基于數(shù)據(jù)挖掘的中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的臨床用藥研究

張皓翔 王志恒 張夢(mèng)培 左凱妮 潘婕 王曉梅 趙靜 朱文濤

摘要 目的：評(píng)價(jià)中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床研究的用藥現(xiàn)狀，對(duì)中西藥聯(lián)合使用情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，為中成藥的使用提供參考。方法：在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Cochrane Library檢索公開發(fā)表的關(guān)于中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的臨床研究，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后從用藥頻次、辨證用藥、聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)中西藥物聯(lián)合使用情況進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入342篇文獻(xiàn)，包括143種中成藥，其中腦心通膠囊和通心絡(luò)膠囊為缺血性腦卒中恢復(fù)期的高頻用藥;該病恢復(fù)期以氣虛血瘀證為主要中醫(yī)辨證證型，且該證為多數(shù)中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的適應(yīng)病證;西藥如抗血小板藥、調(diào)脂藥與燈盞生脈膠囊等中成藥的聯(lián)合使用置信度較高。結(jié)論：中成藥聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的臨床應(yīng)用廣泛，通心絡(luò)膠囊、腦心通膠囊、燈盞生脈膠囊等中成藥與抗血小板藥聯(lián)合使用是該病恢復(fù)期關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的聯(lián)用方案。

關(guān)鍵詞 缺血性腦卒中;恢復(fù)期;中成藥;數(shù)據(jù)挖掘;臨床研究;辨證用藥;聯(lián)合用藥

Abstract Objective：To evaluate the clinical use of Chinese patent medicine in the recovery of ischemic stroke，and analyze the combined use of traditional Chinese medicine（TCM）and Western medicine to provide a reference for the use of Chinese patent medicine.Methods：The published clinical studies on the recovery of ischemic stroke by Chinese patent medicine were retrieved from CNKI，WanFang，VIP，Pubmed，and Cochrane Library.The data were extracted according to inclusion and exclusion criteria，from medication frequency，syndrome differentiation and combination.Based on the Apriori algorithm of association rule，this paper analyzed the combination of Chinese and Western medicine.Results：A total of 342 studies were included，including 143 Chinese patent medicines，of which Naoxintong Capsules and Tongxinluo Capsules were high-frequency medications during the recovery of ischemic stroke; qi-deficiency and blood-stasis syndrome are the main TCM syndrome in the recovery period.This syndrome was adaptation for most Chinese patent medicines; the combined use of Western medicines such as antiplatelet drugs，lipid-lowering drugs and Chinese patent medicines such as DengzhanShengmai Capsules had a higher degree of confidence.Conclusion：The clinical application of traditional Chinese medicine combined with Western medicine in the recovery of ischemic stroke is extensive.The combination of Chinese patent medicines such as Tongxinluo Capsules，Naoxintong Capsules，Dengzhan Shengmai Capsules and antiplatelet drugs is a relatively strong combination scheme in the recovery period of ischemic stroke.

Keywords Ischemic stroke; Recovery phase; Chinese patent medicine; Data mining; Clinical research; Dialectical medication; Drug combination

中圖分類號(hào)：R255.2;R741文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.016

中風(fēng)又名卒中，臨床以猝然昏仆，口舌歪斜，半身不遂，語(yǔ)言不利為主證[1]，按病理可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，約占全部腦卒中的70%[2]，患病人群以老年人居多，且復(fù)發(fā)率較高[3]。缺血性腦卒中是由于腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織發(fā)生缺血缺氧性變性或死亡，且出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能受損表現(xiàn)的臨床常見病[4]。該病恢復(fù)期是指患者發(fā)病2周以上至半年之內(nèi)[5]。相關(guān)研究顯示，我國(guó)住院急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后1個(gè)月病死率為3.3%～5.2%[6-7]，3個(gè)月病死率為9%～9.6%[8-9]，可見缺血性腦卒中恢復(fù)期的治療效果對(duì)于患者意義重大。選擇有效的治療藥物及治療方式，對(duì)于改善缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的癥狀并提升其生命質(zhì)量來(lái)說(shuō)尤為關(guān)鍵。

目前，可供選擇的治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的中成藥種類繁多，我們通過(guò)對(duì)公開發(fā)表的中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床研究的檢索和梳理，從用藥頻次、辨證用藥、聯(lián)合用藥3個(gè)方面進(jìn)行分析，并采用Apriori算法對(duì)中西藥的聯(lián)合使用情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，以期為進(jìn)一步規(guī)范中成藥在缺血性腦卒中領(lǐng)域的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

由2名研究人員對(duì)各中英文數(shù)據(jù)庫(kù)截至2020年前公開發(fā)表的臨床研究進(jìn)行檢索。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱中國(guó)知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、Pubmed、Cochrane Library。

1.2 檢索策略

中文文獻(xiàn)以“缺血性腦卒中恢復(fù)期”或“缺血性中風(fēng)恢復(fù)期”或“腦梗死恢復(fù)期”或“腦梗塞恢復(fù)期”為主題詞，共檢索到文獻(xiàn)4 920篇;

英文文獻(xiàn)以（（（（（Ischemic stroke[Title/Abstract]）OR cerebral infarction[MeSH Terms]）OR cerebral ischemic stroke[Title/Abstract]））AND（（Chinese medicine[Title/Abstract]）OR traditional Chinese medicine[Title/Abstract]））NOT（（review[Publication Type]）OR systematic review[Publication Type]）為檢索式，共檢索到文獻(xiàn)535篇。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究的類型屬于臨床試驗(yàn)研究;2）研究對(duì)象經(jīng)過(guò)臨床確診為缺血性腦卒中，且處于恢復(fù)期階段;3）納入的研究結(jié)果臨床療效確切;4）臨床研究中使用中成藥進(jìn)行治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）干預(yù)措施表述不明確的臨床研究;2）不同作者基于同一臨床試驗(yàn)所發(fā)表的文獻(xiàn)僅保留一篇。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將文獻(xiàn)導(dǎo)入管理軟件EndNote中，對(duì)重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩剔除;按照制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，以獲得最終納入文獻(xiàn)。應(yīng)用Excel 2016自擬信息采集表進(jìn)行研究用藥、中醫(yī)證型、合并用藥等數(shù)據(jù)的提取，由2名研究人員獨(dú)立錄入審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 原始文獻(xiàn)中的中成藥名稱和西藥名稱存在著同藥異名、一藥多名的現(xiàn)象。對(duì)于各藥品名稱，參考2010版《中華人民共和國(guó)藥典》、第七版《藥理學(xué)》以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站的最新數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.6 數(shù)據(jù)分析

從用藥頻次、辨證用藥、合并用藥3個(gè)方面進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析。應(yīng)用SPSS Clementine 12.0軟件，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則最為常用的Apriori算法進(jìn)行聯(lián)合用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)過(guò)對(duì)中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共納入342篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

2.2 用藥頻次分析

所納入文獻(xiàn)中，共出現(xiàn)中成藥143種，使用總頻次為442次，不同劑型的選擇情況見表1。結(jié)果表明缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床研究多以膠囊劑與注射劑用藥為主，其中，膠囊劑使用頻次最多，占缺血性腦卒中恢復(fù)期所有用藥頻次的51.81%;注射劑使用頻次其次，占25.57%，其余劑型如片劑、丸劑、顆粒劑和口服液使用頻次較少，共占22.62%。對(duì)中成藥具體品種的使用情況進(jìn)行分析，使用量排名前10位的中成藥，總使用頻次為139次。其中，腦心通膠囊和通心絡(luò)膠囊出現(xiàn)頻次最高，分別為36次和20次，占總使用頻次的8.1%和4.5%;其次為燈盞生脈膠囊、血栓通注射液、銀杏葉片、黃芪注射液等。使用頻次排名前10位的中成藥具體品種名稱見圖2。

2.3 辨證用藥分析

所納入的342篇文獻(xiàn)中，有120篇對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行辨證治療，占比為35.2%。經(jīng)整理，臨床進(jìn)行辨證治療的120篇研究中，缺血性腦卒中恢復(fù)期分為25種辨證證型，氣虛血瘀證出現(xiàn)頻次最高，為47次，占所有進(jìn)行辨證治療總數(shù)的39.2%;其次為瘀血阻絡(luò)證、痰瘀阻絡(luò)證、風(fēng)痰瘀阻證等。所納入文獻(xiàn)的證型分布情況見圖3。

通過(guò)查詢納入研究的中成藥藥品說(shuō)明書，并根據(jù)說(shuō)明書中的適應(yīng)病癥，對(duì)中成藥的辨證使用證型進(jìn)行歸類，發(fā)現(xiàn)所納入的臨床研究中適應(yīng)證型為氣虛血瘀證和瘀血阻絡(luò)證的中成藥品種數(shù)較多，其品種數(shù)分別為16種和10種。中成藥的具體適應(yīng)證型情況見表2。

2.4 聯(lián)合用藥分析

本研究所納入的342篇研究中，使用中成藥聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中的有241篇，其中148篇闡明聯(lián)合治療的西藥名稱，其余93篇為聯(lián)合常規(guī)療法、聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練。聯(lián)合治療的西藥包括抗血小板藥、調(diào)脂藥、改善腦循環(huán)藥、腦血管擴(kuò)張藥、抗凝藥、神經(jīng)保護(hù)藥等?？扑幬?，各類西藥總使用頻次為235次，其中高頻藥物類型如抗血小板藥的使用頻次為126次，占總使用頻次的53.6%;調(diào)脂藥、改善腦循環(huán)藥和神經(jīng)保護(hù)藥也有相對(duì)較多的使用頻次，占總使用頻次的17%、10.6%和10.6%;剩余種類西藥如腦血管擴(kuò)張藥、抗凝藥、組織脫水藥、降纖藥等使用頻次較少，共計(jì)19次，共占總使用頻次的8.1%。聯(lián)合使用西藥種類頻次見圖4。

缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床研究聯(lián)合用藥情況，圓形布局圖中的每個(gè)點(diǎn)代表對(duì)應(yīng)的藥物，不同藥物之間的連線代表線段兩端相對(duì)應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，線條越粗則線段兩端藥物聯(lián)用情況越多，線條越細(xì)則線段兩端藥物聯(lián)用情況越少。西藥中如抗血小板藥、調(diào)脂藥、神經(jīng)保護(hù)藥和改善腦循環(huán)藥處于線段交匯的中心，可見該類藥為缺血性腦卒中恢復(fù)期中西藥聯(lián)合使用的常用藥物;中成藥中如腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、銀杏葉片等與西藥連接線段較粗，表明該藥是與西藥聯(lián)合使用的高頻藥物。見圖5。

2.5 中成藥聯(lián)合西藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)中西藥聯(lián)合用藥情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，采用經(jīng)典的Apriori算法，對(duì)于兩藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則而言，支持度即為在臨床用藥中同時(shí)出現(xiàn)兩藥品的概率，描述藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻度;置信度是在臨床用藥中，在使用藥品A的基礎(chǔ)上再使用藥品B的概率，描述藥品間關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度，是對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確度、可靠性的度量[10]。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥與抗血小板藥的組合支持度與置信度均較高;抗血小板藥與燈盞生脈膠囊、通心絡(luò)膠囊等中成藥組合置信度較高。見表3。

進(jìn)一步將西藥品種與中成藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西藥阿托伐他汀與阿司匹林組合支持度與置信度均較高，阿司匹林與腦心通膠囊組合支持度較高，阿司匹林與燈盞生脈膠囊組合置信度較高。見表4。

3 討論

缺血性腦卒中在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中屬于“中風(fēng)病”的范疇，病機(jī)為“風(fēng)、火、痰、瘀、氣、虛”六端。中風(fēng)病常見證型有風(fēng)痰火亢證、風(fēng)火上擾證、痰熱腑實(shí)證、風(fēng)痰瘀阻證、氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、痰濕蒙神證等[11]?！吨袊?guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》指出，缺血性中風(fēng)恢復(fù)期多見氣虛血瘀證。研究結(jié)果表明，氣虛血瘀證是該病恢復(fù)期的主要證型，與《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》描述結(jié)果一致。中成藥單獨(dú)或聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期多以化瘀為主（占比為94%），現(xiàn)代研究表明活血化瘀類的中藥具有抗血小板聚集、抗氧化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥理作用[12]，在一定程度上闡釋了活血化瘀類中藥的作用機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，納入的342篇文獻(xiàn)中，70%使用中成藥聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中，抗血小板藥、調(diào)脂藥等西藥處于聯(lián)合用藥網(wǎng)絡(luò)線段交匯的中心，使用頻次較高。腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊、銀杏葉片等中成藥與上述西藥連接線段較粗，是與西藥聯(lián)合使用的高頻藥物。以臨床使用頻率較高的腦心通膠囊和通心絡(luò)膠囊2個(gè)中成藥為例，腦心通膠囊益氣活血，化瘀通絡(luò)，主要用于氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng);通心絡(luò)膠囊益氣活血，通絡(luò)止痛，主要用于氣虛血瘀絡(luò)阻型中風(fēng)，2種中成藥的功效主治均為氣虛血瘀、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng)。辨病分期分型與辨證相結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合臨床診療的主要思路，在臨床中需結(jié)合患者的實(shí)際情況加以辨證施治[13]。

對(duì)國(guó)內(nèi)外缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床試驗(yàn)中成藥的使用進(jìn)行梳理，結(jié)果表明，還有64.8%的研究沒有在研究指出對(duì)該病進(jìn)行中醫(yī)辨證。因此，在中成藥與西藥普遍聯(lián)合應(yīng)用的同時(shí)，注重對(duì)患者的中醫(yī)辨證施治，對(duì)缺血性腦卒中患者的治療與康復(fù)有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

通過(guò)Apriori算法進(jìn)行中西藥的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥與通心絡(luò)膠囊、燈盞生脈膠囊等活血化瘀類中成藥的組合置信度較好、關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。文獻(xiàn)研究表明，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療缺血性腦卒中的臨床治療總有效率顯著高于單用西藥觀察組，中西藥物聯(lián)合應(yīng)用有效改善了動(dòng)脈血管狹窄率，延緩了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，對(duì)改善預(yù)后具有積極作用[14]，其保護(hù)血管和神經(jīng)的作用，在腦卒中治療中具有良好的效果[15]。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明燈盞生脈膠囊可以發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗心肌缺血等藥理作用[16]，該藥聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后循環(huán)腦梗死療效確切，能改善神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)血小板參數(shù)，有利于患者預(yù)后[17]。可見中西藥聯(lián)合使用在缺血性腦卒中患者的治療中獲得了普遍的認(rèn)同，聯(lián)合用藥治療彌補(bǔ)了單一藥物治療的缺陷，這也是真實(shí)世界中臨床用藥的現(xiàn)實(shí)情況。

國(guó)外報(bào)道阿司匹林和氯吡格雷抵抗的發(fā)生率分別為0.4%～35%[18]和4%～30%[19]，國(guó)內(nèi)也有研究提示，并非所有的缺血性腦卒中患者都能從氯吡格雷治療中獲益[20]，而中成藥具有多種成分，更注重患者治療的多效性和整體性[13]。同時(shí)，中醫(yī)的辨證論治為缺血性腦卒中的治療提供了新思路，中西藥的聯(lián)合應(yīng)用能增加藥物作用靶點(diǎn)、縮短病程并提升患者生命質(zhì)量，從而達(dá)到增強(qiáng)療效的目的。

綜上所述，中成藥在缺血性腦卒中恢復(fù)期的應(yīng)用較為廣泛，今后應(yīng)充分發(fā)揮中成藥與西藥聯(lián)合使用的療效優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，對(duì)于中成藥的使用應(yīng)結(jié)合患者中醫(yī)辨證情況，選擇適應(yīng)證型的中成藥，并制訂行之有效的個(gè)體化治療方案。

我們?cè)趯?duì)有關(guān)中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和納入時(shí)，不包括中成藥相關(guān)方劑的研究，同時(shí)一些非藥物治療手段，例如：針灸、推拿等，也有相當(dāng)數(shù)量的臨床研究，雖不屬于本文研究范圍，但值得今后在缺血性腦卒中的臨床中加以研究與應(yīng)用。本研究?jī)H回顧性分析缺血性腦卒中恢復(fù)期臨床試驗(yàn)用藥情況，并未進(jìn)行各組藥物使用的療效對(duì)比，也未對(duì)藥物不良反應(yīng)及不良事件進(jìn)行分析，今后應(yīng)進(jìn)行中成藥治療缺血性腦卒中恢復(fù)期有效性和安全性的薈萃分析對(duì)本研究進(jìn)行補(bǔ)充。

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（2020-04-18收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）