、化瘀止痛。白芍性微寒，味酸苦，功擅平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“赤芍主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)結(jié)?！倍咨挚裳a(bǔ)人體正氣。魏新智等[6]用赤芍組分SY-002處理子宮肌瘤模型大鼠，發(fā)現(xiàn)不同濃度赤芍均能降低大鼠子宮系數(shù)，改善子宮肌瘤前期平滑肌增生狀態(tài)，其機(jī)制與降低大鼠血清雌激素水平有關(guān)。陶曉倩等[7]通過體外培養(yǎng)人子宮肌瘤細(xì)胞證實(shí)，白芍有效成分白芍苷、芍藥苷能提高子宮肌瘤細(xì)胞壞死率，提示白芍具有抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖的作用。

1.3? 茯苓

茯苓味甘、淡，入心、肺、脾經(jīng)，具有滲濕利水、健脾、寧心安神功效，可用于治療脾虛寒濕不能化水、水氣凝聚成痰留于體內(nèi)與血互結(jié)而引起的癥瘕。王佳等[8]用不同濃度茯苓酸處理子宮肌瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，茯苓酸可通過上調(diào)miR-133a基因表達(dá)降低表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）及其受體水平，從而抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。

1.4? 姜三七

姜三七是一種民間常用藥，別名姜七，主要分布在廣西、云南等地，具有活血止血、消腫作用，常用于婦女子宮功能性出血、跌打損傷、外傷出血、骨折的治療。于政等[9]采用黃體酮和苯甲酸雌二醇注射制備子宮肌瘤大鼠模型，并予姜三七混懸液灌胃，發(fā)現(xiàn)姜三七可降低大鼠子宮組織ER、孕激素受體（PR）水平，降低子宮系數(shù)，下調(diào)大鼠血清抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，上調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)，促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮治療作用。

2? 藥對(duì)

2.1? 三棱-莪術(shù)

三棱-莪術(shù)藥對(duì)的使用在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》有明確記載：“三棱、莪術(shù)性皆微溫，為化瘀血之要藥。若細(xì)核二藥之區(qū)別，化血之力三棱優(yōu)于莪術(shù)，理氣之力莪術(shù)優(yōu)于三棱。”三棱味辛、苦，性平，莪術(shù)味辛、苦，性溫，二者均為破血行氣的常用藥。子宮肌瘤常辨為氣滯血瘀證，在《施今墨對(duì)藥》中指出，二藥相須為用，對(duì)氣血瘀滯所致癥瘕積聚、閉經(jīng)腹痛、腹脹食積有良好療效?，F(xiàn)代藥理研究表明，三棱-莪術(shù)水煎液對(duì)大鼠子宮肌瘤有較好的抑制作用，其效果優(yōu)于三棱、莪術(shù)單獨(dú)使用[10]。付煜等[11]研究表明，三棱-莪術(shù)組分配伍可降低子宮肌瘤大鼠垂體促卵泡激素（FSH）和促黃體生成素（LH）的表達(dá)，推測(cè)其機(jī)制與雌激素、黃體酮、FSH和LH的相互調(diào)節(jié)有關(guān)。肖紅妮等[12]發(fā)現(xiàn)，三棱-莪術(shù)1∶1、1∶2組分配伍可改善子宮肌瘤模型大鼠子宮組織病變，降低子宮系數(shù)、卵巢系數(shù)、子宮橫豎徑、子宮組織中雌二醇（E2）、ER、PI3K、p-Akt/Akt表達(dá)水平，從而改善子宮肌瘤。

2.2? 蒲黃-五靈脂

蒲黃味甘，性平，功擅行血祛瘀、收澀止血、利尿，生用活血祛瘀，用于治療諸瘀血阻滯病證，如心腹疼痛、產(chǎn)后瘀痛、痛經(jīng)等。黃元御在《玉楸藥解》中提到，“蒲黃亦行瘀血而斂新血，經(jīng)產(chǎn)、癰疽、癥瘕、跌撲能破，吐衄、崩漏、痔瘡、痢疾鮮血能止”，“五靈脂最破瘀血，善止疼痛，凡經(jīng)產(chǎn)跌打諸瘀、心腹脅肋諸痛皆療。又能止血，凡吐衄崩漏諸血皆收”。蒲黃-五靈脂為中醫(yī)治療癥瘕使用頻率較高的活血化瘀藥對(duì)之一，二者按等比例配伍合用即稱失笑散。在《施今墨對(duì)藥》中有記載：“二藥伍用，通利血脈、活血散瘀、消腫止痛的力量增強(qiáng)?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，蒲黃-五靈脂藥對(duì)可以抑制凝血。宿樹蘭等[13]認(rèn)為，蒲黃-五靈脂能改善急性血瘀模型大鼠全血黏度、血沉、紅細(xì)胞壓積，抑制血小板聚集、減少血小板黏附。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，蒲黃-五靈脂藥對(duì)能顯著延長(zhǎng)家兔血漿凝血時(shí)間，抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，且效果優(yōu)于蒲黃、五靈脂單獨(dú)使用[14]。這一發(fā)現(xiàn)為治療子宮肌瘤提供了思路，但該藥對(duì)作用于子宮肌瘤的具體效果和機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.3? 大黃-?蟲

大黃味苦性寒，功擅活血祛瘀、瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、利濕退黃。葉天士《本草經(jīng)解》謂之“味苦下泄，則閉者通。陰和于陽(yáng)而寒熱止矣。癥瘕積聚，皆有形之實(shí)邪，大黃所至蕩平，故能破之”。?蟲味咸性寒，有小毒，功能破血逐瘀、續(xù)筋接骨?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“主治心腹寒熱洗洗，血積癥瘕，破堅(jiān)，下血閉，生子大良?！背Ｓ糜陴鰷?jīng)產(chǎn)諸證及癥瘕痞塊?！妒┙衲珜?duì)藥》中指出，大黃-?蟲藥對(duì)能相互促進(jìn)，破血逐瘀、通經(jīng)止痛、消癥散結(jié)之力增強(qiáng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1、EGF是雌、孕激素介質(zhì)，分別通過加強(qiáng)代謝、促進(jìn)有絲分裂使細(xì)胞增殖分化。臨床試驗(yàn)表明，大黃-?蟲含藥血清可直接作用于體外培養(yǎng)的子宮肌瘤細(xì)胞，通過拮抗IGF-1、EGF抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖[15]。ER-α和ER-β介導(dǎo)的E2可刺激子宮肌瘤細(xì)胞增殖，朱麗紅等[16]采用雌、孕激素負(fù)荷法建立大鼠子宮肌瘤模型，用大黃-?蟲懸液治療10周后，大鼠子宮組織ER-α和ER-β的水平明顯降低，說(shuō)明大黃-?蟲抑制細(xì)胞增殖作用與影響ER的生理功能有關(guān)。

3? 成方

3.1? 理沖湯

子宮肌瘤的核心病機(jī)是正虛血瘀。理沖湯以扶正祛邪為治法，是治療子宮肌瘤的代表方。方用生黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、天花粉、知母、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金，有補(bǔ)中益氣、活血化瘀、消除癥積之功效?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載：“理沖湯治婦女經(jīng)閉不行或產(chǎn)后惡露不盡，結(jié)為癥瘕，以致陰虛作熱，陽(yáng)虛作冷，食少勞嗽，虛證沓來(lái)……亦治室女月閉血枯?！毖芯勘砻?，理沖湯可降低子宮肌瘤模型大鼠血清E2、FSH、孕酮水平，從而治療子宮肌瘤[17]。王晶[18]研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者肌瘤組織基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2高表達(dá)，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）-2能與其共價(jià)結(jié)合，抑制其活性，理沖湯可促進(jìn)TIMP-2表達(dá)，抑制MMP-2表達(dá)，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制作用。子宮肌瘤的發(fā)病還與免疫逃逸有關(guān)，王文娜等[19]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)理沖湯治療后，子宮肌瘤模型小鼠血清白細(xì)胞介素（IL）-2、干擾素（IFN）-γ含量增加，IL-4、IL-5和IL-10含量減少，其機(jī)制與破壞Th1、Th2型細(xì)胞因子的平衡、抑制免疫逃逸和腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。此外，理沖湯能顯著降低異種移植子宮肌瘤小鼠子宮肌瘤組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)水平，進(jìn)而抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖[20]。

3.2? 桂枝茯苓湯

桂枝茯苓湯由桂枝、桃仁、茯苓、芍藥、牡丹皮組成，根據(jù)病情輕重可制成湯劑或丸劑，近年來(lái)已在不改變組成成分的基礎(chǔ)上將其做成中成藥茯苓桂枝丸，對(duì)于氣滯血瘀型子宮肌瘤有顯著療效，臨床應(yīng)用普遍。早在《金匱要略》中就提出了癥病的治法：“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月……當(dāng)下其癥，桂枝茯苓丸主之?！爆F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，桃仁具有抗腫瘤作用，赤芍能抗腫瘤、緩解疼痛、改善血液循環(huán)、解除肌肉痙攣。高、低濃度桂枝茯苓丸混懸液均可改善子宮肌瘤模型大鼠肌瘤組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、平滑肌增生情況、平滑肌細(xì)胞內(nèi)線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常形態(tài)改變，同時(shí)可見大鼠子宮和卵巢系數(shù)、血清E2、孕酮、ER含量減少，抗凋亡蛋白PI3K、p-Akt表達(dá)降低，促凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)升高，提示桂枝茯苓丸可能通過激活PI3K/Akt通路，下調(diào)E2、孕酮、ER水平，上調(diào)Caspase-3表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)子宮肌瘤的治療[21]。楊真等[22]臨床研究顯示，桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤可改善患者子宮肌瘤體積、性激素水平、血液流變學(xué)指標(biāo)，其機(jī)制可能與下調(diào)環(huán)氧合酶（COX）-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α的表達(dá)有關(guān)。

3.3? 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯由當(dāng)歸、生地黃、桃仁、紅花、甘草、枳殼、赤芍、柴胡、川芎、桔梗、牛膝組成。《血證論》中提到：“王清任著《醫(yī)林改錯(cuò)》，論多粗舛，惟治瘀血最長(zhǎng)。所立三方，乃治瘀血活套方也。”研究表明，血府逐瘀湯可通過降低子宮肌瘤患者LH、E2、FSH含量，縮小子宮肌瘤體積，改善月經(jīng)周期和月經(jīng)量，發(fā)揮治療子宮肌瘤的作用[23]。周立等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯灌胃處理后，子宮肌瘤模型大鼠肌瘤組織平滑肌細(xì)胞排列情況有所改善，細(xì)胞脫落數(shù)量減少，同時(shí)伴有子宮組織腫瘤壞死因子（TNF-α）、外周血一氧化氮合酶（NOS）水平上調(diào)，IL-2水平下調(diào)，推測(cè)血府逐瘀湯治療子宮肌瘤的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)NOS、TNF-α、IL-2水平有關(guān)。

3.4? 坤泰膠囊

坤泰膠囊是古方黃連阿膠湯加熟地黃、茯苓，去雞子黃而成。實(shí)驗(yàn)研究表明，坤泰膠囊能明顯降低子宮肌瘤模型大鼠子宮平滑肌細(xì)胞E2、孕酮水平與對(duì)應(yīng)受體ER、PR數(shù)量，提示坤泰膠囊通過降低大鼠體內(nèi)相關(guān)激素及其受體水平，減少受體與激素結(jié)合，從而達(dá)到降低子宮肌瘤增生的目的。此外，坤泰膠囊還能調(diào)節(jié)促凋亡基因與抗凋亡基因表達(dá)，即下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原、Bcl-2表達(dá)，抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖;上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，促進(jìn)瘤細(xì)胞凋亡。坤泰膠囊還可以抑制子宮肌瘤相關(guān)生長(zhǎng)因子VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β3表達(dá)，為防治子宮肌瘤提供了治療思路[25]。

4? 展望

子宮肌瘤作為現(xiàn)代婦科的高發(fā)疾病，尋找有效的治療方法一直是研究的重點(diǎn)。本文對(duì)近10年單味中藥、藥對(duì)或成方治療子宮肌瘤的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)。中醫(yī)治療子宮肌瘤以扶正祛瘀為基本原則，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行分析，上述中藥及方劑可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，上調(diào)miR-133a基因表達(dá)、降低抗凋亡蛋白Bcl-2、PI3K、p-Akt表達(dá)，升高促凋亡蛋白Bax、Caspase-3等表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，還能改善血液微循環(huán)和血黏稠度，降低雌、孕激素水平，降低子宮肌瘤患者血清VEGF、TGF-β3、MMP-2、b-FGF含量，抑制新血管形成。然而目前治療子宮肌瘤常用中藥的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索：中醫(yī)臨床常用且有效的中藥，其藥理學(xué)作用有待進(jìn)一步明確;在藥對(duì)研究方面，中醫(yī)臨床應(yīng)用和現(xiàn)代藥理研究均較少，多是配伍在成方中使用，單獨(dú)驗(yàn)證其治療子宮肌瘤作用效果的實(shí)驗(yàn)較少，對(duì)于研究藥物治療子宮肌瘤作用機(jī)制選用方劑和藥對(duì)存在單一性。

本文闡述了常見中藥治療子宮肌瘤的機(jī)制，為進(jìn)一步研究提供了參考。中藥在治療子宮肌瘤方面具有一定優(yōu)勢(shì)，明確不同中藥對(duì)子宮肌瘤的作用機(jī)制，能夠更科學(xué)、規(guī)范、有效地為臨床和后續(xù)開展中藥現(xiàn)代化治療子宮肌瘤提供參考依據(jù)，具有重要的理論意義和實(shí)踐價(jià)值。

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（收稿日期：2021-01-30）

（修回日期：2021-02-08;編輯：鄭宏）