越鞠丸抗抑郁研究進(jìn)展*

任 荔，吳顥昕，陳 剛

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210023）

越鞠丸抗抑郁研究進(jìn)展*

任 荔，吳顥昕，陳 剛△

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 210023）

抑郁癥是目前高發(fā)的精神類疾病，其部分屬于中醫(yī)郁證范疇。臨床和基礎(chǔ)研究均表明，針對郁證“六郁”所設(shè)的越鞠丸，對抑郁癥同樣具有較好的療效。故對近年來關(guān)于越鞠丸抗抑郁的理論探索及主要針對的臨床抑郁癥類型進(jìn)行綜述，并結(jié)合越鞠丸抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)研究成果，探討目前越鞠丸抗抑郁研究對臨床用藥劑型和治療范圍的啟示及進(jìn)一步的研究方向，為越鞠丸抗抑郁的中醫(yī)臨床運(yùn)用提供更多的思路，為中醫(yī)藥抗抑郁新藥的研發(fā)奠定一定的基礎(chǔ)。

越鞠丸；抑郁癥；郁證；綜述

越鞠丸又名芎術(shù)丸，功用行氣解郁，主治六郁證。始載于元代著名醫(yī)家朱震亨《丹溪心法》中：“越鞠丸，解諸郁?！狈接缮n術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子組成。抑郁癥與中醫(yī)所說的“郁證”關(guān)系密切，在郁證治療方面，我國傳統(tǒng)醫(yī)藥具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。目前在郁證相關(guān)中醫(yī)方劑中，關(guān)于越鞠丸的研究日趨活躍。各方面研究顯示，越鞠丸有明顯的抗抑郁作用。本文就近10年來越鞠丸抗抑郁的研究進(jìn)行綜述，數(shù)據(jù)庫來源為中國知網(wǎng)，文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為關(guān)鍵詞檢索“越鞠丸”與“抑郁癥”，文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為表述模糊或無嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的個(gè)案報(bào)道。

1 從“六郁”論治抑郁癥的探討

抑郁癥的病機(jī)復(fù)雜，證型多樣，概括起來可分為虛、實(shí)2種證型，而臨床以實(shí)證證型者為多。陳文塏在對408例抑郁癥患者資料進(jìn)行聚類分析和探索性因子分析后確定了6種主要證候類型。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的病機(jī)虛實(shí)夾雜，實(shí)多虛少。在此研究的證型分類中，抑郁癥偏實(shí)證（67.7%）多于偏虛證（32.3%）。研究顯示，6種類型中所占比例最大的2種抑郁癥證候類型分別為肝氣郁結(jié)和脾虛濕困，而抑郁癥實(shí)證的表現(xiàn)主要是氣郁、痰濕、火熱和血瘀［1］。張海男等通過專家問卷得出抑郁癥常見的5種中醫(yī)證型為肝郁氣滯證、肝郁脾虛證、肝郁血瘀證、肝郁痰阻證、心脾兩虛證，五證中有四證屬于實(shí)證［2］。趙建軍認(rèn)為抑郁癥總的病機(jī)為氣機(jī)瘀滯，臟腑功能失調(diào)，郁久而化火，而在抑郁癥中醫(yī)治療上應(yīng)以疏肝解郁貫穿始終，急則先治標(biāo)，故先祛其火安其神，待火邪稍安，再結(jié)合辨證論治配合行氣、活血和化痰等治法［3］。從臨床報(bào)道的實(shí)證抑郁癥類型來看，其病機(jī)表現(xiàn)不外乎氣郁、血瘀、火熱、痰濕等，而越鞠丸主治的氣、血、痰、火、濕、食六郁，從病機(jī)上看，基本上涵蓋了大部分抑郁癥實(shí)證表現(xiàn)。越鞠丸這種組方上的特點(diǎn)使之能夠適用于各種不同類型的實(shí)證型抑郁癥。因此，越鞠丸作為一個(gè)基礎(chǔ)方加減在治療部分實(shí)證型抑郁癥中是可行的。

2 越鞠丸抗抑郁的臨床應(yīng)用

2.1 卒中后抑郁癥

卒中后抑郁是臨床報(bào)道最多的一類越鞠丸治療的抑郁癥類型。成金漢在中風(fēng)后抑郁的臨床研究中，治療組使用越鞠丸進(jìn)行治療，對照組服用百憂解，結(jié)果治療組32例，總有效率84.3%，對照組總有效率81.1%。治療組與對照組比較，總有效率無差異，提示越鞠丸治療中風(fēng)后抑郁效果與百憂解相當(dāng)［4］。周曉卿使用越鞠丸加味合百憂解治療卒中后抑郁60例對照單獨(dú)用百憂解治療60例，結(jié)果顯示，治療組60例，總有效率95.0%，對照組60例，總有效率為83.3%，合用組總有效率優(yōu)于對照組［5］。結(jié)果支持越鞠丸合并百憂解治療卒中后抑郁癥。孫占衛(wèi)用越鞠丸治療中風(fēng)后抑郁的研究顯示，治療組54例，總有效率85.19%，對照組42例服用多塞平片治療，總有效率61.90%，結(jié)果顯示治療組改善優(yōu)于對照組［6］。劉葛等用越鞠丸結(jié)合電針治療中風(fēng)后抑郁治療組 30例，總有效率86.67%。對照組30例，總有效率83.33%，結(jié)果與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。卒中后抑郁患者使用越鞠丸的適應(yīng)癥為，患者口舌歪斜、語言不利甚或半身不遂，伴有情緒低落、沮喪、胸膈痞悶等胃腸道不適的軀體癥狀，且舌紅苔膩、脈弦滑。

2.2 其他類型的抑郁癥

2.2.1 老年性抑郁癥 王瑩用越鞠升降湯治療老年性抑郁癥，治療組和對照組各36例，治療組以越鞠升降湯治療，對照組以西酞普蘭治療，以6周為1個(gè)療程，治療組總有效率 88.89%，對照組91.67%。治療組與對照組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療前后均有差異，說明越鞠升降湯在治療老年性抑郁癥方面療效明顯，其作用與西酞普蘭相當(dāng)［8］。越鞠丸治療老年性抑郁癥的臨床適應(yīng)癥為，老年患者情緒低落，無器質(zhì)性改變的胸悶、嘈雜感等胃腸道不適的軀體癥狀，局部無器質(zhì)性改變的疼痛或麻木，且舌紅苔膩、脈弦滑。

2.2.2 產(chǎn)后抑郁癥 周紅香等用越鞠丸加減治療產(chǎn)后抑郁癥，觀察組30例，在心理治療基礎(chǔ)上選擇越鞠丸加減治療，對照組30例選擇心理治療的方法，觀察組總有效率96.67%，對照組總有效率70%，結(jié)果顯示觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組［9］，結(jié)果支持使用越鞠丸治療產(chǎn)后抑郁癥。越鞠丸治療產(chǎn)后抑郁癥的臨床適應(yīng)癥為，產(chǎn)后婦女情緒低落，兼有乏力、失眠、多夢、納呆、胸悶、惡心嘔吐、惡露異常等癥狀，且舌紅或舌有瘀點(diǎn)瘀斑、苔膩、脈滑或弦滑。

2.2.3 焦慮抑郁共病的抑郁癥 陳明鑒用越鞠丸聯(lián)合度洛西汀治療伴有軀體焦慮的抑郁癥，2組各45例均給予度洛西汀治療，觀察組聯(lián)用越鞠丸。治療后第4周末、第6周末、第8周末觀察組的HAMD總分均低于對照組，第2周2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示度洛西汀聯(lián)用越鞠丸抗抑郁作用得到加強(qiáng)［10］。越鞠丸治療焦慮抑郁共病型抑郁癥的臨床適應(yīng)癥為，患者情緒低落伴有軀體焦慮癥狀，主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀以及心前區(qū)痛悶等心血管癥狀，且舌紅苔膩、脈滑或弦滑。

2.2.4 輕中度抑郁癥 李仲平用越鞠丸加味治療輕中度抑郁癥36例，治療組35例，對照組34例，以6周為1個(gè)療程治療，總有效率88.6%；對照組34例，總有效率達(dá)79.4%，結(jié)果說明越鞠丸加味治療輕中度抑郁癥效果顯著，其效果與氟西汀相當(dāng)［11］。潘洪峰用越鞠保和丸治療24例輕中度抑郁癥，用百憂解作對照，其中治療組13例，總有效率69.23%；對照組11例，總有效率63.63%，結(jié)果說明越鞠丸加味治療輕中度抑郁癥效果與百憂解相當(dāng)［12］。越鞠丸治療輕中度抑郁癥的臨床適應(yīng)癥為，患者情緒低落，興趣或快感喪失，食欲改變（增加或減少），伴胸悶、心煩、嘈雜感、腹痛、腹脹等胸腹部軀體癥狀，且舌紅苔膩、脈滑或弦滑。

3 越鞠丸抗抑郁的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 越鞠丸全方的抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

閆東升等運(yùn)用慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型發(fā)現(xiàn)，越鞠丸除導(dǎo)致腦內(nèi)腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）的升高外，還引起 5?HT的升高及血漿皮質(zhì)醇的降低［13?14］。Xue W的研究發(fā)現(xiàn)，通過乙醇提取的越鞠丸在快速抗抑郁方面顯示出與快速抗抑郁原型西藥氯胺酮相似的效果。與氯胺酮類似，越鞠丸快速起效機(jī)制與其通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制快速上調(diào)海馬腦區(qū)的（BDNF）的表達(dá)相關(guān)［15］。

3.2 越鞠丸中藥物的抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

一系列研究顯示，越鞠丸中大部分組成藥物也都具有抗抑郁作用。尉小慧等發(fā)現(xiàn)，越鞠丸醇提較之水提具有更強(qiáng)的抗抑郁作用［16］，而越鞠丸抗抑郁的作用主要與香附、蒼術(shù)、川芎、梔子有關(guān)，與神曲無關(guān)［17］。蔣麟發(fā)現(xiàn)，越鞠丸5藥中僅川芎和梔子通用對小鼠行為絕望抑郁模型具有明顯的抗抑郁作用［18］。石文靜關(guān)于越鞠丸中不同工藝的梔子醇提物抗抑郁作用的研究顯示，生梔子、炒梔子與焦梔子3組與對照組比較，焦梔子對小鼠懸尾及游泳的小鼠行為絕望模型的抗抑郁作用最好，而炒梔子顯示出抗抑郁的趨勢，生梔子次之［19］。Zhang H等研究發(fā)現(xiàn)，梔子可能是越鞠丸發(fā)揮快速抗抑郁作用的主要組分，其快速抗抑郁機(jī)制與BDNF的表達(dá)升高相關(guān)［20］。Tao W等發(fā)現(xiàn)，梔子中的主要作用部位包含了梔子油［21］。郝文宇發(fā)現(xiàn)梔子粗提物可促進(jìn)抑郁造模后小鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生，其抗抑郁作用可能與降低腦內(nèi)炎性因子的表達(dá)和清除自由基有關(guān)［22］。Tian J的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，梔子中的成分京尼平顯示出比氟西汀更好的抗抑郁效果，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)5?HT和NE的含量起作用［23］。周中流對香附醇提物的研究發(fā)現(xiàn)，其乙酸乙酯萃取部位及正丁醇萃取部位對小鼠抑郁樣行為有明顯的抗抑郁作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)5?HT及DA含量有關(guān)［24］。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，越鞠丸的抗抑郁研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。但仍存在以下幾個(gè)問題值得注意與探討。首先，與抑郁癥的其他中醫(yī)藥治療一樣，目前鮮有關(guān)于越鞠丸治療重癥抑郁癥的研究。一般認(rèn)為重癥抑郁癥多屬虛證而應(yīng)以參芪類治療［25］，而忽視了因強(qiáng)烈情志刺激造成發(fā)病時(shí)間短而癥狀重的一類重癥抑郁癥，實(shí)際上這類抑郁癥也應(yīng)屬于實(shí)證或虛實(shí)夾雜范疇。而實(shí)證之郁產(chǎn)生的氣滯、血瘀、痰凝、火擾、濕阻、食積均可用越鞠丸治療。所以，越鞠丸應(yīng)該存在以越鞠丸為主方辨證治療部分重癥抑郁癥的可能性。其次，快速抗抑郁是目前抑郁癥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)抗抑郁藥物存在起效慢（服藥后幾周起效）、不良反應(yīng)多等局限性，不利于有自殺風(fēng)險(xiǎn)的抑郁癥患者［26］。對于越鞠丸快速抗抑郁的研究，有助于發(fā)揮中醫(yī)藥抗抑郁的優(yōu)勢，造福更多的患者。此外，越鞠丸的實(shí)驗(yàn)研究支持使用乙醇提取越鞠丸具有較強(qiáng)的抗抑郁效果，而臨床上使用越鞠丸抗抑郁的案例中多見水煎劑的報(bào)道，這可能潛在地造成越鞠丸治療抑郁癥時(shí)效應(yīng)的降低。這提示臨床在使用越鞠丸治療抑郁癥時(shí)要考慮劑型的轉(zhuǎn)換。最后，關(guān)于越鞠丸的實(shí)驗(yàn)研究在一定程度上解釋了越鞠丸的抗抑郁作用及相關(guān)神經(jīng)基礎(chǔ)，但針對臨床使用越鞠丸抗抑郁的量效及時(shí)效關(guān)系還需更多研究，特別是在快速抗抑郁方面的潛力有待進(jìn)一步發(fā)掘，這也需要在之后的研究中進(jìn)一步闡釋說明。

目前臨床及基礎(chǔ)共同的實(shí)驗(yàn)證據(jù)均支持越鞠丸具有較好的抗抑郁效果，而對于越鞠丸抗抑郁進(jìn)一步研究不僅能為中醫(yī)臨床上越鞠丸的使用提供更科學(xué)的指導(dǎo)與參考，同時(shí)也能為以后的新藥研制與開發(fā)奠定初步的基礎(chǔ)。相對于西藥副作用較多及快速解郁方面的不足，這一機(jī)制的闡明也有利于中醫(yī)藥在國際上的推廣，從而擴(kuò)大中醫(yī)藥的世界影響力。

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Research Progress of Antidepressant Effect of Yueju Pill

REN Li，WU Hao?xing，CHEN Gang△
（Basic Medicine college，Nanjing university of Chinese medicine，Nanjing 210023，China）

Absract：Depression，a high incidence of mental health at present，shares many common features with Yu Syndrome in Traditional Chinese Medicine（TCM）.Yueju pill targets Six?Yu Syndromes，which are common in depressive patients.Clinical and experimental studies results all support its antidepressant efficacy.Here we review the progress in the theoretic basis and the depression subtypes suitable for Yueju treatment in clinic.Additionally，we discuss further basic research that may enlighten the clinical use of Yueju in formula，dosage，and subpopulations，in the context of the latest research on antidepressant effects of Yueju.The review will offer more ideas to the clinical application of TCM and lay a foundation for the research and development of new antidepressant of TCM.

Yueju pill；Depression；Yu Syndrome；Review

R749.4

：A

：1006?3250（2016）10?1429?03

2016?03?22

江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（BK20151568）?PACAP介導(dǎo)的越鞠丸快速抗抑郁機(jī)制研究

任 荔，女，醫(yī)學(xué)博士，從事中醫(yī)藥治療腦病的臨床與研究。

△

：陳 剛，主任醫(yī)師，特聘教授，博士研究生導(dǎo)師，Tel：025?85811160，E?mail：chengang＠njutcm.edu.cn。