抗苗勒管激素對(duì)多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵結(jié)局的影響

謝琦，劉麗婷

1.湖南省婦幼保健院婦產(chǎn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中山市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 中山 528400

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無(wú)排卵(排卵功能紊亂或喪失)為特征，是導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕的主要因素[1]。抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成員，是由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白[2]。卵巢內(nèi)的竇卵泡計(jì)數(shù)越多，血清AMH水平就越高；反之，當(dāng)卵泡隨著年齡及各種因素逐漸消耗，血清AMH水平會(huì)隨之降低，AMH可作為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備的標(biāo)志物[3]。促排卵是治療PCOS不孕的首選方法，但是目前關(guān)于AMH與PCOS不孕促排卵治療的相關(guān)研究報(bào)道較少?；诖?，本研究將通過(guò)探討血清AMH水平對(duì)PCOS不孕患者藥物促排卵結(jié)局的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)納入2019年1月至2020年5月湖南省婦幼保健院婦產(chǎn)科收治的280例PCOS不孕患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且合并不孕；②年齡18～35歲；③輸卵管至少有一側(cè)通暢；④依從性好；⑤近3個(gè)月未使用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他影響激素分泌代謝的疾??；②嚴(yán)重感染、子宮及卵巢系統(tǒng)存在其他疾??；③對(duì)促排卵藥物過(guò)敏；④其他原因?qū)е碌牟辉?；⑤卵巢的超聲檢查圖像質(zhì)量不合格。本研究申請(qǐng)倫理審查并獲得批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 血清AMH等生化指標(biāo)檢測(cè) 于治療前月經(jīng)周期第3～7天抽取患者的清晨外周靜脈血5 mL進(jìn)行離心(3 000 r/min，10 min)，分離獲得血清。采用瑞士羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(型號(hào)：Cobas 6000 E602)檢測(cè)血清AMH、孕酮、睪酮、雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及泌乳素(prolactin，PRL)水平，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 分組 按照血清AMH水平四分位數(shù)將280例PCOS不孕患者分為四組，每組70例。A組血清AMH水平＜6.32μg/L；B組血清AMH水平6.32～9.58μg/L；C組血清AMH水平9.58～13.24μg/L；D組血清AMH水平＞13.24μg/L。

1.4 藥物促排卵治療 于月經(jīng)周期第5天，所有患者均給予枸櫞酸氯米芬膠囊(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021970)進(jìn)行促排卵治療，50 mg/次，1次/d，連續(xù)治療5 d。

1.5 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 比較四組患者的排卵率及臨床妊娠率。排卵：促排卵治療后月經(jīng)周期第15～20天血清孕酮＞5μg/L；臨床妊娠：治療后月經(jīng)未正常來(lái)潮，血清人絨毛膜促性腺激素陽(yáng)性。排卵率或臨床妊娠率=排卵或臨床妊娠病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析血清AMH水平對(duì)促排卵結(jié)局的影響，采用ROC曲線分析血清AMH水平對(duì)促排卵結(jié)局的預(yù)測(cè)效能；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者的一般資料比較 四組患者的年齡、不孕時(shí)間、BMI及血清孕酮、睪酮、E2、FSH、LH及PRL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；四組患者的直徑≤10 mm竇卵泡數(shù)量比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，血清AMH水平越高，直徑≤10 mm竇卵泡數(shù)量越多，見表1。

表1 四組患者的一般資料比較(±s)

表1 四組患者的一般資料比較(±s)

組別A組B組C組D組F值P值例數(shù)70 70 70 70年齡(歲)28.20±3.15 27.45±3.38 28.93±3.62 28.05±3.11 0.782 0.893不孕時(shí)間(年)3.88±1.130 4.07±1.52 3.90±1.27 4.02±1.66 3.177 0.125 BMI(kg/m2)24.38±2.20 24.75±2.34 24.19±2.65 24.52±2.30 1.438 0.622孕酮(μg/L)0.66±0.11 0.58±0.13 0.69±0.12 0.71±0.15 0.469 0.973睪酮(μg/L)0.40±0.13 0.43±0.08 0.48±0.10 0.42±0.11 2.253 0.477 E2(ng/L)36.15±3.67 34.78±3.80 34.73±3.77 35.28±3.51 5.175 0.086 FSH(mu/L)6.02±1.44 6.11±1.72 5.83±1.05 5.90±1.47 4.290 0.103 LH(mu/L)8.42±3.51 9.03±3.68 8.79±2.66 8.55±3.24 1.102 0.715 PRL(μg/L)14.59±4.43 15.72±4.90 14.67±4.45 15.90±4.32 2.817 0.226直徑≤10 mm竇卵泡數(shù)量(個(gè))10.35±2.74 11.740±2.88 11.90±2.79 12.60±2.54 15.283 0.002

2.2 四組患者排卵率及臨床妊娠率比較 四組患者間的臨床妊娠率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；D組患者的排卵率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但D組分別與A組、C組患者的排卵率比較以及A、B、C組患者間的排卵率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 血清AMH水平對(duì)促排卵結(jié)局的影響 以四組之間單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血清AMH水平、直徑≤10 mm竇卵泡數(shù)量作為自變量，以治療后是否排卵為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清AMH水平是促排卵結(jié)局的危險(xiǎn)因素(OR=1.090，95%CI：1.006～1.875，P=0.032)，說(shuō)明血清AMH水平越高，對(duì)促排卵結(jié)局越不利。

表2 四組患者的排卵率及臨床妊娠率比較[例(%)]

2.4 血清AMH水平對(duì)促排卵結(jié)局的預(yù)測(cè)效能 采用ROC曲線分析血清AMH水平對(duì)促排卵結(jié)局的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示，以血清AMH水平在14.65μg/L為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，AUC為0.675(95%CI：0.550～0.729，P=0.014)，準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度分別為80.44%、82.35%、89.70%，見圖1。

圖1 血清AMH水平預(yù)測(cè)促排卵結(jié)局的ROC曲線

3 討論

多囊卵巢綜合征主要是睪酮激素升高而引起的一系列癥狀，臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)紊亂、不孕、痤瘡等，嚴(yán)重影響患者生殖功能。目前，性激素檢測(cè)里的FSH、LH及E2等指標(biāo)是評(píng)估女性卵巢功能的主要手段，但是這些指標(biāo)容易受到反饋環(huán)路調(diào)控及月經(jīng)周期的影響，存在便捷性、準(zhǔn)確性等相對(duì)較差的缺點(diǎn)[5]。因此，尋找一種穩(wěn)定性高、準(zhǔn)確性好的指標(biāo)已經(jīng)成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。AMH屬于組織生長(zhǎng)因子β家族，由卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌，參與人體性腺發(fā)育過(guò)程，而且AMH不受月經(jīng)周期的影響，在人體血清中含量比較穩(wěn)定，與女性的卵巢功能密切相關(guān)，在PCOS無(wú)排卵的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[6]。有研究顯示，血清AMH水平與卵母細(xì)胞及囊胚數(shù)量的獲得具有一定的相關(guān)性，利于PCOS不孕患者輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局[7]。但是目前關(guān)于血清AMH水平對(duì)PCOS不孕患者藥物促排卵結(jié)局影響的研究報(bào)道比較少見。而本研究發(fā)現(xiàn)，血清AMH水平是促排卵結(jié)局的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明血清AMH水平越高，對(duì)促排卵結(jié)局越不利，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道的結(jié)果一致。分析原因，主要是由于血清AMH水平的增高能夠?qū)ιL(zhǎng)卵泡池中的原始卵泡募集產(chǎn)生抑制作用，從而降低排卵率。

AMH是由竇前與小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌，可抑制卵泡發(fā)育。血清AMH水平增高與PCOS不孕患者竇卵泡計(jì)數(shù)過(guò)多存在密切關(guān)系[9]。本研究中，血清AMH水平越高，直徑≤10 mm竇卵泡數(shù)量越多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，血清AMH水平＞13.24μg/L患者(D組)的排卵率明顯低于血清AMH水平6.32～9.58μg/L患者(B組)，D組分別與A組、C組患者的排卵率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而A、B、C三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這主要是由于AMH能夠在小竇卵泡期對(duì)原始卵泡的募集進(jìn)行抑制，在大竇卵泡期對(duì)優(yōu)勢(shì)卵泡進(jìn)行調(diào)控與選擇[10]；竇卵泡計(jì)數(shù)的增多或單個(gè)竇卵泡的過(guò)度分泌均可以引起AMH水平發(fā)生升高，從而導(dǎo)致排卵障礙[11]。目前，大量研究報(bào)道顯示，血清AMH水平能夠替代超聲診斷，對(duì)PCOS患者的竇卵泡計(jì)數(shù)進(jìn)行有效反映[12-13]。有一項(xiàng)系統(tǒng)研究結(jié)果顯示，AMH能夠取代鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)指標(biāo)或與其他指標(biāo)聯(lián)合，對(duì)PCOS具有較好的診斷價(jià)值[14]。另外一項(xiàng)研究顯示，藥物促排卵治療后，不排卵PCOS不孕患者的血清AMH水平明顯高于排卵PCOS不孕患者，說(shuō)明血清AMH水平可能與PCOS不孕患者的排卵障礙存在正相關(guān)，且血清AMH水平預(yù)測(cè)促排卵結(jié)局的準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度分別為77.2%、48.8%、88.6%[15]。而本研究中，以14.65μg/L為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，血清AMH水平預(yù)測(cè)治療不排卵的準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度分別為80.44%、82.35%、89.70%，均相對(duì)較高，這可能與樣本量及地區(qū)差異有關(guān)。

綜上所述，血清AMH水平升高會(huì)降低PCOS不孕患者促排卵后的排卵率，血清AMH水平＞14.65μg/L能夠?qū)Υ倥怕呀Y(jié)局進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)。但是本研究沒有將胰島素抵抗等因素納入研究，且樣本量較小，還需要進(jìn)一步深入研究來(lái)完善和驗(yàn)證。